Dihexa

1. Überblick

Dihexa (N-Hexanoyl-Tyr-Ile-(6)-Aminohexanamid; Entwicklungscode PNB-0408) ist ein synthetisches, metabolisch stabilisiertes Analogon von Angiotensin IV, das von Joseph W. Harding, PhD, und John W. (Jay) Wright, PhD, an der Washington State University in Pullman, Washington, entwickelt wurde [4][6]. Es entstand aus mehr als zwei Jahrzehnten Forschung über die unerwarteten pro-kognitiven Effekte von Angiotensin IV, das über den AT4-Rezeptorsubtyp im Gehirn wirkt [1][2][3]. Im Gegensatz zu Angiotensin IV selbst – einem Hexapeptidfragment (Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe) von Angiotensin II mit einer Serumhalbwertszeit von etwa zwei Minuten – wurde Dihexa mit strukturellen Modifikationen entwickelt, die enzymatische Stabilität, Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke (BHS) und orale Bioverfügbarkeit verleihen [4].

Chemisch gesehen ist Dihexa eine modifizierte tripeptidähnliche Struktur mit der Summenformel C27H44N4O5 und einem Molekulargewicht von 504,66 g/mol (CAS 1401708-83-5). Sein Design ersetzt das N-terminale Valin von Nle1-Angiotensin IV durch eine Hexanoyl-Kappe (N-Hexansäure), behält den Kern-Tyr-Ile-Pharmakophor bei und ersetzt das C-terminale His-Pro-Phe durch eine 6-Aminohexanamid-Einheit [4][6]. Diese Modifikationen eliminieren peptidaseempfindliche Bindungen, während die für die biologische Aktivität erforderlichen Strukturelemente erhalten bleiben, was zu einer außergewöhnlich langen Serumhalbwertszeit von etwa 12,7 Tagen nach intravenöser Verabreichung bei Ratten führt, verglichen mit der subminütigen Halbwertszeit der Stammverbindung [4].

Die Verbindung erlangte große Aufmerksamkeit durch Berichte, dass sie die Bildung von dendritischen Dornen und die Synaptogenese in Konzentrationen im Picomolbereich in hippocampalen Neuronenkulturen fördert – sieben Größenordnungen (etwa 10 Millionen Mal) potenter als der Hirn-abgeleitete neurotrophe Faktor (BDNF) in diesem spezifischen In-vitro-Assay [4]. Diese Potenzvergleichung spiegelt jedoch einen engen Endpunkt (Dorneninduktion in kultivierten Neuronen) wider und lässt keine allgemeine Aussage über eine überlegene kognitive Gesamtleistung zu. Es wurden keine klinischen Studien am Menschen für Dihexa selbst abgeschlossen, obwohl ein Prodrug-Derivat namens Fosgonimeton (ATH-1017) in Phase-2/3-Klinikstudien für Alzheimer-Krankheit eintrat, bevor wichtige grundlegende Arbeiten durch Bedenken hinsichtlich der Datenintegrität beeinträchtigt wurden [5][13][20].

Molekulargewicht

504.66 g/mol

Chemische Formel

C27H44N4O5

CAS Number

1401708-83-5

Mechanismus

Allosterische Potenzierung von HGF am c-Met-Rezeptor-Tyrosinkinase; fördert Synaptogenese über PI3K/AKT/mTOR-Signalübertragung

Untersuchte Routen

Intrazerebroventrikulär, intraperitoneal, oral (Nagetiere)

FDA-Status

Nicht für therapeutische Zwecke zugelassen

WADA-Status

Jederzeit verboten unter S0 (Nicht zugelassene Substanzen)

2. Wissenschaftlicher Kontext: Von Angiotensin IV zu Dihexa

2.1 Das Renin-Angiotensin-System im Gehirn und der AT4-Rezeptor

Der Entdeckungsweg zu Dihexa begann in den späten 1980er und 1990er Jahren, als Harding, Wright und Kollegen an der Washington State University beobachteten, dass Angiotensin IV (AngIV), ein Metabolit des vasokonstriktorischen Angiotensin II, unerwartete Auswirkungen auf Lernen und Gedächtnis bei Nagetieren hatte [1][3]. Im Gegensatz zu Angiotensin II, das über AT1- und AT2-Rezeptoren zur Blutdruckregulierung wirkt, wurde festgestellt, dass AngIV an einen eigenständigen Rezeptorsubtyp bindet, der als AT4 bezeichnet wird und stark in Gehirnregionen verteilt ist, die für die kognitive Verarbeitung entscheidend sind – insbesondere die CA1-CA3-Felder des Hippocampus, der Neokortex, der Thalamus und das Kleinhirn [1][3][10].

In einer wegweisenden Studie aus dem Jahr 1999 zeigten Wright et al., dass die chronische Infusion des AT4-Agonisten Nle1-AngIV (mit Norleucin substituiertes Angiotensin IV) über eine osmotische Pumpe die räumliche Lernfähigkeit im Morris-Wasserlabyrinth erleichterte, während der AT4-Antagonist Divalinal diese signifikant beeinträchtigte [1]. Nachfolgende Studien zeigten, dass Nle1-AngIV skopolamininduzierte Gedächtnisdefizite in Picomol-Dosen überwinden konnte [2].

2.2 Die AT4/IRAP-Identitätsdebatte

Eine bedeutende Kontroverse entstand hinsichtlich der molekularen Identität des AT4-Rezeptors. Im Jahr 2001 legten Albiston und Kollegen überzeugende Beweise vor, dass die AT4-Bindungsstelle mit der insulinregulierten Aminopeptidase (IRAP, auch bekannt als Oxytocinase oder plazentare Leucinaminopeptidase), einer zinkabhängigen Metallopeptidase, übereinstimmt [9][10][15]. Nach diesem Modell verbessern Angiotensin IV und seine Analoga die Kognition, indem sie die enzymatische Aktivität von IRAP hemmen und dadurch die Wirkung von pro-gedächtnisfördernden Neuropeptiden wie Oxytocin und Vasopressin im Gehirn verlängern [9][10].

Das Labor von Harding und Wright schlug jedoch einen alternativen Mechanismus vor: dass die pro-kognitiven Effekte von Angiotensin IV-Analoga über das Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF)/c-Met-Rezeptor-Tyrosinkinase-System wirken und nicht über die IRAP-Hemmung oder zusätzlich dazu [5][6]. Diese Debatte ist im breiteren Feld noch ungelöst, obwohl die HGF/c-Met-Hypothese der dominierende Rahmen ist, der in Dihexa-bezogenen Publikationen präsentiert wird.

2.3 Entwicklung von Dihexa

Die Haupteinschränkung von Angiotensin IV und Nle1-AngIV als Medikamentenkandidaten war ihr extrem schneller enzymatischer Abbau im Serum (Halbwertszeit von etwa zwei Minuten) und die Unfähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, was eine direkte intrazerebroventrikuläre Verabreichung erforderte [4]. Das Labor von Harding modifizierte systematisch die Nle1-AngIV-Struktur, um diese Einschränkungen zu überwinden:

• N-terminal: Ersetzung von Norleucin durch eine Hexanoyl-Kappe zur Resistenz gegen Aminopeptidase-Abbau
• Kern-Dipeptid: Beibehaltung des Tyr-Ile-Motivs, das als minimales Pharmakophor identifiziert wurde
• C-terminal: Ersetzung von His-Pro-Phe durch 6-Aminohexanamid zur Resistenz gegen Carboxypeptidase-Abbau und zur Erhöhung der Lipophilie

Die resultierende Verbindung, Dihexa, erwies sich als bemerkenswert stabil im Serum (intrinsische Clearance von 2,72 µl/min/mg; Halbwertszeit von etwa 509 Minuten in vitro) und zeigte eine vorhergesagte orale Bioverfügbarkeit basierend auf physikochemischer Modellierung, mit einem effektiven Wert für die menschliche Jejunumpermeabilität (Peff) von 1,78, intermediär zwischen zwei etablierten oral bioverfügbaren Medikamenten (Enalapril bei 1,25 und Piroxicam bei 2,14) [4].

3. Wirkmechanismus

3.1 Potenzierung des HGF/c-Met-Signalwegs

Die primäre mechanistische Behauptung für Dihexa ist, dass es als allosterischer Potenzierer der Signalübertragung des Hepatozyten-Wachstumsfaktors (HGF) über seinen Rezeptor-Tyrosinkinase c-Met fungiert [5][6][8]. HGF ist ein pleiotroper Wachstumsfaktor, der nach Bindung und Aktivierung von c-Met intrazelluläre Signalwege auslöst, darunter PI3K/AKT, MAPK/ERK und mTOR – die alle etablierte Rollen bei neuronaler Überlebensfähigkeit, axonalem Wachstum, dendritischer Morphogenese und Synaptogenese spielen [17][21].

Laut der Studie von Benoist et al. (2014) (später zurückgezogen) bindet Dihexa mit hoher Affinität (Kd = 65 pM) an HGF und erleichtert die Dimerisierung und Aktivierung von HGF in subschwelligen Konzentrationen [5]. Anstatt als direkter c-Met-Agonist zu wirken, wurde vorgeschlagen, dass Dihexa ein funktionelles Heterodimer mit endogenem HGF bildet und das Signal an c-Met-Rezeptoren verstärkt, das sonst nicht ausreichen würde, um nachgeschaltete Kaskaden auszulösen [5][11]. Dieser allosterische Mechanismus würde die außergewöhnliche Potenz der Verbindung in Picomol-Konzentrationen erklären.

Wichtige Beweise, die diesen Mechanismus stützen (unter Berücksichtigung der Vorbehalte hinsichtlich der Datenintegrität, die in Abschnitt 7 erörtert werden):

• Dihexa verstärkte die c-Met-Phosphorylierung in HEK-293-Zellen bei subschwelligen HGF-Konzentrationen [5]
• Der HGF-Antagonist "Hinge" blockierte die durch Dihexa induzierte Spinogenese in hippocampalen Kulturen [5]
• Die orale kognitive Rettung bei Ratten durch Dihexa wurde durch intrazerebroventrikuläre Verabreichung eines HGF-Antagonisten blockiert [5]
• c-Met-Knockdown mittels shRNA hob die durch Dihexa induzierte Dornenbildung auf [5]
• Der PI3K-Inhibitor Wortmannin kehrte die kognitiven und neuroprotektiven Effekte von Dihexa bei APP/PS1-Mäusen um [12]

3.2 Synaptogenese und Spinogenese

Die am häufigsten zitierte Eigenschaft von Dihexa ist seine Fähigkeit, die Bildung neuer dendritischer Dornen und funktioneller Synapsen zu fördern. In der Studie von McCoy et al. (2013) führte die Behandlung mit Dihexa zu einer fast 3-fachen Erhöhung der Anzahl dendritischer Dornen in kultivierten hippocampalen Neuronen in Picomol-Konzentrationen [4]. Dieser Effekt wurde bei Konzentrationen beobachtet, die sieben Größenordnungen niedriger waren als die, die BDNF benötigt, um eine vergleichbare Spinogenese zu erzielen, was zu der häufig zitierten Behauptung "10 Millionen Mal potenter als BDNF" führte [4].

Es ist wichtig, diesen Vergleich zu kontextualisieren: Der Potenzunterschied ist spezifisch für die In-vitro-Induktion von dendritischen Dornen und spiegelt die unterschiedlichen Wirkmechanismen wider (allosterische Verstärkung der endogenen HGF-Signalübertragung vs. direkte TrkB-Rezeptoraktivierung durch BDNF). Er bedeutet keine 10-Millionen-fach höhere kognitive Verbesserung bei einem lebenden Organismus.

3.3 Nachgeschaltete Signalwege

Die intrazellulären Signalwege, die durch Dihexa über HGF/c-Met aktiviert werden, umfassen:

• PI3K/AKT/mTOR: Als essentiell für die kognitiven Effekte von Dihexa bei APP/PS1-Mäusen bestätigt; der PI3K-Inhibitor Wortmannin hob die Vorteile von Dihexa auf [12]
• MAPK/ERK: Beteiligt an dendritischem Wachstum und neuronaler Überlebensfähigkeit nachgeschaltet von c-Met [17]
• Akt/TOR/MEK: Erforderlich für den durch Dihexa vermittelten Schutz von Haarzellen vor Aminoglykosid-Toxizität bei Zebrafischen [7]

3.4 Entzündungshemmende Wirkungen

Im APP/PS1-Mausmodell reduzierte Dihexa Marker für Neuroinflammation, einschließlich verringerter Aktivierung von Astrozyten (GFAP) und Mikroglia (Iba-1), reduzierter pro-inflammatorischer Zytokine IL-1beta und TNF-alpha sowie erhöhter anti-inflammatorischer IL-10 [12]. Diese Effekte deuten darauf hin, dass Dihexa die Neuroinflammation modulieren kann, zusätzlich zur Förderung der Synaptogenese, obwohl die relativen Beiträge dieser Mechanismen zur kognitiven Rettung unklar bleiben.

4. Erforschte Anwendungen

Kognitive Verbesserung und Demenzmodelle

Evidenzniveau: Präklinisch (nur Tierstudien)

Die kognitiven Effekte von Dihexa wurden in drei Hauptparadigmen bei Nagetieren untersucht:

Modell der skopolamininduzierten Amnesie: In der Studie von McCoy et al. (2013) beeinträchtigte Skopolamin (ein muskarinischer Antagonist, der frühe cholinerge Defizite der Alzheimer-Krankheit nachahmt) die Leistung von Ratten im Morris-Wasserlabyrinth. Dihexa, verabreicht über ICV-Injektion (0,1-1,0 nmol), intraperitoneale Injektion (0,05-0,50 mg/kg) oder orale Gabe (1,25-2,0 mg/kg/Tag), kehrte diese Defizite dosisabhängig um [4]. Bei der höchsten oralen Dosis (2,0 mg/kg/Tag) schnitten mit Dihexa behandelte Ratten nicht von gesunden, nicht mit Skopolamin behandelten Kontrollen unterscheidbar ab [4].

Altersbedingter kognitiver Verfall: Ältere Ratten (22-26 Monate), die oral mit Dihexa in einer Dosis von 2 mg/kg/Tag behandelt wurden, zeigten eine signifikant verbesserte räumliche Lernfähigkeit im Morris-Wasserlabyrinth im Vergleich zu unbehandelten, altersgleichen Kontrollen [4].

Transgenes APP/PS1-Mausmodell: Sun et al. (2021) – eine unabhängige Gruppe vom ursprünglichen WSU-Labor – untersuchten Dihexa bei sechs Monate alten APP/PS1-Mäusen (ein genetisches Modell der Amyloidpathologie der Alzheimer-Krankheit). Drei Monate lang verabreichtes intragastrisches Dihexa in Dosen von 1,44 oder 2,88 mg/kg/Tag reduzierten die Fluchtlatenz, erhöhten die Plattformdurchquerungen in Sondierungsversuchen, erhielten die Neuronen-Dichte, erhöhten die Synaptophysin-Expression und reduzierten Neuroinflammationsmarker [12]. Diese Studie lieferte eine wichtige unabhängige Replikation der pro-kognitiven Effekte von Dihexa und identifizierte PI3K/AKT als den vermittelnden Signalweg [12].

Otoprotektion

Evidenzniveau: Präklinisch (Zebrafisch)

Uribe et al. (2015) zeigten, dass Dihexa sensorische Haarzellen vor der Toxizität von Aminoglykosid-Antibiotika im Laterallinienmodell von Zebrafischlarven schützt [7]. Haarzellen der Seitenlinie sind strukturell und funktionell homolog zu Säugetier-Haarzellen des Innenohrs. Dihexa bot einen dosisabhängigen Schutz vor Neomycin und Gentamicin, ohne die Aufnahme von Aminoglykosiden in die Haarzellen zu blockieren, sondern aktivierte stattdessen die pro-survivale Akt/TOR/MEK-Signalübertragung [7]. Ein Patent (US9475854B2) wurde für Dihexa als otoprotektives Mittel angemeldet.

Parkinson-Krankheit

Evidenzniveau: Nur theoretisch/Übersicht

Wright, Kawas und Harding (2014) diskutierten das theoretische Potenzial von HGF/c-Met-aktivierenden Verbindungen für die Parkinson-Krankheit, basierend auf den bekannten neurotrophen Effekten von HGF auf dopaminerge Neuronen [6]. Es wurden jedoch keine veröffentlichten präklinischen Studien durchgeführt, die Dihexa direkt in Tiermodellen der Parkinson-Krankheit untersucht haben.

5. Zusammenfassung der klinischen Evidenz

6. Pharmakokinetik und Überwindung der Blut-Hirn-Schranke

Metabolische Stabilität

Dihexa zeigt eine bemerkenswerte metabolische Stabilität für eine peptidabgeleitete Verbindung. Die Phase-I-Metabolisierung war sehr gering, mit einer durchschnittlichen intrinsischen Clearance (Clint) von 2,72 µl/min/mg und einer durchschnittlichen In-vitro-Halbwertszeit von 509,4 Minuten [4]. Bei Ratten betrug die Serumhalbwertszeit etwa 12,7 Tage nach intravenöser Verabreichung und 8,8 Tage nach intraperitonealer Injektion [4]. Diese ungewöhnlich lange Persistenz steht in starkem Kontrast zur Stammverbindung Nle1-AngIV, die eine Halbwertszeit von etwa zwei Minuten hat [4].

Überwindung der Blut-Hirn-Schranke

Studien mit radioaktiv markiertem Dihexa zeigten, dass die Verbindung die Blut-Hirn-Schranke überwand und sich nach peripherer Verabreichung in mehreren Gehirnregionen anreicherte [4]. Zu den strukturellen Modifikationen, die die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke verbessern, gehören die erhöhte Lipophilie durch die Hexanoyl-Kappe und den Aminohexanamid-Schwanz sowie das reduzierte Molekulargewicht im Vergleich zum ursprünglichen Hexapeptid.

Orale Bioverfügbarkeit

Die physikochemische Modellierung sagte eine orale Bioverfügbarkeit für Dihexa voraus, basierend auf seiner vorhergesagten effektiven menschlichen Jejunumpermeabilität und einem günstigen LogP. Verhaltensdaten bestätigten, dass die orale Verabreichung wirksam war: Orale Dihexa-Gaben in einer Dosis von 2 mg/kg/Tag kehrten skopolamininduzierte kognitive Defizite bei Ratten vollständig um, was darauf hindeutet, dass nach der Darmabsorption ausreichend Substanz das Gehirn erreichte [4]. Die absolute orale Bioverfügbarkeit wurde jedoch nicht formell bestimmt.

7. Dosierung in der Forschung

Die folgende Tabelle fasst die in veröffentlichten präklinischen Forschungsstudien verwendeten Dosen zusammen. Dies sind keine therapeutischen Empfehlungen. Dihexa ist von keiner Zulassungsbehörde für die Anwendung beim Menschen zugelassen.

8. Sicherheit und Nebenwirkungen

Präklinische Sicherheit

Es wurden keine systematischen toxikologischen Studien für Dihexa veröffentlicht. In den verfügbaren Verhaltensstudien wurden bei den in Ratten und Mäusen getesteten Dosen keine offensichtlichen Nebenwirkungen festgestellt, diese Studien waren jedoch nicht darauf ausgelegt, Sicherheitsparameter zu bewerten [4][12].

Die HGF/c-Met-Onkogenese-Bedenken

Das bedeutendste theoretische Sicherheitsproblem bei Dihexa ist die etablierte Rolle der HGF/c-Met-Signalübertragung in der Krebsbiologie. Der HGF/c-Met-Signalweg ist bei vielen menschlichen Krebsarten häufig überexprimiert oder konstitutiv aktiviert, wo er die Proliferation, das Überleben, die Invasion und die Metastasierung von Tumorzellen fördert [17]. Diese onkogene Rolle ist so gut etabliert, dass mehrere pharmazeutische c-Met-Inhibitoren als Krebsmedikamente entwickelt und zugelassen wurden, darunter Capmatinib, Tepotinib und Crizotinib.

Dihexa potenziert per Design denselben Signalweg. Während die Förderung der HGF/c-Met-Signalübertragung für die neuronale Gesundheit von Vorteil sein kann, sind die systemischen Folgen einer chronischen Aktivierung eines Signalwegs, der gleichzeitig ein Treiber der Krebsentwicklung ist, vollständig unerforscht. Es wurden keine Langzeitstudien zur Karzinogenität, Tumorgenität oder Tumorpromotion mit Dihexa bei irgendeiner Spezies durchgeführt.

Unbekanntes Risikoprofil

Weitere Bereiche mit uncharakterisiertem Risiko umfassen:

• Langzeit-neurotrophe Effekte: Die Folgen einer anhaltenden, exogenen Stimulation der Synaptogenese sind unbekannt. Übermäßige oder gestörte synaptische Konnektivität könnte theoretisch maladaptiv sein.
• Reproduktions- und Entwicklungssicherheit: Es liegen keine Daten vor.
• Wechselwirkungen mit Medikamenten: Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.
• Dosis-Wirkungs-Sicherheit: Die außergewöhnlich lange Serumhalbwertszeit (12,7 Tage bei Ratten) wirft Bedenken hinsichtlich der Anreicherung der Substanz bei wiederholter Dosierung auf.

Anekdotische Berichte (nicht begutachtet)

Einige Anwender und Kliniken, die Dihexa verabreicht haben, berichteten informell über Kopfschmerzen (möglicherweise durch übermäßige synaptische Aktivität), Angstzustände oder Überstimulation, Schlafstörungen und gelegentliche Magen-Darm-Beschwerden. Diese Berichte stammen nicht aus kontrollierten Studien und können nicht verifiziert werden.

9. Bedenken hinsichtlich der Datenintegrität

Ein bedeutender Vorbehalt gilt der Dihexa-Literatur. Im Jahr 2021 stellte eine Untersuchung der Washington State University fest, dass Leen H. Kawas – eine Mitautorin mehrerer wichtiger Dihexa-Publikationen und ehemalige Doktorandin von Harding, die später Mitbegründerin und CEO von Athira Pharma wurde – Bilder in ihrer Dissertation und mindestens vier gemeinsam verfassten Forschungsarbeiten zwischen 2011 und 2014 verändert hatte [20]. Berater für Forschungsintegrität untersuchten 30 Bilder aus ihrer Dissertation und fanden in 19 Problemen.

Die Manipulationen umfassten das Kopieren und Einfügen von Daten zwischen Experimenten, die digitale Veränderung der Intensität von Western-Blot-Banden und die Wiederverwendung identischer Bilder zur Darstellung unterschiedlicher experimenteller Bedingungen. Am kritischsten ist, dass die Arbeit von Benoist et al. (2014) [5] – die die primären Beweise dafür lieferte, dass der Mechanismus von Dihexa auf die HGF-Bindung zurückzuführen ist, und die Bindungsaffinität Kd = 65 pM festlegte – im April 2025 nach der Untersuchung der Washington State University, die bestätigte, dass die Abbildungen "gefälschte und/oder fabrizierte Daten" enthielten und Kawas und Harding "allein verantwortlich" waren, formell zurückgezogen wurde [20].

Die Arbeit von McCoy et al. (2013) [4], die die Verhaltens- und synaptogenen Effekte berichtete, aber der mechanistischen Charakterisierung der HGF-Bindung vorausging, erhielt einen Ausdruck der Besorgnis, wurde aber bis März 2026 nicht zurückgezogen.

Diese Integritätsprobleme machen nicht notwendigerweise alle Ergebnisse im Zusammenhang mit Dihexa ungültig – die unabhängige Studie von Sun et al. (2021) bei APP/PS1-Mäusen liefert eine separate Bestätigung der kognitiven Vorteile und der Beteiligung des PI3K/AKT-Signalwegs [12] –, werfen aber erhebliche Zweifel an den spezifischen HGF-Bindungskinetiken und mechanistischen Details auf, die in der zurückgezogenen Arbeit berichtet wurden.

10. Fosgonimeton (ATH-1017): Das klinische Prodrug

Athira Pharma (ursprünglich M3 Biotechnology) wurde gegründet, um Dihexa-bezogene Verbindungen zu vermarkten. Nachdem festgestellt wurde, dass Dihexa selbst keine optimalen medikamentenähnlichen Eigenschaften für die klinische Entwicklung aufwies, entwickelte das Unternehmen Fosgonimeton (ATH-1017), ein Prodrug, das subkutan injiziert wird und im Plasma schnell in seinen aktiven Metaboliten (den Dihexa-Tyrosin-Metaboliten) umgewandelt wird [13].

Fosgonimeton trat 2017 in Phase-1-Klinikstudien ein und testete einzelne und multiple aufsteigende Dosen von 2 bis 90 mg subkutan bei 88 gesunden Freiwilligen und Patienten mit Alzheimer-Krankheit [13]. Die Verbindung wurde im Allgemeinen gut vertragen, wobei Reaktionen an der Injektionsstelle die häufigste Nebenwirkung waren [13]. Athira brachte Fosgonimeton anschließend in Phase-2-Studien (ACT-AD für leichte bis mittelschwere Alzheimer-Krankheit und LIFT-AD als Phase-2/3-Studie) und eine Phase-2-Studie für Parkinson-Demenz und Demenz mit Lewy-Körperchen. Die Untersuchung der Datenintegrität der grundlegenden Forschung von Kawas führte jedoch 2021 zu ihrem Ausscheiden als CEO, und das klinische Entwicklungsprogramm wurde durch diese Kontroversen erheblich beeinträchtigt.

LIFT-AD Phase 2/3 Ergebnisse (2024): Die wegweisende LIFT-AD-Studie gab Topline-Ergebnisse bekannt, die zeigten, dass weder der primäre Endpunkt (Global Statistical Test) noch die wichtigsten sekundären Endpunkte (ADAS-Cog11 und ADCS-ADL23) nach 26 Wochen statistisch signifikant im Vergleich zum Placebo waren. Vorab festgelegte Subgruppenanalysen zeigten numerisch größere Behandlungseffekte bei Patienten mit moderater Alzheimer-Krankheit und bei APOE4-Trägern. Biomarker, die mit der AD-Pathologie assoziiert sind, zeigten Veränderungen, die mit dem neuroprotektiven Mechanismus der HGF-Modulation vereinbar sind. Athira hat sich anschließend der Entwicklung von oral verabreichten HGF-Modulatoren der nächsten Generation mit verbesserten pharmakologischen Eigenschaften für neurodegenerative Erkrankungen, einschließlich ALS, zugewandt.

11. Vergleich mit verwandten Verbindungen

| Verbindung | Struktur | Halbwertszeit | Überwindung der BHS | Orale Aktivität | Primäres Ziel | |---|---|---|---|---|---| | Angiotensin IV | Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe | ~1-2 min | Nein | Nein | AT4/IRAP | | Nle1-AngIV | Nle-Tyr-Ile-His-Pro-Phe | ~2 min | Nein | Nein | AT4/IRAP, HGF | | Norleual | Modifiziertes Nle1-AngIV-Analogon | Kurz | Begrenzt | Nein | HGF-Antagonist | | Dihexa | Hexanoyl-Tyr-Ile-AHA-NH2 | ~12,7 Tage (Ratte IV) | Ja | Ja | HGF/c-Met-Potenzierer | | Fosgonimeton | Dihexa-Prodrug | Prodrug schnell umgewandelt | Über Metabolit | Nein (subkutan) | HGF/c-Met (über aktiven Metaboliten) |

Norleual ist als HGF/c-Met-Antagonist bemerkenswert – strukturell mit Dihexa verwandt, aber mit entgegengesetzten pharmakologischen Wirkungen. Es wurde als Werkzeugverbindung verwendet, um zu zeigen, dass die kognitiven Effekte von Angiotensin IV-Analoga eine HGF/c-Met-Signalübertragung und nicht nur eine IRAP-Hemmung erfordern [5][6].

12. Regulatorischer Status

Vereinigte Staaten (FDA): Dihexa ist von der FDA für keine therapeutische Indikation zugelassen. Es ist als Forschungschemikalie unter der Bezeichnung "nur für Forschungszwecke" im Handel erhältlich. Einige Kliniken verschreiben es "off-label", was in einer regulatorischen Grauzone liegt. Sein Prodrug-Derivat Fosgonimeton (ATH-1017) wurde in von der FDA regulierten klinischen Studien unter einer IND getestet.

WADA (Welt-Anti-Doping-Agentur): Als nicht zugelassene pharmakologische Substanz fällt Dihexa unter die S0-Klassifizierung der WADA (Nicht zugelassene Substanzen) und ist jederzeit sowohl im als auch außerhalb des Wettkampfs verboten.

ClinicalTrials.gov: Es sind keine klinischen Studien für Dihexa selbst registriert. Mehrere Studien sind für Fosgonimeton (ATH-1017) registriert.

13. Erweiterte Pharmakokinetik

13.1 Außergewöhnliche metabolische Stabilität

Das pharmakokinetische Profil von Dihexa gehört zu den bemerkenswertesten aller peptidabgeleiteten Verbindungen. Die strukturellen Modifikationen, die Peptidase-empfindliche Bindungen durch nicht-natürliche Verknüpfungen ersetzen, führen zu einer In-vitro-intrinsischen Clearance (Clint) von nur 2,72 µl/min/mg – was auf eine minimale Phase-I-Metabolisierung hindeutet – und einer In-vitro-mikrosomalen Halbwertszeit von 509,4 Minuten [4]. Zum Vergleich: Die Stammverbindung Nle1-AngIV hat eine Serumhalbwertszeit von etwa 2 Minuten, was bedeutet, dass die Stabilitätsverbesserung von Dihexa eine Verbesserung um den Faktor 250 In vitro und In vivo ein Vielfaches davon darstellt [4].

13.2 In-vivo-Halbwertszeit: Die 12,7-tägige Persistenz

In pharmakokinetischen Studien an Ratten zeigte Dihexa eine Serumhalbwertszeit von etwa 12,7 Tagen nach intravenöser Verabreichung und 8,8 Tagen nach intraperitonealer Injektion [4]. Diese außergewöhnlich langen Halbwertszeiten für ein Molekül von nur 504,66 Da sind ungewöhnlich und werfen sowohl Chancen als auch Bedenken auf:

• Akkumulationspotenzial: Bei einer Halbwertszeit von 12,7 Tagen und täglicher Dosierung würden Steady-State-Konzentrationen erst nach etwa 6-8 Wochen (4-5 Halbwertszeiten) erreicht, und die Anreicherung der Substanz könnte zu deutlich höheren Steady-State-Werten führen, als die Anfangsdosis vermuten lässt.
• Auswaschperiode: Nach Beendigung der Dosierung wären etwa 50-60 Tage für eine nahezu vollständige Elimination (4-5 Halbwertszeiten) erforderlich, was bedeutet, dass Nebenwirkungen, falls sie auftreten, monatelang anhalten könnten.
• Proteinbindung: Die lange Halbwertszeit deutet auf eine extensive Plasmaproteinbindung hin, die ein Reservoir an gebundenem Medikament schaffen würde, das langsam aktiven Wirkstoff freisetzt. Die spezifischen Bindungsproteine und der Bindungsanteil wurden nicht charakterisiert.

13.3 Überwindung der Blut-Hirn-Schranke

Studien mit radioaktiv markiertem Dihexa bestätigten die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke nach peripherer (IP) Verabreichung, wobei die Verbindung in mehreren Gehirnregionen nachgewiesen wurde [4]. Zu den strukturellen Merkmalen, die zur Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke beitragen, gehören die Hexanoyl-Kappe (erhöhte Lipophilie), die reduzierte Anzahl von Wasserstoffbrückendonoren und -akzeptoren im Vergleich zum ursprünglichen Hexapeptid und das moderate Molekulargewicht (504,66 Da, unterhalb der BHS-Größengrenze von etwa 600 Da für lipophile Moleküle). Das Gehirn-zu-Plasma-Verhältnis und der Zeitverlauf der Gehirnanreicherung wurden jedoch nicht quantifiziert.

13.4 Orale Bioverfügbarkeit

Die orale Bioverfügbarkeit von Dihexa wurde durch physikochemische Modellierung vorhergesagt und nicht durch formelle Studien zur oralen Bioverfügbarkeit (AUC oral / AUC IV) direkt gemessen. Die vorhergesagte effektive menschliche Jejunumpermeabilität (Peff) von 1,78 liegt zwischen Enalapril (1,25, bekannte orale Bioverfügbarkeit ca. 60 %) und Piroxicam (2,14, bekannte orale Bioverfügbarkeit ca. 100 %) [4]. Verhaltensstudien bestätigten eine funktionelle ZNS-Aktivität nach oraler Verabreichung (2 mg/kg/Tag kehrten skopolamininduzierte kognitive Defizite um), was indirekt auf eine ausreichende orale Absorption und Gehirnverabreichung hindeutet [4]. Der absolute orale Bioverfügbarkeitsanteil wurde jedoch nicht formell bestimmt.

13.5 Pharmakokinetik von Fosgonimeton beim Menschen

Die Phase-1-Studie zu Fosgonimeton (ATH-1017), dem subkutanen Prodrug von Dihexa, liefert die einzigen pharmakokinetischen Daten beim Menschen für die Dihexa-chemische Klasse [13]. Nach subkutaner Injektion von 2-90 mg wurde Fosgonimeton im Plasma schnell in seinen aktiven Metaboliten (den Dihexa-Tyrosin-Metaboliten) umgewandelt. Es wurden dosisproportionale Anstiege der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten beobachtet, mit einer Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax), die mit einer schnellen Absorption aus dem subkutanen Depot vereinbar ist [13]. Detaillierte PK-Parameter (AUC, Cmax, Halbwertszeit des aktiven Metaboliten beim Menschen) aus dieser Studie wären aufschlussreich, wurden aber noch nicht vollständig veröffentlicht.

14. Dosis-Wirkungs-Beziehungen

14.1 In-vitro-Spinogenese-Dosis-Wirkung

Die Studie von McCoy et al. (2013) legte die In-vitro-Dosis-Wirkungs-Beziehung für die durch Dihexa induzierte Bildung dendritischer Dornen in hippocampalen Neuronenkulturen fest [4]:

• Picomolbereich (10^-12 bis 10^-11 M): Fast 3-fache Erhöhung der Anzahl dendritischer Dornen, was den aktiven Bereich für Dihexa darstellt.
• BDNF-Vergleich: Benötigte 10^-5 M (10 Mikromolar) Konzentrationen, um eine vergleichbare Spinogenese zu erzielen, was für diesen spezifischen Endpunkt einen Potenzunterschied von etwa 7 Größenordnungen (10 Millionen Mal) darstellt [4].

Dieser Potenzvergleich wird häufig zitiert, erfordert jedoch eine sorgfältige Kontextualisierung. Der 10-Millionen-fache Unterschied ist spezifisch für die In-vitro-Induktion von Dornen und spiegelt den vorgeschlagenen Mechanismus von Dihexa wider, die vorhandene subschwellige HGF-Signalübertragung zu verstärken (ein allosterischer Mechanismus, der von Natur aus empfindlicher ist als die direkte Rezeptoraktivierung durch BDNF an TrkB). Er lässt keine 10-Millionen-fache Differenz bei der kognitiven Verbesserung bei lebenden Organismen erwarten.

14.2 In-vivo-kognitive Dosis-Wirkung

Mehrere Verabreichungswege wurden für kognitive Effekte im skopolaminbeeinträchtigten Rattenmodell getestet [4]:

Intrazerebroventrikulär (direkte Gehirnverabreichung):

• 0,1 nmol: Teilweise Umkehrung der skopolamininduzierten Defizite im Morris-Wasserlabyrinth
• 1,0 nmol: Nahezu vollständige Umkehrung der kognitiven Defizite

Intraperitoneal (systemische Verabreichung):

• 0,05 mg/kg: Minimale kognitive Verbesserung
• 0,25 mg/kg: Moderate Verbesserung der Leistung im Wasserlabyrinth
• 0,50 mg/kg: Signifikante kognitive Rettung

Oral (Gavage):

• 1,25 mg/kg/Tag: Teilweise kognitive Verbesserung
• 2,0 mg/kg/Tag: Vollständige Umkehrung der skopolamininduzierten Defizite, wobei behandelte Ratten nicht von gesunden, nicht beeinträchtigten Kontrollen unterscheidbar waren [4].

14.3 Dosis-Wirkung bei transgenen APP/PS1-Mäusen

Sun et al. (2021) testeten zwei orale Dosen im APP/PS1-Alzheimer-Modell über 3 Monate [12]:

• 1,44 mg/kg/Tag: Reduzierte Fluchtlatenz, erhöhte Synaptophysinwerte, verringerte Astrozyten-/Mikroglia-Aktivierung
• 2,88 mg/kg/Tag: Größere Verbesserung bei allen Endpunkten, einschließlich stärkerer Reduktionen von IL-1beta und TNF-alpha sowie stärkerer Erhöhungen von IL-10.

Beide Dosen waren wirksam, wobei die höhere Dosis eine dosisabhängige Verbesserung zeigte, was darauf hindeutet, dass die Dosis-Wirkungs-Kurve bei 2,88 mg/kg/Tag noch nicht abgeflacht war.

14.4 Otoprotektions-Dosis-Wirkung

Im Zebrafisch-Laterallinienmodell zeigten Uribe et al. (2015) eine dosisabhängige Schutzwirkung von Haarzellen vor der Toxizität von Aminoglykosiden [7]. Die Überlebensrate der Haarzellen nahm mit zunehmender Dihexa-Konzentration progressiv zu, obwohl die genaue Dosis-Wirkungs-Kurve nicht mit EC50-Werten parametrisiert wurde.

15. Vergleichende Wirksamkeit

15.1 Dihexa versus Noopept (N-Phenylacetyl-L-prolylglycinethylester)

Sowohl Dihexa als auch Noopept sind peptidabgeleitete Nootropika, unterscheiden sich aber erheblich:

• Mechanismus: Noopept moduliert die glutamaterge und cholinerge Neurotransmission und erhöht die BDNF/NGF-Expression. Dihexa potenziert die HGF/c-Met-Signalübertragung zur Förderung der Synaptogenese [4][6].
• Evidenzniveau: Noopept ist in Russland als Nootropikum zugelassen (2008) und hat mehrere klinische Studien am Menschen, wenn auch keine in westlichen begutachteten Fachzeitschriften mit rigorosem Design. Dihexa hat keine klinischen Daten am Menschen (für die Stammverbindung).
• Orale Bioverfügbarkeit: Noopept ist oral bioverfügbar mit einer sehr kurzen Halbwertszeit (Minuten), was mehrere tägliche Dosen erfordert. Dihexa ist oral aktiv mit einer extrem langen Halbwertszeit (12,7 Tage bei Ratten), was eine seltene Dosierung erfordert.
• Sicherheitsdaten: Noopept hat eine längere menschliche Sicherheitshistorie aus der klinischen Anwendung in Russland. Dihexa hat praktisch keine Sicherheitsdaten über Verhaltensstudien bei Nagetieren hinaus.
• Potenz-Behauptungskontext: Die Behauptung von Dihexa "10 Millionen Mal potenter als BDNF" bezieht sich auf einen spezifischen In-vitro-Assay (Dorneninduktion) und lässt keine direkte Schlussfolgerung auf eine kognitive Überlegenheit gegenüber Noopept oder einem anderen Nootropikum In vivo zu [4].

15.2 Dihexa versus Cerebrolysin

Cerebrolysin ist eine von Schweinehirn abgeleitete Peptidmischung, die neurotrophe Faktoren enthält und in mehreren Phase-3-Klinikstudien für Alzheimer-Krankheit und Schlaganfall untersucht wurde:

• Klinische Evidenz: Cerebrolysin verfügt über erheblich mehr klinische Daten am Menschen, einschließlich großer multizentrischer RCTs, die Verbesserungen der kognitiven und globalen Funktion bei Alzheimer-Patienten zeigen. Dihexa hat keine klinischen Wirksamkeitsdaten am Menschen [6].
• Mechanismus: Cerebrolysin liefert eine komplexe Mischung neurotropher Peptide, die BDNF, CNTF und andere Wachstumsfaktoren nachahmen. Dihexa zielt hochspezifisch auf einen einzigen Signalweg (HGF/c-Met) ab.
• Verabreichung: Cerebrolysin erfordert eine intravenöse Infusion (typischerweise 30 ml täglich für 4 Wochen bei Alzheimer-Protokollen). Dihexa ist oral aktiv.
• Regulatorischer Status: Cerebrolysin ist in mehreren Ländern (nicht in den USA) für kognitive Störungen zugelassen. Dihexa ist nirgendwo zugelassen.

15.3 Dihexa versus Fosgonimeton (sein eigenes Prodrug)

Fosgonimeton (ATH-1017) repräsentiert die klinische Entwicklung des Dihexa-Mechanismus:

• Verabreichung: Fosgonimeton wird subkutan verabreicht (2-90 mg), während Dihexa in präklinischen Studien oral, IP oder ICV verabreicht wurde.
• Daten am Menschen: Fosgonimeton verfügt über Phase-1-PK- und Sicherheitsdaten am Menschen bei 88 Probanden [13]. Dihexa hat keine.
• Verträglichkeit: Reaktionen an der Injektionsstelle waren die häufigste Nebenwirkung bei Fosgonimeton [13].
• Entwicklungsstatus: Fosgonimeton trat in Phase-2/3-Studien ein, bevor es durch Datenintegritätsprobleme im Zusammenhang mit grundlegenden Forschungen erheblich beeinträchtigt wurde [20].

16. Erweitertes Sicherheitsprofil und Datenintegrität

16.1 Das HGF/c-Met-Onkogenese-Risiko (Erweitert)

Das zentrale Sicherheitsproblem bei Dihexa – die chronische Aktivierung des HGF/c-Met-Signalwegs – verdient eine erweiterte Diskussion. Der HGF/c-Met-Signalweg ist einer der am besten validierten onkogenen Signalwege in der Krebsbiologie [17]:

• c-Met ist bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Magenkrebs, Leberzellkarzinom, Nierenzellkarzinom, Glioblastom und vielen anderen soliden Tumoren amplifiziert oder überexprimiert.
• Die HGF/c-Met-Aktivierung fördert den epithelial-mesenchymalen Übergang (EMT), ein Kennzeichen der Krebsmetastasierung.
• Mehrere c-Met-Inhibitoren (Capmatinib, Tepotinib, Crizotinib, Savolitinib) wurden von der FDA als Krebsmedikamente zugelassen, was die onkogene Bedeutung des Signalwegs bestätigt.

Dihexa potenziert per Design denselben Signalweg. Während die Hypothese lautet, dass eine kontrollierte HGF/c-Met-Aktivierung die neuronale Überlebensfähigkeit und Synaptogenese fördert, sind die systemischen Folgen einer chronischen Verstärkung eines pro-onkogenen Signalwegs völlig unbekannt. Es wurden keine Studien zur Karzinogenität, Tumorpromotion oder Langzeitsicherheit veröffentlicht [6][17].

16.2 Bedenken hinsichtlich Akkumulation und chronischer Exposition

Die Serumhalbwertszeit von Dihexa von 12,7 Tagen birgt pharmakokinetische Bedenken, die unter peptidabgeleiteten Nootropika einzigartig sind [4]:

• Steady-State-Akkumulation: Tägliche orale Dosierung von 2 mg/kg würde etwa 6-8 Wochen nach Behandlungsbeginn Steady-State-Plasmaspiegel erreichen, bei Konzentrationen, die deutlich höher sind als die Anfangsdosis.
• Unfähigkeit zur schnellen Absetzung: Sollten Nebenwirkungen auftreten, würden die Wirkstoffspiegel nach Absetzen der Behandlung etwa 2 Monate lang bestehen bleiben.
• Unsicherheit des Gewebekompartiments: Die Kinetik der Gehirnanreicherung ist unbekannt; die Substanz könnte bei chronischer Dosierung höhere Gehirn-zu-Plasma-Verhältnisse erreichen als akute PK-Daten vermuten lassen.

16.3 Auswirkungen der Datenintegrität auf die Sicherheitsbewertung

Die Rücknahme von Benoist et al. (2014) [5] und die Bedenken hinsichtlich anderer grundlegender Arbeiten [20] haben direkte Auswirkungen auf die Sicherheitsbewertung:

• Die Bindungsaffinität von Kd = 65 pM für HGF – die primäre Grundlage für das Verständnis der Potenz und des Mechanismus von Dihexa – stammt aus der zurückgezogenen Arbeit und kann nicht herangezogen werden.
• Wenn die tatsächliche Bindungsaffinität von der berichteten abweicht, können die aus präklinischen Studien abgeleiteten effektiven Dosisbereiche und Sicherheitsmargen falsch sein.
• Der mechanistische Rahmen (allosterische HGF-Potenzierung), der die Risikobewertung leitet, kann selbst teilweise oder vollständig ungenau sein.
• Die unabhängige Studie von Sun et al. (2021) [12] bestätigt kognitive Effekte und die Beteiligung des PI3K/AKT-Signalwegs, repliziert jedoch nicht die spezifischen HGF-Bindungsdaten aus der zurückgezogenen Arbeit.

16.4 Aktuelle Risikoklassifizierung

Angesichts des Fehlens systematischer toxikologischer Daten, der ungelösten Bedenken hinsichtlich der Onkogenese, des Risikos der pharmakokinetischen Akkumulation und der Datenintegritätsprobleme, die grundlegende mechanistische Aussagen betreffen, sollte Dihexa als mit einem hohen Grad an unbekanntem Risiko eingestuft werden. Personen, die eine Selbstverabreichung in Erwägung ziehen, sollten sich bewusst sein, dass:

• Kein menschliches Sicherheitsprofil für Dihexa selbst etabliert wurde.
• Die lange Halbwertszeit bedeutet, dass Nebenwirkungen, falls sie auftreten, nicht schnell rückgängig gemacht werden können.
• Der HGF/c-Met-Signalweg, den es anspricht, ist ein validierter Krebs-Treiber.
• Schlüsselarbeiten, die seinen Mechanismus stützen, wurden zurückgezogen oder wegen Datenmanipulation gekennzeichnet.
• Die einzigen verfügbaren menschlichen Sicherheitsdaten stammen von Fosgonimeton (einem Prodrug) in einem kontrollierten klinischen Studienumfeld [13].

17. Verwandte Peptide

See also: Semax, Selank, Cerebrolysin

18. Referenzen

1. [1] Wright JW, Stubley L, Pederson ES, Kramar EA, Hanesworth JM, Harding JW. (1999). Contributions of the Brain Angiotensin IV-AT4 Receptor Subtype System to Spatial Learning. Journal of Neuroscience. DOI PubMed
2. [2] Kramar EA, Armstrong DL, Ikeda S, Bhatt DL, Harding JW, Wright JW. (2002). A Role for the Angiotensin AT4 Receptor Subtype in Overcoming Scopolamine-Induced Spatial Memory Deficits. Regulatory Peptides. DOI PubMed
3. [3] Wright JW, Harding JW. (2008). Cognitive-Enhancing Effects of Angiotensin IV. BMC Neuroscience. DOI PubMed
4. [4] McCoy AT, Benoist CC, Wright JW, Kawas LH, Bule-Ghogare JM, Zhu M, Appleyard SM, Wayman GA, Harding JW. (2013). Evaluation of Metabolically Stabilized Angiotensin IV Analogs as Procognitive/Antidementia Agents. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. DOI PubMed
5. [5] Benoist CC, Kawas LH, Zhu M, Tyson KA, Stillmaker L, Appleyard SM, Wright JW, Wayman GA, Harding JW. (2014). The Procognitive and Synaptogenic Effects of Angiotensin IV-Derived Peptides Are Dependent on Activation of the Hepatocyte Growth Factor/c-Met System. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. DOI PubMed
6. [6] Wright JW, Kawas LH, Harding JW. (2014). The Development of Small Molecule Angiotensin IV Analogs to Treat Alzheimer's and Parkinson's Diseases. Progress in Neurobiology. DOI PubMed
7. [7] Uribe PM, Kawas LH, Harding JW, Bhatt S, Bhatt RS, Bhatt DL, Bhatt DL, Coffin AB. (2015). Hepatocyte Growth Factor Mimetic Protects Lateral Line Hair Cells from Aminoglycoside Exposure. Frontiers in Cellular Neuroscience. DOI PubMed
8. [8] Kawas LH, Bhagat K, Bhatt H. (2015). The Brain Hepatocyte Growth Factor/c-Met Receptor System: A New Target for the Treatment of Alzheimer's Disease. Journal of Clinical and Experimental Pharmacology. DOI PubMed
9. [9] Albiston AL, McDowall SG, Matsacos D, Sim P, Clune E, Mustafa T, Lee J, Mendelsohn FA, Simpson RJ, Connolly LM, Chai SY. (2001). Evidence That the Angiotensin IV (AT4) Receptor Is the Enzyme Insulin-Regulated Aminopeptidase. Journal of Biological Chemistry. DOI PubMed
10. [10] Chai SY, Fernando R, Peck G, Ye S, Mendelsohn FA, Jenkins TA, Albiston AL. (2004). The Angiotensin IV/AT4 Receptor. Cellular and Molecular Life Sciences. DOI PubMed
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12. [12] Sun X, Deng Y, Fu X, Wang S, Duan R, Zhang Y. (2021). AngIV-Analog Dihexa Rescues Cognitive Impairment and Recovers Memory in the APP/PS1 Mouse via the PI3K/AKT Signaling Pathway. Brain Sciences. DOI PubMed
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14. [14] Peng S, Bhatt H, Li S, Li F. (2022). Cognitive Benefits of Angiotensin IV and Angiotensin-(1-7): A Systematic Review of Experimental Studies. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. DOI PubMed
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21. [21] Sefton BM, Hunter T, Beemon K, Eckhart W. (1995). Localization and Functional Coupling of HGF and c-Met/HGF Receptor in Rat Brain: Implication as Neurotrophic Factor. Molecular Brain Research. PubMed