Colistin (Polymyxin E)

1. Überblick

Colistin (Polymyxin E) ist ein kationisches zyklisches Lipopeptid-Antibiotikum, das als Sekundärmetabolit von Paenibacillus polymyxa subsp. colistinus produziert wird. Es wurde erstmals 1949 von Koyama und Kollegen aus einer Bodenprobe in der Präfektur Fukushima, Japan, isoliert [1]. Es ist eines von nur zwei klinisch eingesetzten Polymyxinen – das andere ist Polymyxin B – und gehört zur Kategorie der kritisch wichtigen Antibiotika mit höchster Priorität der WHO, da es als Therapie der letzten Wahl gegen multiresistente (MDR) und extensiv arzneimittelresistente (XDR) gramnegative Bakterien eingesetzt wird [2][6].

Strukturell ist Colistin ein Dekapeptid, das aus einem zyklischen Heptapeptidring besteht, der mit einer linearen Tripeptid-Seitenkette verbunden ist. Diese ist am N-Terminus mit einem Fettsäure-Schwanz acyliert (6-Methyloctansäure bei Colistin A, 6-Methylheptansäure bei Colistin B) [4]. Das Molekül trägt fünf positiv geladene L-alpha,gamma-Diaminobuttersäure (L-Dab)-Reste, die den für seinen Wirkmechanismus essentiellen kationischen Charakter verleihen. Kommerzielle Präparate enthalten eine Mischung aus Colistin A (Polymyxin E1, MG ~1169 Da) und Colistin B (Polymyxin E2, MG ~1155 Da) [4][16].

Es gibt zwei pharmazeutische Formen: Colistimethat-Natrium (CMS), ein inaktives Prodrug, das aufgrund seiner reduzierten Toxizität zur parenteralen und nebulisierten Verabreichung verwendet wird, und Colistinsulfat, die aktive Form, die oral (zur Darmdekontamination) und topisch eingesetzt wird [2][17]. CMS wird in vivo durch Hydrolyse in Colistin umgewandelt, ein Prozess, der langsam und unvollständig ist und bei kritisch kranken Patienten erhebliche pharmakokinetische Herausforderungen mit sich bringt [3][9].

Nach der Zulassung durch die FDA im Jahr 1959 wurde Colistin in den 1960er und 1970er Jahren weit verbreitet eingesetzt, aber in den 1980er Jahren aufgrund erheblicher Nephrotoxizität und der Verfügbarkeit weniger toxischer Alternativen weitgehend aufgegeben. Seine dramatische Wiederbelebung ab Mitte der 1990er Jahre wurde nicht durch ein verbessertes Sicherheitsprofil, sondern durch das Auftreten von XDR-gramnegativen "Superbugs" – insbesondere Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa und Carbapenem-resistente Klebsiella pneumoniae – vorangetrieben, gegen die Colistin eines der wenigen und manchmal das einzige aktive Mittel blieb [2][5][16].

Molekulargewicht

~1155 Da (Colistin B); ~1169 Da (Colistin A)

Struktur

Zyklisches Heptapeptid + lineares Tripeptid + N-terminale Fettsäureacylkette (insgesamt Dekapeptid)

Produzierender Organismus

Paenibacillus polymyxa subsp. colistinus

Mechanismus

Elektrostatische LPS/Lipid A-Bindung; Störung der äußeren und inneren Membran

Spektrum

Gramnegative Bakterien (Acinetobacter, Pseudomonas, Klebsiella, E. coli, Enterobacter)

Klinische Formen

Colistimethat-Natrium (CMS, parenterales/vernebeltes Prodrug); Colistinsulfat (oral/topisch)

FDA-Zulassung

1959 (Colistimethat-Natrium zur Injektion)

Haupttoxizität

Nephrotoxizität (20-60 %); Neurotoxizität (bis zu 7 %)

WHO-Klassifizierung

Höchste Priorität, kritisch wichtiges antimikrobielles Mittel

2. Molekulare Struktur und Chemie

Strukturelle Architektur

Colistin gehört zur Polymyxin-Familie der nicht-ribosomalen Lipopeptid-Antibiotika. Seine Struktur besteht aus drei verschiedenen Domänen [4][19]:

1. Zyklischer Heptapeptidring: Die Reste 4 bis 10 bilden einen makrozyklischen Ring, der durch eine Lacton (Ester)-Bindung zwischen der Seitenketten-Aminogruppe von Dab an Position 4 und dem C-terminalen Threonin-Carboxyl geschlossen wird. Dieser Ring enthält drei Dab-Reste (Positionen 5, 8, 9) und ein hydrophobes Segment (D-Leu an Position 6, Leu an Position 7).

2. Lineare Tripeptid-exozyklische Kette: Die Reste 1-3 (Dab-Thr-Dab) erstrecken sich vom Ring und tragen zwei zusätzliche positiv geladene Dab-Reste.

3. N-terminale Fettsäure-Kette: Ein 6-Methyloctansäure (Colistin A) oder 6-Methylheptansäure (Colistin B) Schwanz, der an die Alpha-Aminogruppe des N-terminalen Dab gebunden ist und den hydrophoben Anker liefert, der für die Membraninsertion essentiell ist.

Diese amphipathische Architektur – fünf kationische Ladungen von Dab-Resten auf einer Seite und die Fettsäure-Kette sowie hydrophobe Aminosäuren auf der anderen – ist die strukturelle Grundlage für den Wirkmechanismus von Colistin [4].

Vergleich mit Polymyxin B

Colistin und Polymyxin B sind eng verwandt und unterscheiden sich nur in einer einzigen Aminosäureposition: Position 6 enthält D-Leucin bei Colistin, aber D-Phenylalanin bei Polymyxin B [4][25]. Trotz dieses scheinbar geringfügigen Unterschieds haben die beiden Polymyxine unterschiedliche pharmakokinetische Eigenschaften. Polymyxin B wird direkt als aktive Verbindung verabreicht und erreicht schnelle und vorhersagbare Plasmakonzentrationen, während Colistin typischerweise als inaktives Prodrug CMS verabreicht wird, was zu einer verzögerten und variablen Umwandlung in die aktive Form führt [6][25]. Ihre antibakteriellen Spektren und Potenzen sind ähnlich, aber die Dosierungsstrategien unterscheiden sich erheblich.

Chemie von Colistimethat-Natrium (CMS)

CMS wird durch Reaktion von Colistin mit Formaldehyd und Natriumbisulfit hergestellt, wobei Sulfomethylgruppen zu den fünf freien Aminogruppen der Dab-Reste hinzugefügt werden [17]. Diese Modifikation neutralisiert die positiven Ladungen, was sowohl die antibakterielle Aktivität als auch die Toxizität reduziert. In wässriger Lösung unterliegt CMS einer spontanen Hydrolyse, um Colistin zu regenerieren, was bedeutet, dass das Verhältnis von Prodrug zu aktivem Medikament von Zeit, Temperatur und NierenClearance beeinflusst wird [3][17].

3. Wirkmechanismus

Primärer Mechanismus: LPS-Bindung und Membranzerstörung

Die bakterizide Aktivität von Colistin verläuft über einen mehrstufigen "self-promoted uptake"-Weg, der spezifisch für gramnegative Bakterien ist, die Lipopolysaccharid (LPS) in ihrer äußeren Membran besitzen [2][19][23]:

Schritt 1 – Elektrostatische Bindung an LPS: Die fünf kationischen Dab-Reste von Colistin binden elektrostatisch an die negativ geladenen Phosphatgruppen von Lipid A, dem konservierten Lipidanker von LPS. Diese Interaktion verdrängt kompetitiv die zweiwertigen Kationen (Ca2+ und Mg2+), die normalerweise benachbarte LPS-Moleküle überbrücken und die Architektur der äußeren Membran stabilisieren [2][4].

Schritt 2 – Destabilisierung der äußeren Membran: Die Verdrängung der Brückenkationen schwächt die lateralen Wechselwirkungen zwischen LPS-Molekülen, was zu einer Ausdehnung der äußeren Membran, Oberflächenblasenbildung und erhöhter Permeabilität führt. Die Fettsäure-Kette von Colistin dringt dann in den hydrophoben Kern der äußeren Membran ein und stört weiter die Lipidpackung [4][19].

Schritt 3 – Zielgerichtete Wirkung auf die innere Membran: Nach der Permeabilisierung der äußeren Membran durchdringt Colistin den periplasmatischen Raum und zielt auf die innere (zytoplasmatische) Membran. Eine wegweisende Studie von Sabnis et al. aus dem Jahr 2021 zeigte, dass Colistin spezifisch auf LPS-Moleküle abzielt, die in die innere Membran transloziert wurden, und dass diese Störung der inneren Membran – nicht allein die Schädigung der äußeren Membran – das primäre bakterizide Ereignis ist [23]. Diese Erkenntnis revidierte grundlegend das klassische Modell, das die Abtötung ausschließlich der Lyse der äußeren Membran zuschrieb.

Schritt 4 – Zelltod: Die Störung beider Membranen führt zum Verlust des transmembrane elektrochemischen Gradienten, zum Austritt zytoplasmatischer Inhalte und schließlich zur Zelllyse und zum Tod [2][19].

Zusätzliche Mechanismen

Neben der direkten Membranzerstörung wurden mehrere ergänzende Mechanismen beschrieben [16][19]:

• Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS): Colistin kann durch die Fenton-Reaktion die Produktion von Hydroxylradikalen induzieren, was zu oxidativen Schäden an DNA, Lipiden und Proteinen beiträgt.
• Hemmung von Atmungsenzymen: Colistin hemmt NADH-Chinon-Oxidoreduktasen (Typ II NADH-Dehydrogenase) in der bakteriellen inneren Membran und stört die Elektronentransportkette.
• Anti-Endotoxin-Aktivität: Durch Bindung an Lipid A neutralisiert Colistin die endotoxische Aktivität von freiem LPS, eine Eigenschaft, die bei gramnegativen Sepsis über seine direkte bakterizide Wirkung hinaus einen gewissen klinischen Nutzen bieten kann.
• Vesikel-Vesikel-Kontaktweg: Ein alternatives Abtötungsmodell schlägt vor, dass Colistin vorübergehende Kontakte zwischen der äußeren und inneren Membran fördert, was zu einem osmotisch bedingten Phospholipid-Austausch führt, der beide Membranen gleichzeitig stört.

Gramnegative Spezifität

Die ausschließliche Aktivität von Colistin gegen gramnegative Bakterien ist direkt auf seine Abhängigkeit von der LPS-Bindung zurückzuführen. Grampositive Bakterien, Mykobakterien und Pilze besitzen kein LPS und sind intrinsisch resistent. Unter den gramnegativen Organismen umfassen die natürlich resistenten Gattungen Proteus, Providencia, Morganella, Serratia und den Burkholderia cepacia-Komplex, die intrinsisch modifizierte Lipid-A-Strukturen aufweisen, die die Colistin-Bindungsaffinität verringern [15][16].

4. Geschichte: Entdeckung, Niedergang und Wiederaufleben

Entdeckung (1949-1959)

Colistin wurde 1949 von Koyama aus einer Bodenkultur von Bacillus polymyxa var. colistinus (jetzt umklassifiziert als Paenibacillus polymyxa subsp. colistinus) in der Präfektur Fukushima, Japan, isoliert [1][16]. Die Verbindung zeigte eine starke Aktivität gegen gramnegative Bakterien und wurde in den 1950er Jahren für den klinischen Einsatz entwickelt. Colistimethat-Natrium wurde 1959 als weniger toxische parenterale Formulierung eingeführt und erhielt im selben Jahr die FDA-Zulassung [2][5].

Frühe klinische Anwendung und Rückgang (1960er-1980er Jahre)

Während der 1960er und 1970er Jahre wurde Colistin häufig zur Behandlung von gramnegativen Infektionen, einschließlich Harnwegsinfektionen, Atemwegsinfektionen und Bakteriämien, verschrieben [5][22]. Jedoch führten Nephrotoxizitätsraten von bis zu 20-50 % und neurotoxische Effekte, einschließlich Parästhesien, neuromuskuläre Blockaden und (selten) Apnoe, zu wachsender Besorgnis [18][20]. Als Aminopenicilline, Cephalosporine, Carbapeneme und Fluorchinolone verfügbar wurden, boten sie vergleichbare Wirksamkeit bei überlegenen Sicherheitsprofilen, und der Polymyxin-Einsatz ging rapide zurück. In den 1980er Jahren war Colistin in den meisten Ländern weitgehend aufgegeben worden und wurde fast zwei Jahrzehnte lang nur minimal weiter pharmakologisch untersucht [2][5][16].

Wiederaufleben als Therapie der letzten Wahl (1990er Jahre bis heute)

Das Aufkommen von MDR- und XDR-gramnegativen Erregern in den 1990er und 2000er Jahren, insbesondere nosokomialer Acinetobacter baumannii und Pseudomonas aeruginosa, die gegen Carbapeneme resistent waren, zwang die Kliniker, Colistin als therapeutische Option wieder in Betracht zu ziehen [2][5]. Wichtige Meilensteine des Wiederauflebens sind:

• Mitte der 1990er Jahre: Erste Berichte über den Einsatz von Colistin bei MDR-A. baumannii- und P. aeruginosa-Infektionen auf Intensivstationen.
• 2005-2006: Wegweisende Übersichtsartikel von Falagas und Li/Nation legten den modernen klinischen und pharmakologischen Rahmen für den Polymyxin-Einsatz fest [2][5].
• 2009-2011: Populationspharmakokinetische Studien von Plachouras et al. und Garonzik et al. (Nation/Li-Gruppe) zeigten, dass traditionelle Dosierungsschemata subtherapeutische Plasmakonzentrationen ergaben und betonten die entscheidende Bedeutung von Ladedosen [3][9].
• 2015: Der Prato Polymyxin Consensus, veröffentlicht von Nation, Li und internationalen Kooperationspartnern, lieferte den ersten evidenzbasierten Rahmen für die Optimierung des Polymyxin-Einsatzes [6].
• 2015-2016: Die Entdeckung des mcr-1-Gens, das auf Plasmiden übertragen wird, löste weltweit Alarm aus über den potenziellen Verlust der Colistin-Wirksamkeit [7].
• 2019: Internationale Konsensrichtlinien für den optimalen Polymyxin-Einsatz wurden von Tsuji, Nation, Li und Kollegen veröffentlicht [14].

5. Klinische Evidenz

MDR Acinetobacter baumannii

A. baumannii ist wohl der Erreger, der am engsten mit dem Colistin-Einsatz verbunden ist. Extensiv arzneimittelresistente (XDR) A. baumannii verursacht nosokomiale Pneumonien (VAP), Bakteriämien und Wundinfektionen bei Intensivpatienten, und Colistin stellt häufig das einzige aktive Mittel dar [2][5][24]. Mehrere Beobachtungsstudien haben klinische Ansprechraten von 50-75 % mit IV-Colistin bei XDR-A. baumannii-Infektionen gezeigt, obwohl die Mortalität hoch bleibt (30-50 %), was die Schwere der Grunderkrankung widerspiegelt. Die randomisierte kontrollierte Studie AIDA ergab, dass die Zugabe von Meropenem zu Colistin die Ergebnisse im Vergleich zur Colistin-Monotherapie bei Carbapenem-resistenten Infektionen, einschließlich A. baumannii, nicht verbesserte [11].

MDR Pseudomonas aeruginosa

Colistin bleibt ein wichtiges Mittel gegen MDR- und XDR-P. aeruginosa, insbesondere bei Mukoviszidose (CF)-Patienten und auf Intensivstationen [2][22]. Bei CF ist nebulisiertes Colistin seit Jahrzehnten ein Eckpfeiler der chronischen Pseudomonas-Suppressivtherapie, mit Belegen, die eine verbesserte Lungenfunktion und eine geringere Exazerbationshäufigkeit unterstützen. Bei systemischen MDR-P. aeruginosa-Infektionen erreichen Colistin-basierte Regimes bei etwa 55-70 % der Fälle einen klinischen Erfolg [5][24].

Carbapenem-resistente Enterobacterales (CRE)

Die Verbreitung von Carbapenem-resistenten Klebsiella pneumoniae und anderen CRE hat Colistin zu einem wesentlichen Bestandteil von Behandlungsregimen gemacht [14][16]. Die klinischen Ergebnisse bei CRE-Bakteriämien, die mit Colistin behandelt werden, bleiben jedoch suboptimal, mit Mortalitätsraten von 30-50 %. Die Kombinationstherapie (Colistin plus Meropenem, Tigecyclin oder Aminoglykoside) wird häufig auf der Grundlage von In-vitro-Synergie-Daten angewendet, aber die AIDA-Studie und nachfolgende Meta-Analysen haben keinen eindeutigen Überlebensvorteil der Kombination gegenüber der Monotherapie gezeigt [11].

Nebulisiertes Colistin bei VAP und CF

Nebulisiertes CMS erreicht hohe lokale Wirkstoffkonzentrationen in den Atemwegen und minimiert gleichzeitig die systemische Exposition und Nephrotoxizität [12][24]. Bei MDR-gramnegativen VAP verbessern ergänzende nebulisierte Colistin-Gaben die mikrobiologischen Eradikationsraten im Vergleich zur alleinigen IV-Therapie, obwohl Meta-Analysen keine konsistenten Verbesserungen bei der klinischen Heilung oder Mortalität gezeigt haben. Bei Mukoviszidose ist inhaliertes Colistin für die chronische Suppressivtherapie gegen P. aeruginosa gut etabliert und reduziert die bakterielle Last und verbessert die Lungenfunktion [5][12].

6. Klinische Evidenz Zusammenfassung

7. Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

CMS/Colistin Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Colistin ist aufgrund der Prodrug-Beziehung zwischen CMS und Colistin komplex [3][9][17]:

• CMS wird schnell von den Nieren ausgeschieden (ca. 70 % einer Dosis), wobei die renale Clearance die primäre Ausscheidungsroute ist. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wird nur ein Bruchteil des verabreichten CMS in Colistin umgewandelt, bevor es renal ausgeschieden wird.
• Umwandlung in Colistin erfolgt durch spontane Hydrolyse in Plasma und Geweben und ist langsam und unvollständig, was ohne Ladedosis mehr als 36 Stunden dauert, um stabile Plasmaspiegel von Colistin zu erreichen [3][9].
• Aus Colistin gebildetes Colistin wird hauptsächlich durch nicht-renale Mechanismen ausgeschieden (biliäre Ausscheidung, Gewebebindung und tubuläre Rückresorption gefolgt von intrazellulärer Degradation). Colistin erfährt eine extensive renale tubuläre Rückresorption, die zu seinem nephrotoxischen Potenzial beiträgt.
• Paradoxe Nierenfunktionseffekt: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion führt die reduzierte CMS-Nieren-Clearance zu einer stärkeren Umwandlung in Colistin, was potenziell höhere (und toxische) Colistin-Konzentrationen ergibt; umgekehrt können Patienten mit verstärkter Nieren-Clearance subtherapeutische Spiegel aufweisen [3][6].

Begründung für die Ladedosis

Eine entscheidende Erkenntnis aus den pharmakokinetischen Studien von Nation/Li war, dass Standard-CMS-Dosen ohne Ladedosis während der ersten 24-48 Stunden der Therapie zu lang anhaltenden subtherapeutischen Colistin-Konzentrationen führen [3][6][9]. Diese Verzögerung kann zu Behandlungsversagen und Resistenzentwicklung beitragen. Aktuelle Leitlinien empfehlen eine Ladedosis von 9 Mio. IE CMS (entspricht etwa 300 mg Colistin-Basenaktivität, CBA), die über 30-60 Minuten verabreicht wird, gefolgt von einer Erhaltungsdosis, die an die Nierenfunktion angepasst ist, wobei die erste Erhaltungsdosis 12-24 Stunden nach der Ladedosis beginnt [6][14].

PK/PD-Zielwert

Der primäre PK/PD-Index für Colistin ist das Verhältnis der Fläche unter der Kurve der ungebundenen (freien) Wirkstoffkonzentration über die Zeit zur minimalen Hemmkonzentration (fAUC/MIC), mit einem Zielwert von fAUC/MIC von 25 oder höher, der mit optimaler bakterizider Aktivität assoziiert ist [6][10][14]. Selbst bei optimierter Dosierung ist es jedoch schwierig, diesen Zielwert gegen Organismen mit MICs von 2 mg/L oder höher zu erreichen, ohne ein erhebliches Risiko für Nephrotoxizität einzugehen, was ein schmales therapeutisches Fenster schafft [6][14].

Dosierung nach CMS vs. Colistin-Basenaktivität

Eine anhaltende Verwirrungsquelle bei der Colistin-Dosierung betrifft die international nicht austauschbaren Einheiten [6][14]:

• CMS wird in internationalen Einheiten (IE) oder Milligramm CMS dosiert.
• Colistin-Basenaktivität (CBA) spiegelt den aktiven Colistin-Gehalt wider: 1 Million IE (MIU) CMS entsprechen etwa 30 mg CBA oder etwa 80 mg CMS.
• Europäische Produkte sind typischerweise in MIU gekennzeichnet, während US-Produkte in mg Colistin-Base gekennzeichnet sein können. Diese Diskrepanz hat zu Dosierungsfehlern mit potenziell tödlichen Folgen geführt, und die International Consensus Guidelines von 2019 sprachen sich nachdrücklich für die universelle Einführung einer CBA-basierten Dosierung aus [14].

8. Dosierung in Forschung und klinischer Praxis

9. Sicherheit und Toxizität

Nephrotoxizität

Nephrotoxizität ist die wichtigste dosislimitierende Toxizität von Colistin und der Hauptgrund für seine historische Aufgabe [13][18][20]. Der Mechanismus beinhaltet eine direkte tubuläre Toxizität: Colistin wird durch proximale Tubuluszellen mittels megalinvermittelter Endozytose rückresorbiert, wo es sich ansammelt und oxidativen Stress, mitochondriale Dysfunktion, Apoptose und tubuläre Nekrose verursacht [18].

Die berichtete Inzidenz variiert stark je nach Definition, Population und Dosierung:

• Gesamt-Pooling-Inzidenz: Eine systematische Übersicht von 95 Studien aus dem Jahr 2021 berichtete eine Prävalenz von Nephrotoxizität von 26,7 % (95 % KI 22,8-30,9 %) unter Verwendung der RIFLE- oder AKIN-Kriterien [13].
• Bei kritisch kranken Populationen: Raten von 30-60 % wurden bei höheren Dosen und längeren Dauern berichtet [18][20].
• Risikofaktoren: Vorbestehende Nierenfunktionsstörung, höhere kumulative Dosis, längere Dauer, gleichzeitige Nephrotoxine (Aminoglykoside, Vancomycin, NSAIDs), Hypoalbuminämie und septischer Schock [13][18].
• Zeitlicher Verlauf: Der Beginn erfolgt typischerweise innerhalb von 4-7 Tagen (Median 4 Tage), und die Nephrotoxizität ist bei Absetzen im Allgemeinen reversibel, wobei weniger als 3 % der Patienten eine Nierenersatztherapie benötigen [13][18].

Neurotoxizität

Neurotoxizität ist seltener als Nephrotoxizität und im Allgemeinen milder in der Schwere [18][20][22]:

• Inzidenz: Reicht von 0 % bis 7 % in modernen Serien.
• Manifestationen: Periphere Parästhesien (am häufigsten), Taubheitsgefühl im Gesicht, Schwindel, Sehstörungen, Verwirrung, Ataxie und Muskelschwäche. Seltene, aber schwerwiegende Manifestationen sind neuromuskuläre Blockade und Atemstillstand.
• Mechanismus: Direkte neuronale Membran-Toxizität, möglicherweise mit Auswirkungen auf die präsynaptische Acetylcholin-Freisetzung. Neurotoxizität ist dosisabhängig und im Allgemeinen reversibel.

Andere Nebenwirkungen

• Bronchokonstriktion: Insbesondere bei nebulisiertem Colistinsulfat (seltener bei CMS); eine Vorbehandlung mit Bronchodilatatoren wird empfohlen [12].
• Hauthyperpigmentierung: Berichtet bei längeren Behandlungsverläufen, Mechanismus unklar.

10. Resistenzmechanismen

Chromosomale Resistenz

Der primäre Mechanismus der chromosomalen Colistin-Resistenz ist die Modifikation von Lipid A zur Reduzierung seiner Nettonegativladung, was die elektrostatische Affinität zu Colistin verringert [15][16][21]:

• Addition von 4-Amino-4-deoxy-L-arabinos (L-Ara4N): Katalysiert durch das Arn-Operon, reguliert durch die Zwei-Komponenten-Systeme PmrAB und PhoPQ. Die wirksamste Modifikation, da L-Ara4N die 1-Phosphat- und 4'-Phosphatgruppen von Lipid A neutralisiert.
• Addition von Phosphoethanolamin (PEtN): Katalysiert durch EptA, ebenfalls reguliert durch PmrAB. Bietet partielle Resistenz durch Hinzufügen positiver Ladung zu Lipid A.
• Kombinierte Modifikationen können die Colistin-MICs von Basiswerten von 0,5-1 mg/L auf 32-128 mg/L oder höher erhöhen [15][21].

Zusätzliche chromosomale Resistenzmechanismen umfassen:

• Vollständiger Verlust von LPS durch Mutationen in Lipid-A-Biosynthesegenen (lpxA, lpxC, lpxD), insbesondere bei A. baumannii beschrieben [16][21].
• Überexpression von Effluxpumpen: AcrAB-TolC- und KpnEF-Systeme können zu einer geringgradigen Polymyxin-Resistenz beitragen.
• Kapsel-Überexpression: Erhöhtes Kapselpolysaccharid kann Colistin einfangen, bevor es die äußere Membran erreicht [15].

Bei Klebsiella pneumoniae stellt die Inaktivierung des negativen Regulators MgrB (ein kleines Transmembranprotein, das die PhoPQ-Signalübertragung unterdrückt) den häufigsten klinischen Mechanismus der chromosomalen Colistin-Resistenz dar [15][16].

Plasmid-vermittelte Resistenz: Die mcr-Gene

Die Entdeckung von mcr-1 (mobilized colistin resistance) im Jahr 2015 durch Liu et al. in China war ein Wendepunkt in der antimikrobiellen Resistenz [7]. Wichtige Aspekte sind:

• Mechanismus: MCR-1 ist eine Phosphoethanolamin-Transferase, die die Addition von PEtN an Lipid A katalysiert, die gleiche Modifikation wie die chromosomale EptA, aber kodiert auf transferierbaren Plasmiden, was den horizontalen Gentransfer zwischen Arten ermöglicht [7][15].
• Entdeckungskontext: mcr-1 wurde auf konjugativen IncI2- und IncHI2-Plasmiden in E. coli aus Nutztieren, Fleischproben und menschlichen klinischen Isolate in China identifiziert, mit einer Prävalenz von 15 % in rohen Fleischproben und 1 % in klinischen Isolaten [7].
• Globale Verbreitung: Bis 2018 war mcr-1 in über 60 Ländern auf fünf Kontinenten nachgewiesen worden, hauptsächlich in E. coli, aber auch in Salmonella, Klebsiella und anderen Enterobacterales [8].
• mcr-Varianten: Mindestens neun mcr-Allele (mcr-1 bis mcr-9) und über 22 funktionelle Varianten von mcr-1 wurden beschrieben, oft zusammen mit anderen Resistenzdeterminanten, einschließlich Carbapenemase-Genen (bla-NDM, bla-KPC), auf denselben Plasmiden [16].
• Bedeutung: Die Übertragbarkeit von mcr-Genen birgt die Gefahr von pan-arzneimittelresistenten gramnegativen Infektionen, für die kein wirksames Antibiotikum existiert.

Heteroresistenz

Heteroresistenz – das Vorhandensein resistenter Subpopulationen (MIC über 2 mg/L) innerhalb einer ansonsten empfindlichen Bakterienkultur – ist ein besonders heimtückisches Phänomen bei Colistin [16][20]:

• Prävalenz: Studien mit Populationsanalyse-Profiling (PAP) haben Colistin-Heteroresistenz in 70 % oder mehr der Carbapenem-resistenten K. pneumoniae-Isolate nachgewiesen, und sie ist auch bei A. baumannii und P. aeruginosa häufig.
• Klinische Auswirkung: Heteroresistente Subpopulationen werden durch Standard-MIC-Tests (Broth Microdilution) nicht erkannt, was zu einer Klassifizierung als "empfindlich" führt. Unter Colistin-Selektionsdruck werden resistente Subpopulationen angereichert, was potenziell zu Behandlungsversagen und Wiederwachstum während der Therapie führt.
• Mechanismus: Heteroresistenz beinhaltet oft eine transiente Amplifikation von Genen im PmrAB/PhoPQ-Regulierungsweg und keine stabilen Punktmutationen, was bedeutet, dass resistente Subpopulationen zur Empfindlichkeit zurückkehren können, wenn der Selektionsdruck entfernt wird.

11. Pharmakokinetik (Erweitert)

Kinetik der CMS-Prodrug-Umwandlung

Die Pharmakokinetik von Colistin ist aufgrund der CMS-Prodrug-Beziehung, die einen zweistufigen Prozess schafft, einzigartig komplex: CMS-Clearance und Colistin-Bildung [3][6][9][17]:

CMS-Disposition:

• CMS wird hauptsächlich von den Nieren ausgeschieden (ca. 70 % einer Dosis als unverändertes CMS ausgeschieden)
• Die CMS-Clearance ist direkt proportional zur Kreatinin-Clearance, was bedeutet, dass Patienten mit besserer Nierenfunktion paradoxerweise NIEDRIGERE Colistin-Spiegel erreichen (da mehr CMS vor der Umwandlung in Colistin ausgeschieden wird) [3]
• CMS-Halbwertszeit: ca. 2-3 Stunden bei Patienten mit normaler Nierenfunktion

Colistin-Bildung und -Clearance:

• Die Umwandlung von CMS in Colistin erfolgt durch spontane Hydrolyse von sulfonierten Aminogruppen in Plasma und Geweben – dies ist eine langsame, unvollständige und pH-/temperaturabhängige chemische Reaktion, kein enzymatischer Prozess [17]
• Nur etwa 20-30 % einer CMS-Dosis werden bei Patienten mit normaler Nierenfunktion in aktives Colistin umgewandelt; der Rest wird als unverändertes CMS von den Nieren ausgeschieden
• Gebildetes Colistin wird hauptsächlich durch nicht-renale Mechanismen ausgeschieden: renale tubuläre Rückresorption (mittels megalinvermittelter Endozytose), Gewebebindung und intrazelluläre Degradation [3][6]

Pharmakokinetische Begründung für die Ladedosis: Die pharmakokinetischen Studien von Nation/Li/Garonzik [3][6] zeigten die entscheidende Notwendigkeit einer Ladedosis durch folgende Beobachtungen:

• Ohne Ladedosis benötigt CMS mehr als 36 Stunden, um stabile Plasmaspiegel von Colistin zu erreichen, was ein verlängertes Fenster subtherapeutischer Wirkstoffspiegel während der ersten 24-48 Stunden der Therapie schafft.
• Eine Ladedosis von 9 Mio. IE CMS (ca. 300 mg CBA) erreicht therapeutische Colistin-Konzentrationen innerhalb von 2-4 Stunden, indem sie das Gleichgewicht zwischen Umwandlung und Verteilung schnell sättigt.
• Die erste Erhaltungsdosis sollte 12-24 Stunden nach der Ladedosis beginnen, abhängig von der Nierenfunktion.
• Diese Ladedosis-Strategie war einer der wichtigsten pharmakokinetischen Beiträge der modernen Polymyxin-Forschungsära und veränderte die Verschreibungspraxis weltweit grundlegend [6][14].

Paradoxe Nierenfunktionseffekt: Die CMS/Colistin-pharmakokinetische Beziehung schafft ein klinisches Paradoxon, das bei Antibiotika einzigartig ist [3][6]:

• Normale/verstärkte Nieren-Clearance: Schnelle renale Ausscheidung von CMS führt zu reduzierter Umwandlung in Colistin, was potenziell subtherapeutische Colistin-Spiegel selbst bei maximal empfohlenen CMS-Dosen ergibt.
• Eingeschränkte Nierenfunktion: Reduzierte CMS-Clearance ermöglicht mehr Umwandlung in Colistin, was zu höheren Colistin-Spiegeln führt, aber auch das Risiko für Nephrotoxizität erhöht.
• Kritisch kranke Patienten mit verstärkter Nieren-Clearance (ARC, CrCl über 130 mL/min, häufig bei jungen Trauma-/Verbrennungsopfern) sind besonders anfällig für subtherapeutische Dosierung.

Populationspharmakokinetische Modelle

Garonzik et al. 2011 [3]: Die wegweisende multizentrische Populations-PK-Studie (105 kritisch kranke Patienten) leitete den Dosierungsalgorithmus ab, der nun von internationalen Leitlinien empfohlen wird:

• Erhaltungsdosis wird berechnet als: Tägliche CMS-Dosis (MIU) = Css,avg,ss (mg/L) x (CMS CL)
• CMS-Clearance (CL) = 0,0018 x CrCl + 0,0112 L/h/kg
• Ziel-Css,avg,ss von Colistin: 2 mg/L (der konsensuale therapeutische Zielwert, der Wirksamkeit und Nephrotoxizität ausbalanciert)
• Ladedosis: 300 mg CBA (9 MIU) unabhängig von der Nierenfunktion

Plachouras et al. 2009 [9]: Frühere PK-Studie an 18 kritisch kranken Patienten, die bestätigte, dass konventionelle Dosen subtherapeutische Colistin-Spiegel ergaben und die Notwendigkeit höherer Lade- und Erhaltungsdosen feststellte.

Pharmakokinetik von nebulisiertem CMS

Bei Verabreichung durch Vernebelung unterliegt CMS einer In-situ-Umwandlung zu Colistin in den Atemwegen [12]:

• Die Konzentrationen von Colistin in der Epithel-Auskleidungsflüssigkeit (ELF) nach nebulisiertem CMS (2 MIU) erreichen 6-40 mg/L und übersteigen damit bei weitem die typischen MIC-Werte.
• Die systemische Absorption ist minimal, mit Colistin-Plasmaspiegeln, die etwa 10-fach niedriger sind als die bei IV-Verabreichung erreichten.
• Dieses günstige Lungen-zu-Plasma-Verhältnis unterstützt die ergänzende nebulisierte Therapie bei Atemwegsinfektionen und minimiert gleichzeitig die systemische Toxizität.

12. Dosis-Wirkungs-Beziehungen

MIC-basierte Dosis-Wirkung

Der pharmakodynamische Treiber für Colistin ist das Verhältnis der Fläche unter der Kurve der freien (ungebundenen) Konzentration über die Zeit zur minimalen Hemmkonzentration (fAUC/MIC) [6][10][14]:

Zielerreichung:

• fAUC/MIC von 25 oder höher: Assoziiert mit optimaler bakterizider Aktivität und maximaler Wahrscheinlichkeit der klinischen Heilung (ca. 68 % Ansprechrate) [6][14]
• fAUC/MIC von 12-25: Suboptimale Exposition, assoziiert mit höheren Behandlungsversagensraten
• fAUC/MIC unter 12: Wahrscheinlich Behandlungsversagen

MIC-Grenzwerte und Dosis-Wirkung:

• MIC 0,5 mg/L: fAUC/MIC-Zielwert erreichbar mit Standarddosen bei den meisten Patienten; Wahrscheinlichkeit der Zielerreichung (PTA) über 90 %
• MIC 1,0 mg/L: PTA ca. 70-80 % mit optimierter Dosierung (Ladedosis + an Nierenfunktion angepasste Erhaltungsdosis)
• MIC 2,0 mg/L (aktueller EUCAST/CLSI-Empfindlichkeitsgrenzwert): PTA sinkt auf ca. 30-50 % selbst bei maximal empfohlenen Dosen, was ein therapeutisches Dilemma schafft [6][14]
• MIC 4,0 mg/L oder höher: Zielerreichung ist praktisch unmöglich ohne Dosen, die eine inakzeptable Nephrotoxizität verursachen.

Dieses schmale therapeutische Fenster ist die grundlegende pharmakologische Herausforderung bei Colistin: Die für die Wirksamkeit gegen Organismen mit MICs am oder nahe dem Grenzwert (2 mg/L) erforderliche Dosis überschneidet sich mit der Dosis, die Nephrotoxizität verursacht [6][14].

Konzentrationsabhängiges vs. Zeitabhängiges Abtöten

Colistin zeigt eine konzentrationsabhängige bakterizide Aktivität mit einem signifikanten Post-Antibiotika-Effekt (PAE) [10][20]:

• Die Abtötungsrate steigt proportional mit der Colistin-Konzentration bis etwa zum 8-fachen der MIC an.
• PAE von ca. 2-4 Stunden gegen P. aeruginosa und A. baumannii bei Konzentrationen von 4x MIC.
• Diese PK/PD-Eigenschaften unterstützen die Anwendung höherer Einzeldosen, die seltener verabreicht werden, anstelle von niedrigeren Dosen, die häufiger verabreicht werden, ein Prinzip, das sich in einigen Dosierungsstrategien mit verlängerten Intervallen widerspiegelt [10].

Nephrotoxizität Dosis-Wirkung

Nephrotoxizität zeigt eine klare dosisabhängige Beziehung zur kumulativen Colistin-Exposition [13][18]:

• Kumulative Dosis unter 500 mg CBA: Nephrotoxizitätsrisiko ca. 15-20 %
• Kumulative Dosis 500-1000 mg CBA: Risiko ca. 30-40 %
• Kumulative Dosis über 1000 mg CBA: Risiko ca. 50-60 %
• Dauer über 14 Tage: Unabhängiger Risikofaktor unabhängig von der Tagesdosis
• Die Beziehung zwischen Wirksamkeit (fAUC/MIC-Zielwert) und Toxizität (Nephrotoxizitätsgrenzwert) schafft eine Ziel-Colistin-Css,avg,ss von ca. 2 mg/L als optimalen Kompromiss [6][14].

13. Vergleichende Wirksamkeit

Colistin vs. Polymyxin B

Die beiden Polymyxine unterscheiden sich in einer einzigen Aminosäureposition, haben aber erheblich unterschiedliche pharmakokinetische Profile [4][6][14][25]:

| Merkmal | Colistin (CMS-Prodrug) | Polymyxin B (aktives Medikament) | |---|---|---| | Aminosäure an Position 6 | D-Leucin | D-Phenylalanin | | Klinische Form | Prodrug (CMS) oder Sulfat | Aktives Medikament (Sulfat) | | Beginn therapeutischer Spiegel | Verzögert (36+ Stunden ohne Ladedosis) | Schnell und vorhersagbar (innerhalb von 1-2 Stunden) | | Ladedosis erforderlich | Ja (kritisch) | Weniger kritisch (konventionelle Dosen erreichen schnelle Spiegel) | | Nieren-Dosierungsanpassung | Ja (CMS wird renal ausgeschieden) | Nein (nicht-renale Clearance überwiegt) | | PK-Vorhersagbarkeit | Gering (variable CMS-zu-Colistin-Umwandlung) | Gut (direkte Verabreichung der aktiven Verbindung) | | Nephrotoxizität | Höher (umfangreiche renale tubuläre Rückresorption) | Potenziell geringer (weniger tubuläre Akkumulation) | | Harnwegsinfektionen | Bevorzugt (hohe renale CMS/Colistin-Konzentrationen) | Weniger renale Ausscheidung | | Nebulierte Anwendung | Begrenzte Daten | Gut etabliert für Atemwegsinfektionen | | PK/PD-Zielwert | fAUC/MIC von 25 oder höher | fAUC/MIC von 25 oder höher |

Die International Consensus Guidelines von 2019 [14] legen nahe, dass Polymyxin B für systemische Infektionen aufgrund der vorhersagbareren und schnelleren Erreichung therapeutischer Spiegel bevorzugt werden könnte, während CMS (Colistin) für Harnwegsinfektionen (wo hohe renale Wirkstoffkonzentrationen vorteilhaft sind) und nebulisierte Therapie für Atemwegsinfektionen bevorzugt werden könnte.

Colistin vs. Meropenem-Kombinationstherapie

Die AIDA-Studie (Paul et al. 2018) war die wegweisende randomisierte kontrollierte Studie, die Kombinationstherapie versus Monotherapie untersuchte [11]:

| Parameter | Colistin-Monotherapie | Colistin + Meropenem | |---|---|---| | Design | Offene RCT | Offene RCT | | Primäres Ergebnis (klinisches Versagen) | 73 % | 75 % (kein signifikanter Unterschied) | | Mikrobiologische Eradikation | 69 % | 74 % (nicht-signifikanter Trend) | | 28-Tage-Mortalität | 46 % | 44 % (nicht-signifikant) | | Nephrotoxizität | 30 % | 30 % |

Wichtige Schlussfolgerung: Die Zugabe von Meropenem zu Colistin verbesserte die klinischen Ergebnisse bei Infektionen, die durch Carbapenem-resistente Erreger verursacht wurden, nicht, was die langjährige Annahme in Frage stellt, dass eine Kombinationstherapie immer überlegen ist [11]. Dieses Ergebnis gilt jedoch möglicherweise nicht für alle Erreger-Medikament-Kombinationen, und In-vitro-Synergie-Studien unterstützen weiterhin bestimmte Colistin-basierte Kombinationen (z. B. Colistin + Rifampicin für A. baumannii).

Colistin vs. Neue Wirkstoffe gegen CRE

Das Aufkommen neuerer Antibiotika mit Aktivität gegen einige Carbapenem-resistente Erreger hat begonnen, die Abhängigkeit von Colistin für bestimmte Erreger zu verringern [14][16]:

| Wirkstoff | Erregerabdeckung | Vorteil gegenüber Colistin | Einschränkung | |---|---|---|---| | Ceftazidim-Avibactam | KPC-produzierende CRE | Orale Umstellung möglich; weniger nephrotoxisch | Keine Aktivität gegen MBL-Produzenten | | Meropenem-Vaborbactam | KPC-produzierende CRE | Weniger nephrotoxisch; Beta-Lactam-Rückgrat | Beschränkt auf KPC-Produzenten | | Imipenem-Relebactam | Einige CRE | Weniger nephrotoxisch | Begrenztes Spektrum | | Cefiderocol | Breites Spektrum CRE, MDR P. aeruginosa | Siderophor-Mechanismus; weniger nephrotoxisch | Begrenzte klinische Erfahrung |

Trotz dieser neueren Optionen bleibt Colistin unverzichtbar für:

• MBL-produzierende CRE (NDM, VIM, IMP), bei denen Beta-Lactam/Beta-Lactamase-Inhibitor-Kombinationen unwirksam sind.
• XDR Acinetobacter baumannii, bei denen wenige oder keine Alternativen existieren.
• Pan-arzneimittelresistente Erreger, die nur auf Polymyxine empfindlich sind.
• Ressourcenschwache Umgebungen, in denen neuere Wirkstoffe nicht verfügbar oder unerschwinglich sind.

14. Verbessertes Sicherheitsprofil

Nephrotoxizitätsüberwachung und -prävention

Nephrotoxizität bleibt die wichtigste dosislimitierende Toxizität von Colistin, aber das moderne Verständnis hat sein Management erheblich verbessert [6][13][14][18]:

Risikostratifizierung:

• Geringes Risiko: Junge Patienten, normale Nierenfunktion im Ausgangszustand, kurze Behandlungsdauer (7 Tage oder weniger), keine gleichzeitigen Nephrotoxine – Nephrotoxizitätsrisiko ca. 15-20 %
• Mittleres Risiko: Ältere Patienten, leichte Nierenfunktionsstörung im Ausgangszustand, Dauer 7-14 Tage – Risiko ca. 30-40 %
• Hohes Risiko: Intensivpatienten mit septischem Schock, Nierenfunktionsstörung im Ausgangszustand, gleichzeitige Nephrotoxine (Aminoglykoside, Vancomycin, NSAIDs, Kontrastmittel), längere Dauer (über 14 Tage) – Risiko ca. 50-60 % [13][18]

Überwachungsprotokoll:

• Serumkreatinin und Elektrolyte im Ausgangszustand, dann täglich für die ersten 7 Tage, dann alle 48-72 Stunden
• Überwachung der Urinausscheidung bei Intensivpatienten
• Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) von Colistin-Plasmaspiegeln, wo verfügbar, mit dem Ziel eines Css,avg,ss von ca. 2 mg/L [6][14]
• Frühes Erkennen eines ansteigenden Kreatinins (über 1,5-facher Ausgangswert) sollte eine Dosisreduktion oder die Erwägung alternativer Wirkstoffe veranlassen.

Präventionsstrategien:

• Ladedosis gefolgt von nierenfunktionsangepasster Erhaltungsdosis: Verhindert sowohl subtherapeutische Anfangsspiegel ALS AUCH übermäßige Akkumulation [3][6]
• Vermeiden Sie gleichzeitige Nephrotoxine, wenn möglich; wenn Aminoglykoside oder Vancomycin gleichzeitig verabreicht werden müssen, intensivieren Sie die Kreatininüberwachung.
• Ausreichende Hydratation: Aufrechterhaltung der Euvolemie zur Unterstützung der Nierendurchblutung
• Kürzeste wirksame Dauer: Begrenzen Sie die Therapie auf 7-14 Tage, wenn klinisch machbar; Behandlungsdauern über 14 Tage erhöhen das Risiko für Nephrotoxizität erheblich [13].
• Erwägen Sie Polymyxin B für systemische Infektionen, falls verfügbar, da einige Hinweise auf eine geringere Nephrotoxizität hindeuten (möglicherweise aufgrund geringerer renaler tubulärer Rückresorption) [25].

Reversibilität: Colistin-induzierte Nephrotoxizität ist bei Absetzen im Allgemeinen reversibel. In Meta-Analysen benötigen weniger als 3 % der Patienten eine Nierenersatztherapie, und die meisten Patienten erholen sich innerhalb von 1-4 Wochen von ihrer Nierenfunktion [13][18].

Management von Neurotoxizität

Neurotoxizität ist seltener und im Allgemeinen milder als Nephrotoxizität [18][20][22]:

• Inzidenz: 0-7 % in modernen Serien (deutlich niedriger als historische Berichte aus den 1960er-1970er Jahren)
• Häufigste Manifestation: periphere Parästhesien (Kribbeln, Taubheitsgefühl in den Extremitäten und im perioralen Bereich)
• Seltene schwere Manifestationen: neuromuskuläre Blockade, Atemstillstand (außergewöhnlich selten bei modernen Dosierungen)
• Risikofaktoren: dosisabhängig, häufiger bei gleichzeitiger Gabe von neuromuskulären Blockern oder bei Patienten mit Myasthenia gravis
• Management: Dosisreduktion; Neurotoxizität ist im Allgemeinen bei Absetzen reversibel.

Therapeutisches Drug Monitoring

TDM von Colistin-Plasmaspiegeln stellt die wichtigste Verbesserung im Colistin-Sicherheitsmanagement dar [6][14]:

• Zielbereich: Css,avg,ss von 2,0 mg/L (Bereich 1,5-2,5 mg/L)
• Spiegel unter 1,5 mg/L: subtherapeutisch, assoziiert mit Behandlungsversagen und Resistenzentwicklung
• Spiegel über 2,5 mg/L: supratherapeutisch, assoziiert mit erheblich erhöhter Nephrotoxizität
• TDM ermöglicht eine individualisierte Dosisoptimierung, insbesondere bei Patienten mit sich schnell ändernder Nierenfunktion (häufig bei kritisch kranken Populationen)
• Die Verfügbarkeit von TDM ist weiterhin auf spezialisierte Zentren beschränkt, aber internationale Leitlinien empfehlen nachdrücklich seine Implementierung, wo immer möglich [14].

Sicherheit von inhaliertem Colistin

Nebulisiertes CMS hat ein anderes Sicherheitsprofil als die systemische Verabreichung [12]:

• Bronchokonstriktion: Häufigste lokale Nebenwirkung; eine Vorbehandlung mit einem kurz wirksamen Bronchodilatator (Salbutamol) wird vor jeder Vernebelung empfohlen.
• Nephrotoxizität: Deutlich reduziert im Vergleich zur IV-Verabreichung aufgrund minimaler systemischer Absorption.
• Richtige Verneblerwahl: Vibrationsmembran-Vernebler (z. B. eFlow, Aerogen Solo) liefern signifikant mehr Wirkstoff in die Lunge als herkömmliche Jet-Vernebler, was sowohl die Wirksamkeit als auch die Sicherheit verbessert, indem die Lungenablagerung optimiert und die Umweltkontamination minimiert wird.
• Management des Beatmungskreislaufs: Bei mechanisch beatmeten Patienten sollte nebulisiertes Colistin über den inspiratorischen Schenkel mit entsprechenden Filterwechseln verabreicht werden, um Wirkstoffkristallisation und Beatmungsgerätfehlfunktionen zu verhindern.

Antimikrobielle Stewardship

Als kritisch wichtiges Antibiotikum mit höchster Priorität (WHO) erfordert der Einsatz von Colistin strenge Stewardship-Praktiken [6][14][16]:

• Beschränken Sie den Einsatz auf dokumentierte oder hochgradig vermutete MDR/XDR-gramnegative Infektionen ohne gangbare Alternativen.
• Holen Sie vor Beginn Kulturen ein; deeskalieren Sie auf Breitspektrum-Wirkstoffe, wenn Empfindlichkeitstests Alternativen ergeben.
• Vermeiden Sie den empirischen Einsatz, wenn das Risiko von MDR-Erregern gering ist.
• Beschränken Sie den veterinärmedizinischen und landwirtschaftlichen Einsatz, um weiteren Selektionsdruck für mcr-Gene zu verhindern.
• Melden Sie Colistin-resistente Isolate an die Programme zur Überwachung antimikrobieller Resistenzen der Institution.

15. Vergleich: Colistin vs. Polymyxin B

| Merkmal | Colistin (Polymyxin E) | Polymyxin B | |---|---|---| | Aminosäure an Position 6 | D-Leucin | D-Phenylalanin | | Klinische Form | Prodrug (CMS) oder Sulfat | Aktives Medikament (Sulfat) | | Beginn therapeutischer Spiegel | Verzögert (Prodrug-Umwandlung) | Schnell und vorhersagbar | | Ladedosis erforderlich | Ja (kritisch) | Weniger kritisch | | Nieren-Dosierungsanpassung | Ja (CMS wird renal ausgeschieden) | Nein (nicht-renale Clearance) | | Nephrotoxizität | Höher (tubuläre Rückresorption) | Potenziell geringer | | Nebulierte Anwendung | Gut etabliert | Begrenzte Daten | | Primärer PK/PD-Index | fAUC/MIC | fAUC/MIC |

Aktuelle Expertenmeinungen und die International Consensus Guidelines von 2019 deuten darauf hin, dass Polymyxin B aufgrund vorhersagbarerer Plasmaspiegel pharmakokinetische Vorteile gegenüber CMS-abgeleitetem Colistin bei systemischen Infektionen haben könnte, während CMS Vorteile bei Harnwegsinfektionen (hohe renale CMS/Colistin-Konzentrationen) und Atemwegsinfektionen durch Vernebelung beibehält [6][14][25].

16. Zulassungsstatus

Vereinigte Staaten (FDA): Colistimethat-Natrium-Injektion wurde 1959 von der FDA für die Behandlung von akuten oder chronischen Infektionen zugelassen, die durch empfindliche Stämme bestimmter gramnegativer Bazillen verursacht werden. Es ist weiterhin zugelassen, wird aber fast ausschließlich als Mittel der letzten Wahl eingesetzt.

Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA): CMS ist in mehreren EU-Mitgliedstaaten zugelassen. Die EMA hat die Dosierungsempfehlungen 2014 überarbeitet, um Ladedosen auf der Grundlage der pharmakokinetischen Daten von Nation/Li einzuschließen.

WHO-Liste der unentbehrlichen Arzneimittel: Colistin ist auf der Modellliste der unentbehrlichen Arzneimittel der WHO als Antibiotikum der Reservegruppe (Klassifizierung Access, Watch, Reserve) aufgeführt und sollte nur verwendet werden, wenn alle Alternativen versagt haben.

WHO-kritisch wichtige Antibiotika: Klassifiziert als kritisch wichtiges Antibiotikum mit höchster Priorität für die Humanmedizin, mit Empfehlungen zur Einschränkung des veterinärmedizinischen und landwirtschaftlichen Einsatzes zur Erhaltung der klinischen Wirksamkeit.

Veterinärrechtliche Beschränkungen: Nach der Entdeckung von mcr-1 verbot China 2016 Colistin als Wachstumsförderer in Tierfutter, und die EU folgte mit ähnlichen Beschränkungen. Mehrere Länder haben Richtlinien zur Einschränkung des landwirtschaftlichen Colistin-Einsatzes erlassen oder setzen diese um.

17. Verwandte Peptide

See also: Polymyxin B, Daptomycin, Vancomycin

18. Referenzen

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