Macimorelin (Macrilen)

1. Übersicht

Macimorelin (Entwicklungscodes AEZS-130, EP-01572, ARD-07) ist ein synthetisches Peptidomimetikum, das als Agonist des Ghrelinrezeptors wirkt und im Dezember 2017 als erster und einziger oraler diagnostischer Test für das Wachstumshormonmangelsyndrom bei Erwachsenen (AGHD) von der FDA zugelassen wurde [1][2][8]. Vermarktet als Macrilen, wurde es ursprünglich von Aeterna Zentaris entwickelt und anschließend von Strongbridge Biopharma (später Xeris Pharmaceuticals) übernommen, wobei Novo Nordisk nun die kommerziellen Rechte besitzt.

Die Diagnose von AGHD stützte sich historisch auf provokative GH-Stimulationstests, die umständlich, schlecht verträglich und mit Sicherheitsrisiken verbunden sind [9][14]. Der Insulin-Toleranz-Test (ITT), der als Goldstandard gilt, erfordert die intravenöse Verabreichung von Insulin zur Induktion einer kontrollierten Hypoglykämie (Blutzucker unter 40 mg/dl), was bei Patienten mit Krampfleiden, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und älteren Patienten kontraindiziert ist [9]. Der GHRH-Arginin-Test erfordert einen intravenösen Zugang und verlor in den Vereinigten Staaten seine praktische Bedeutung, als das biosynthetische GHRH (Geref Diagnostic) im Jahr 2008 eingestellt wurde [7]. Der Glukagon-Stimulationstest ist zwar sicherer, erfordert jedoch eine intramuskuläre Injektion, verursacht erhebliche Übelkeit und weist eine variable diagnostische Genauigkeit auf [9][12].

Macimorelin begegnet diesen Einschränkungen durch einen einfachen oralen Test: Eine einzelne gewichtsabhängige Dosis (0,5 mg/kg) wird in Wasser aufgelöst und eingenommen, wobei Blutentnahmen nach 30, 45, 60 und 90 Minuten zur Messung des GH erfolgen [8]. Ein Spitzen-GH-Wert unter 2,8 ng/ml ist diagnostisch für AGHD [1][2]. Der Test dauert etwa 90 Minuten, erfordert keinen intravenösen Zugang, birgt kein Hypoglykämierisiko und weist eine ausgezeichnete Reproduzierbarkeit auf (97 % bei Wiederholungstests) [1][4].

Als Ghrelin-Mimetikum bindet Macimorelin an den Wachstumshormon-Sekretagog-Rezeptor Typ 1a (GHS-R1a) – denselben Rezeptor, der durch endogenes Ghrelin aktiviert wird – auf den Somatotrophen der Hypophyse und löst die GH-Freisetzung über die Gq/11-Phospholipase-C-Calcium-Signalübertragungskaskade aus [10][11][13]. Es ist strukturell nicht verwandt mit peptidischen GH-Sekretagoga (GHRP-6, Hexarelin, Ipamorelin) und dem nicht-peptidischen Agonisten MK-677 (Ibutamoren), obwohl alle denselben Rezeptor als Ziel haben [13][15].

Typ

Peptidomimetischer Ghrelinrezeptor (GHS-R1a)-Agonist

Molekulargewicht

535,6 g/mol (Acetat-Salz)

Summenformel

C26H30N6O3 (free base)

Halbwertszeit

~4,1 Stunden (Einzeldosis oral)

Verabreichungswege

Oral (Einzeldosis zur Diagnose, aufgelöst in Wasser)

FDA-Status

Zugelassen (Dezember 2017; diagnostisch für Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen)

EMA-Status

Zugelassen (Januar 2019; diagnostisch für Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen)

Diagnostischer Grenzwert

Spitzen-GH unter 2,8 ng/mL deutet auf AGHD hin

Hersteller

Novo Nordisk (erworben von Aeterna Zentaris/Strongbridge Biopharma)

2. Wirkmechanismus

2.1 GHS-R1a-Aktivierung

Macimorelin ist ein potenter Agonist des Wachstumshormon-Sekretagog-Rezeptors Typ 1a (GHS-R1a), des Sieben-Transmembran-G-Protein-gekoppelten Rezeptors, der 1996 von Howard et al. entdeckt und später als endogener Rezeptor für Ghrelin identifiziert wurde [10][11]. Nach der Bindung aktiviert Macimorelin den Gq/11-Signalweg und stimuliert die durch Phospholipase C (PLC) vermittelte Generierung von Inositoltrisphosphat (IP3) und Diacylglycerin (DAG). IP3 löst die Freisetzung von Calcium aus intrazellulären Speichern in den Somatotrophen der Hypophyse aus und induziert direkt die Exozytose von GH-haltigen Sekretgranula [10][11][13].

2.2 Diagnoseprinzip

Bei gesunden Personen und Patienten mit intakter GH-Reserve provoziert Macimorelin einen kräftigen GH-Anstieg, der 30-45 Minuten nach der Dosis seinen Höhepunkt erreicht und typischerweise 5-10 ng/ml übersteigt [1][5]. Bei Patienten mit AGHD – sei es aufgrund einer Hypophysenoperation, Strahlentherapie, traumatischen Hirnverletzung oder idiopathischem Hypopituitarismus – ist die Somatrophenpopulation verringert oder dysfunktional, was zu einer gedämpften oder fehlenden GH-Reaktion führt [1][2][9]. Der diagnostische Grenzwert von 2,8 ng/ml wurde durch die Analyse der Receiver Operating Characteristic (ROC) in den entscheidenden Validierungsstudien festgelegt, um das Gleichgewicht zwischen Sensitivität und Spezifität zu optimieren [1][2].

2.3 Pharmakologische Vorteile für die Diagnose

Im Gegensatz zum ITT, der die GH-Reserve testet, indem er den physiologischen Stress der Hypoglykämie induziert (Aktivierung hypothalamischer GHRH-Neuronen), stimuliert Macimorelin die Somatotrophen auf Hypophysenebene direkt über GHS-R1a [1][13]. Dies ermöglicht eine direktere Beurteilung der GH-Sekretionskapazität der Hypophyse. Da Macimorelin den Blutzucker nicht beeinflusst, besteht kein Hypoglykämierisiko und keine Kontraindikationen bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Krampfleiden [1][8][17].

3. Pharmakokinetik

Nach einer einzelnen oralen Dosis von 0,5 mg/kg wird Macimorelin schnell resorbiert, mit Spitzen-Plasmakonzentrationen (Tmax) bei etwa 0,5-0,75 Stunden [5][8]. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 4,1 Stunden [8]. Das Medikament wird hepatisch metabolisiert, hauptsächlich über CYP3A4 [8]. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren kann die Macimorelin-Exposition erhöhen und möglicherweise eine falsch-normale GH-Reaktion hervorrufen; daher sollte der Test nach dem Absetzen solcher Medikamente durchgeführt werden [8]. Die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, die die GH-Sekretion direkt unterdrücken (Somatostatin-Analoga, Dopamin-Agonisten), sollte ebenfalls vermieden werden [8].

Nahrung reduziert die Resorption von Macimorelin und kann die GH-Reaktion dämpfen; daher muss der Test nach einer mindestens 8-stündigen Nachtruhe durchgeführt werden [8].

3.1 Detailliertes pharmakokinetisches Profil

Resorption: Macimorelin wird als Granulat zur Rekonstitution in 120 ml Wasser formuliert und wird schnell aus dem oberen Gastrointestinaltrakt resorbiert [5][8]. Die Spitzen-Plasmakonzentrationen (Cmax) werden innerhalb von 0,5 bis 1,25 Stunden (medianer Tmax etwa 0,75 Stunden) nach der Dosis von 0,5 mg/kg erreicht [5][8]. Die absolute orale Bioverfügbarkeit wurde beim Menschen nicht formell bestimmt, wird aber aufgrund der robusten pharmakodynamischen Reaktion bei oraler Verabreichung als moderat eingeschätzt [5]. Nahrung reduziert sowohl die Geschwindigkeit als auch das Ausmaß der Resorption erheblich; bei Verabreichung mit einer fettreichen Mahlzeit wird Cmax um etwa 55 % und AUC um etwa 44 % reduziert, was die GH-Reaktion dämpfen und falsch-positive Ergebnisse liefern kann [8]. Aus diesem Grund schreibt die FDA-Kennzeichnung eine mindestens 8-stündige Nachtruhe vor dem Test vor [8].

Verteilung: Macimorelin ist zu etwa 70 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin [8]. Das scheinbare Verteilungsvolumen ist groß (etwa 4 l/kg), was auf eine ausgedehnte Gewebeverteilung über das Plasmapool hinaus hindeutet [8]. Das Medikament überwindet leicht die Blut-Hirn-Schranke, obwohl die zentrale Penetration für seine diagnostische Funktion nicht erforderlich ist, da die relevanten GHS-R1a-Rezeptoren auf den Somatotrophen der Hypophyse liegen, die aus dem systemischen Kreislauf zugänglich sind [11][13].

Metabolismus: Der hepatische Metabolismus über CYP3A4 ist der primäre Eliminationsweg [8]. Der Hauptmetabolit im Kreislauf (gebildet durch O-Demethylierung) behält eine teilweise GHS-R1a-Agonistenaktivität bei, jedoch mit geringerer Potenz als die Ausgangsverbindung [8]. Starke CYP3A4-Inhibitoren (Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir, Nefazodon) erhöhen die Macimorelin-Plasmakonzentrationen und können die GH-Reaktion verstärken, was potenziell zu falsch-negativen (falsch-normalen) diagnostischen Ergebnissen führen kann [8]. Mäßige CYP3A4-Inhibitoren (Erythromycin, Fluconazol, Verapamil, Diltiazem) können ebenfalls die Ergebnisse beeinflussen. Die Verschreibungsinformationen empfehlen die Absetzung starker CYP3A4-Inhibitoren mindestens 5 Halbwertszeiten vor dem Test [8].

Ausscheidung: Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 4,1 ± 1,2 Stunden [8]. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich fäkal (etwa 75 % der resorbierten Dosis) mit geringer renaler Ausscheidung (etwa 10 %) [8]. Eine Nierenfunktionsstörung verändert die Pharmakokinetik von Macimorelin nicht wesentlich, und es ist keine Dosisanpassung für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung erforderlich [8]. Die Pharmakokinetik bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde nicht formell untersucht; Vorsicht ist bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung geboten, da der Metabolismus von CYP3A4 abhängt [8].

Spezielle Populationen: In der Phase-I-Dosis-Findungsstudie waren die pharmakokinetischen Daten zwischen jüngeren (18-40 Jahre) und älteren (60-80 Jahre) gesunden Probanden vergleichbar, ohne klinisch bedeutsame altersbedingte Unterschiede bei Cmax oder AUC [4][5]. Der Zusammenhang zwischen Körpergewicht und Macimorelin-Exposition wird durch die gewichtsabhängige Dosierung (0,5 mg/kg) berücksichtigt, die eine konsistente GH-Stimulation über einen weiten Körpergewichtsbereich erzielt [6][8].

4. Dosis-Wirkungs-Beziehung

4.1 Phase-I-Dosis-Findungsdaten

Die Phase-I-Dosis-Findungsstudie von Broglio et al. (2008) ermittelte die Dosis-Wirkungs-Beziehung für die durch Macimorelin stimulierte GH-Freisetzung [5]. Bei 18 gesunden männlichen Probanden, die einzelne orale Dosen von 0,1, 0,25, 0,5 und 1,0 mg/kg erhielten, wurde ein klarer dosisabhängiger Anstieg der Spitzen-GH-Werte beobachtet:

• 0,1 mg/kg: Mäßige GH-Erhöhung, mit Spitzen-GH von etwa 8-15 ng/ml bei den meisten Probanden. Die GH-Reaktion war inkonsistent, wobei einige Probanden nur eine minimale Stimulation zeigten, was diese Dosis für diagnostische Zwecke unzuverlässig machte [5].
• 0,25 mg/kg: Mittlere GH-Reaktion mit Spitzen-GH typischerweise 15-30 ng/ml. Die Reaktion war konsistenter als bei 0,1 mg/kg, zeigte aber immer noch eine größere interindividuelle Variabilität als höhere Dosen [5].
• 0,5 mg/kg: Kräftige und konsistente GH-Erhöhung, mit Spitzen-GH typischerweise 20-50 ng/ml bei gesunden Probanden. Diese Dosis führte zu einer nahezu maximalen GH-Stimulation mit akzeptabler Verträglichkeit und wurde als klinische diagnostische Dosis ausgewählt [5].
• 1,0 mg/kg: Die GH-Reaktion war nicht signifikant höher als bei 0,5 mg/kg, was auf einen Plateaueffekt bei oder nahe 0,5 mg/kg hindeutet. Höhere Dosen führten zu einer leichten Zunahme von Nebenwirkungen (Dysgeusie, Übelkeit) ohne verbesserte diagnostische Leistung [5].

4.2 Zeitliche Dynamik der GH-Reaktion

Bei der diagnostischen Dosis von 0,5 mg/kg folgt die GH-Reaktion einem charakteristischen zeitlichen Muster [1][5][8]:

• GH beginnt innerhalb von 15-20 Minuten nach der Dosis anzusteigen, was mit der frühen Medikamentenresorption zusammenfällt.
• Die Spitzen-GH tritt bei den meisten gesunden Probanden bei 30-45 Minuten auf (entspricht Tmax des Medikaments).
• Ein sekundärer Peak oder ein Plateau kann bei einigen Personen bei 60-75 Minuten auftreten.
• GH kehrt bis 90-120 Minuten zum Ausgangswert zurück.

Das vierfache Probenprotokoll (30, 45, 60, 90 Minuten) wurde durch die Phase-I- und Phase-III-Daten optimiert, um die Spitzen-GH-Reaktion über die individuelle Variabilität der Resorptions- und Reaktionskinetik hinweg zu erfassen [1][2][8]. Der höchste GH-Wert zu einem der vier Zeitpunkte wird für die diagnostische Klassifizierung verwendet [1][2].

4.3 Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Korrelation

Es besteht eine starke Korrelation zwischen den Macimorelin-Plasmakonzentrationen und der GH-Freisetzung mit einer sigmoidalen Emax-Beziehung [5]. Die EC50 für die GH-Stimulation entspricht Plasmakonzentrationen, die mit etwa 0,2-0,3 mg/kg erreicht werden, während eine nahezu maximale GH-Stimulation (Emax) bei Konzentrationen erreicht wird, die der Dosis von 0,5 mg/kg entsprechen [5]. Diese PK-PD-Beziehung liefert die pharmakologische Begründung für die Verwendung einer Dosis, die eine nahezu maximale Hypophysenstimulation bei allen Patienten gewährleistet, so dass eine gedämpfte Reaktion zuverlässig die verringerte Somatrophenkapazität und nicht eine unzureichende Medikamentenexposition widerspiegelt [5][8].

4.4 Optimierung des Grenzwerts

Der diagnostische Grenzwert von 2,8 ng/ml wurde aus der ROC-Analyse der entscheidenden Phase-III-Daten abgeleitet, wo er das optimale Gleichgewicht zwischen Sensitivität (87 %) und Spezifität (96 %) im Verhältnis zum ITT-Referenzstandard ergab [1][2]. Niedrigere Grenzwerte (z. B. 1,0 ng/ml) erhöhten die Spezifität auf fast 100 %, reduzierten aber die Sensitivität unter 70 %; höhere Grenzwerte (z. B. 5,0 ng/ml) erhöhten die Sensitivität auf über 95 %, reduzierten aber die Spezifität unter 80 % [1]. Der Grenzwert von 2,8 ng/ml wurde in der Bestätigungsstudie mit einer Übereinstimmung von 92 % mit dem ITT validiert [2].

5. Klinische Evidenz

5.1 Entscheidende Validierungsstudie (Garcia et al., 2013)

Die entscheidende Phase-III-Studie umfasste 157 Erwachsene: 39 mit bestätigtem AGHD (basierend auf vorherigem ITT oder drei oder mehr Hypophysenhormonmängeln) und 118 alters-, geschlechts- und BMI-abgestimmte gesunde Kontrollen [1]. Alle Probanden unterzogen sich einem Macimorelin-Test, und die AGHD-Probanden unterzogen sich auch einem ITT. Unter Verwendung des optimalen GH-Grenzwerts von 2,8 ng/ml zeigte Macimorelin eine Sensitivität von 87 % und eine Spezifität von 96 % für die AGHD-Diagnose [1]. Die Übereinstimmung mit dem ITT betrug 92 %. Die Fläche unter der ROC-Kurve betrug 0,96, was eine ausgezeichnete diskriminierende Leistung anzeigt [1].

5.2 Bestätigungsstudie (Garcia et al., 2018)

Eine zweite Phase-III-Studie umfasste 140 Erwachsene: 38 mit bestätigtem AGHD, 37 mit einem Risiko für AGHD (einzelner Hypophysenhormonmangel oder Vorgeschichte von Hypophysen-/Hypothalamuserkrankungen) und 65 abgestimmte Kontrollen [2]. Macimorelin zeigte eine Übereinstimmung von 92 % mit dem ITT über alle Gruppen hinweg [2]. In der Risikopopulation identifizierte Macimorelin 11 von 37 Probanden als GH-defizient, von denen 10 ebenfalls als defizient durch ITT eingestuft wurden [2]. Der negative prädiktive Wert betrug 96 % und der positive prädiktive Wert 82 % [2].

5.3 Reproduzierbarkeit

Garcia et al. (2014) bewerteten die Test-Retest-Zuverlässigkeit bei 34 Probanden, die sich wiederholten Macimorelin-Tests unterzogen [4]. Die Reproduzierbarkeit betrug 97 % (33 von 34 erhielten die gleiche diagnostische Klassifizierung), was die berichtete Reproduzierbarkeit des ITT (etwa 90 %) und des Glukagon-Stimulationstests deutlich übertraf [4]. Diese hohe Reproduzierbarkeit stärkt das Vertrauen in grenzwertige Ergebnisse [4].

5.4 BMI-Unabhängigkeit

Im Gegensatz zum GHRH-Arginin-Test, der BMI-spezifische GH-Grenzwerte erfordert, da Fettleibigkeit die GH-Reaktion auf GHRH-Arginin dämpft, behält Macimorelin einen einzigen universellen Grenzwert (2,8 ng/ml) unabhängig vom BMI bei [6]. Piccoli et al. (2020) bestätigten, dass die diagnostische Genauigkeit über normale, übergewichtige und fettleibige Kategorien hinweg beibehalten wurde, was einen signifikanten praktischen Vorteil darstellt [6][16].

6. Vergleichende Wirksamkeit

6.1 Macimorelin vs. Insulin-Toleranz-Test (ITT)

Der ITT bleibt der Referenzstandard für die AGHD-Diagnose, der von der Endocrine Society und der GH Research Society unterstützt wird [9][14]. Er testet die gesamte Hypothalamus-Hypophysen-Achse, indem er eine Hypoglykämie (Blutzucker unter 40 mg/dl) induziert, die eine gegenregulatorische GHRH-Freisetzung aus dem Hypothalamus auslöst. Direkte Vergleiche in den entscheidenden Phase-III-Studien zeigen:

• Diagnostische Übereinstimmung: 92 % Übereinstimmung zwischen Macimorelin und ITT in beiden Phase-III-Studien [1][2].
• Sensitivität: Macimorelin 87 % vs. ITT (Referenzstandard per Definition; geschätzt 85-96 % in Studien) [1][9].
• Spezifität: Macimorelin 96 % vs. ITT (geschätzt 89-100 % in Studien) [1][9].
• Reproduzierbarkeit: Macimorelin 97 % vs. ITT etwa 90 % – ein signifikanter Vorteil für grenzwertige Fälle [4].
• BMI-Abhängigkeit: Macimorelin verwendet einen einzigen universellen Grenzwert (2,8 ng/ml); der ITT-Grenzwert (5,0 ng/ml) ist ebenfalls BMI-unabhängig, obwohl die GH-Reaktionsmagnitude mit zunehmendem Alter abnimmt [6][9].
• Sicherheit: Macimorelin birgt kein Hypoglykämierisiko; der ITT erfordert eine kontrollierte Hypoglykämie und ist bei koronarer Herzkrankheit, Krampfleiden und älteren Patienten kontraindiziert [1][8][9].
• Komfort: Macimorelin ist oral, dauert 90 Minuten und erfordert keinen IV-Zugang; der ITT erfordert IV-Insulin, eine enge ärztliche Überwachung und birgt ein Risiko auf Krankenhausniveau [1][8][17].
• Kostenüberlegungen: Macimorelin hat höhere Anschaffungskosten für das Medikament, erfordert aber weniger Überwachungsinfrastruktur, Pflegezeit und keine endokrinologische Überwachung am Krankenbett während des Tests [17].

6.2 Macimorelin vs. GHRH-Arginin-Test

Der GHRH-Arginin-Kombinationstest wurde in den Vereinigten Staaten bis zur Einstellung des biosynthetischen GHRH (Geref Diagnostic) im Jahr 2008 weit verbreitet eingesetzt, was ihn in den USA praktisch als diagnostische Option eliminierte [7]. In Europa und anderen Regionen, in denen GHRH verfügbar ist, bleibt der Test in Gebrauch:

• Diagnostische Übereinstimmung: 94 % Übereinstimmung zwischen Macimorelin und GHRH-Arginin in einer Post-hoc-Analyse [3].
• BMI-Abhängigkeit: Der GHRH-Arginin-Test erfordert BMI-spezifische GH-Grenzwerte (Spitzen-GH unter 11,5 ng/ml bei BMI unter 25, unter 8,0 bei BMI 25-30, unter 4,2 bei BMI über 30), da Fettleibigkeit die GH-Reaktion erheblich dämpft [3][7][16]. Macimorelin verwendet einen einzigen Grenzwert unabhängig vom BMI, wodurch das Risiko einer Fehklassifizierung bei falsch angewendeten BMI-spezifischen Grenzwerten entfällt [3][6].
• Verabreichung: GHRH-Arginin erfordert zwei separate IV-Infusionen über 60-90 Minuten; Macimorelin ist eine einzelne orale Dosis [3][7].
• Verfügbarkeit: GHRH ist in den Vereinigten Staaten nicht verfügbar und in anderen Ländern zunehmend schwer zu beschaffen; Macimorelin ist in den USA und der EU kommerziell erhältlich [7][17].
• Falsch-positive Ergebnisse bei hypothalamischer Erkrankung: GHRH stimuliert direkt die Somatotrophen, so dass es falsch-negative Ergebnisse (normale GH-Reaktion) bei Patienten mit hypothalamischen Ursachen von AGHD, bei denen die Hypophyse intakt ist, liefern kann. Macimorelin, obwohl es auch auf Hypophysenebene wirkt, hat diese Einschränkung in klinischen Daten nicht in gleichem Maße gezeigt [3][9].

6.3 Macimorelin vs. Glukagon-Stimulationstest (GST)

Der GST ist derzeit der am weitesten verbreitete GH-Stimulationstest in den Vereinigten Staaten für Patienten, die den ITT nicht durchführen können [9][12]:

• Diagnostische Genauigkeit: Der GST hat eine geringere Sensitivität und Spezifität als Macimorelin, insbesondere bei fettleibigen Patienten, mit berichteter Sensitivität von 48-100 % und Spezifität von 56-98 % je nach verwendetem GH-Grenzwert (Bereich 1-3 ng/ml) [9][12]. Die AACE/ACE-Leitlinie 2021 schlug einen GST-Grenzwert von 3 ng/ml mit BMI-spezifischen Modifikationen vor, was die anhaltende Unsicherheit anerkennt [12].
• Reproduzierbarkeit: Die Reproduzierbarkeit des GST wurde nicht formell untersucht, wird aber als geringer als die des ITT eingeschätzt; die 97%ige Reproduzierbarkeit von Macimorelin ist ein klarer Vorteil [4][12].
• Dauer: Der GST erfordert 3-4 Stunden mit Blutentnahmen zu mehreren Zeitpunkten; Macimorelin benötigt 90 Minuten [8][9].
• Verträglichkeit: Der GST verursacht bei 30-50 % der Patienten Übelkeit, bei 10-15 % Erbrechen und bei 10-20 % Kopfschmerzen; Macimorelin verursacht bei 9 % leichte Dysgeusie und bei 6 % Kopfschmerzen [2][8][9].
• Verabreichung: GST erfordert eine intramuskuläre Injektion von Glukagon; Macimorelin ist oral [8][9].
• Spezielle Populationen: Der GST ist die empfohlene Alternative für Patienten mit Kontraindikationen gegen den ITT, aber seine Einschränkungen bei Fettleibigkeit und variablen Grenzwerten machen ihn in diesen Situationen weniger zuverlässig als Macimorelin [9][12].

6.4 Zusammenfassung: Vergleichende diagnostische Leistung

In allen Vergleichen bietet Macimorelin eine einzigartige Kombination aus oraler Verabreichung, ausgezeichneter diagnostischer Genauigkeit (AUC ROC 0,96), überlegener Reproduzierbarkeit (97 %), BMI-unabhängigem Grenzwert, keinem Hypoglykämierisiko und kurzer Testdauer (90 Minuten) [1][2][4][6][8][17]. Die AACE/ACE-Leitlinie 2021 und die Endocrine Society-Leitlinie 2011 (in späteren Kommentaren aktualisiert) erkennen Macimorelin als validierte Alternative zum ITT für die AGHD-Diagnose an [9][12][17].

7. Dosierung

Macimorelin wird als Granulat zur Rekonstitution geliefert. Die Dosis beträgt 0,5 mg/kg Körpergewicht, aufgelöst in 120 ml Wasser und innerhalb von 30 Sekunden eingenommen [8]. Die Patienten müssen mindestens 8 Stunden vor dem Test fasten. Blutproben werden 30, 45, 60 und 90 Minuten nach der Einnahme zur Messung des Serum-GH entnommen [8]. Eine Spitzen-GH-Konzentration unter 2,8 ng/ml zu einem beliebigen Zeitpunkt ist diagnostisch für AGHD [1][2][8].

8. Verbessertes Sicherheitsprofil

8.1 Gesamtsicherheitsprofil

Macimorelin hat ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil, das mit seiner Verwendung als einmalig verabreichtes diagnostisches Mittel übereinstimmt [1][2][5][8]. In beiden entscheidenden Phase-III-Studien (insgesamt 297 Probanden) und den Phase-I-Studien wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet, die auf Macimorelin zurückzuführen wären [1][2][5]. Das Medikament wurde bei über 1.000 Probanden in allen klinischen Studien verabreicht, ohne ein einziges schwerwiegendes arzneimittelbedingtes unerwünschtes Ereignis [8][17].

8.2 Profil unerwünschter Ereignisse

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse in klinischen Studien waren [2][8]:

• Dysgeusie (Geschmacksveränderung): Etwa 9 % der Probanden. Der bittere/metallische Geschmack ist vorübergehend und verschwindet innerhalb von Minuten bis Stunden. Er ist auf die Medikamentenformulierung zurückzuführen und nicht auf eine systemische pharmakologische Wirkung [2][8].
• Kopfschmerzen: 6 % (vergleichbar mit der Placebo-Rate in kontrollierten Studien) [2][8].
• Schwindel: 5 % (mild und vorübergehend) [2][8].
• Übelkeit: 4 % (kein Erbrechen bei der diagnostischen Dosis berichtet) [2][8].
• Müdigkeit: 3 % (vorübergehend) [2][8].

Alle Ereignisse waren von Grad 1 (mild) in der Schwere und selbstlimitierend, ohne dass eine medizinische Intervention erforderlich war [1][2].

8.3 Fehlen von Hypoglykämie

Der wichtigste Sicherheitsvorteil von Macimorelin gegenüber dem ITT ist das vollständige Fehlen eines Hypoglykämierisikos [1][2][8][17]. Kein Proband in irgendeiner Macimorelin-Studie erlebte eine Hypoglykämie. Dies eliminiert das schwerwiegendste und potenziell lebensbedrohliche unerwünschte Ereignis, das mit GH-Stimulationstests (dem ITT) verbunden ist, und beseitigt die Kontraindikationen, die Patienten mit koronarer Herzkrankheit, zerebrovaskulärer Erkrankung, Krampfleiden und fortgeschrittenem Alter von der Untersuchung ausschließen [8][9][17].

8.4 Kardiale Sicherheit

Spezielle Studien zur QT-Zeit-Verlängerung bei supratherapeutischen Dosen (bis zum 4-fachen der diagnostischen Dosis) zeigten eine mäßige QTc-Verlängerung (mittlere Erhöhung etwa 11 ms bei supratherapeutischer Exposition) [8]. Bei der zugelassenen diagnostischen Dosis (0,5 mg/kg) war die mittlere QTc-Änderung gegenüber dem Ausgangswert nicht klinisch signifikant (weniger als 5 ms) [8]. Die Verschreibungsinformationen enthalten die folgenden Empfehlungen zur kardialen Sicherheit:

• Macimorelin sollte mit Vorsicht bei Patienten mit bekannter QT-Verlängerung (kongenitales Long-QT-Syndrom) angewendet werden [8].
• Gleichzeitige Medikamente, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (Antiarrhythmika, bestimmte Antipsychotika, Fluorchinolone, Makrolid-Antibiotika), sollten überprüft und, wenn möglich, vor dem Test abgesetzt werden [8].
• Ein EKG ist bei Patienten ohne bekannte kardiale Risikofaktoren vor dem Test nicht erforderlich [8].

8.5 Wechselwirkungen mit Arzneimitteln und Kontraindikationen

• CYP3A4-Inhibitoren: Starke CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Macimorelin-Exposition und können falsch-negative Ergebnisse liefern; sie sollten mindestens 5 Halbwertszeiten vor dem Test abgesetzt werden [8].
• GH-unterdrückende Medikamente: Somatostatin-Analoga (Octreotid, Lanreotid), Dopamin-Agonisten (Cabergolin, Bromocriptin) und Kortikosteroide in supraphysiologischen Dosen können die GH-Reaktion dämpfen und sollten, wenn klinisch machbar, abgesetzt werden [8].
• GH- oder GH-freisetzende Therapien: Exogenes GH, GHRH und andere GH-Sekretagoga sollten vor dem Test abgesetzt werden, um eine Verfälschung des diagnostischen Ergebnisses zu vermeiden [8].
• Schwangerschaft und Stillzeit: Die Sicherheit bei schwangeren oder stillenden Frauen wurde nicht nachgewiesen; der Test sollte nach Möglichkeit verschoben werden [8].

8.6 Post-Marketing-Sicherheit

Seit der Zulassung im Jahr 2017 hat die Post-Marketing-Überwachung keine neuen Sicherheitssignale über die im klinischen Studienprogramm charakterisierten hinaus identifiziert [8][17]. Die am häufigsten berichteten Post-Marketing-Ereignisse spiegeln das klinische Studienprofil wider: Dysgeusie, Übelkeit und Kopfschmerzen [8]. Es wurden keine Fälle von Anaphylaxie, schwerwiegenden kardialen Ereignissen oder anderen lebensbedrohlichen Reaktionen berichtet [8].

8.7 Sicherheit in speziellen Populationen

• Ältere Patienten (über 65 Jahre): Macimorelin wurde sicher bei Patienten bis zu 80 Jahren angewendet, ohne dass eine Dosisanpassung erforderlich war [4][5][8]. Dies ist ein entscheidender Vorteil gegenüber dem ITT, der bei älteren Menschen aufgrund kardiovaskulärer Risiken relativ kontraindiziert ist [9].
• Fettleibige Patienten: Keine dosislimitierenden Sicherheitsprobleme bei fettleibigen Patienten; die gewichtsabhängige Dosierung gewährleistet eine angemessene Exposition [6][8].
• Patienten mit Hypophysentumoren: Macimorelin wurde sicher bei Patienten mit Hypophysenadenomen und nach Hypophysenoperationen oder -bestrahlungen ohne nachteilige Auswirkungen auf das Tumorverhalten eingesetzt [1][2].
• Nierenfunktionsstörung: Keine Dosisanpassung bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung erforderlich [8].

9. Regulatorische Geschichte

Macimorelin erhielt am 20. Dezember 2017 unter einer Prioritätsprüfung die FDA-Zulassung als erstes orales diagnostisches Mittel für AGHD [8]. Die EMA erteilte im Januar 2019 die Marktzulassung unter dem Markennamen Macrilen [8]. Es ist in beiden Gerichtsbarkeiten als Orphan Drug klassifiziert. Die Entwicklung begann bei Ardea Biosciences (später Aeterna Zentaris), das die Phase-I-Studien in Zusammenarbeit mit italienischen Ermittlern durchführte [5]. Strongbridge Biopharma erwarb 2017 die US-kommerziellen Rechte von Aeterna Zentaris, und Novo Nordisk erwarb später Strongbridge (über Xeris Pharmaceuticals) im Jahr 2023.

US-kommerzieller Status

Der US-Verkauf von Macrilen wurde im Mai 2023 vorübergehend eingestellt, während die entscheidende pädiatrische DETECT-Studie lief. Vertrieb und Vermarktung werden im Europäischen Wirtschaftsraum und im Vereinigten Königreich unter einer Vereinbarung mit Pharmanovia für sowohl erwachsene als auch potenzielle pädiatrische Indikationen fortgesetzt.

Pädiatrische Entwicklung (DETECT-Studie)

Die Phase-III-DETECT-Studie untersuchte Macimorelin zur Diagnose des kindlichen Wachstumshormonmangels. Der letzte Patient schloss den Studienbesuch im Juni 2024 ab. Cosciens Biopharma (Nachfolger von Aeterna Zentaris für dieses Programm) gab jedoch bekannt, dass Macimorelin zwar die Fähigkeit zur Stimulierung der Wachstumshormonfreisetzung gezeigt hat, der primäre Wirksamkeitsendpunkt jedoch gemäß den Definitionen des Studienprotokolls nicht erreicht wurde. Eine erste Überprüfung ergab, dass die Vergleichstests (Arginin und Clonidin) eine hohe falsch-positive Rate aufweisen könnten, die die Fähigkeit von Macimorelin beeinträchtigte, den primären Endpunkt zu erreichen. Die pädiatrische Indikation wurde nicht zugelassen. Eine frühere Dosis-Eskalationsstudie bei Kindern bestätigte, dass Macimorelin sicher und gut verträglich war, ohne arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse in allen Dosierungsgruppen.

10. Verwandte Peptide

See also: MK-677 (Ibutamoren), Anamorelin, Ipamorelin, Sermorelin

• MK-677 (Ibutamoren) -- Nicht-peptidischer GHS-R1a-Agonist mit längerer Halbwertszeit (~24 Stunden), untersucht für therapeutische Anwendungen, aber nie zugelassen. Nicht diagnostisch verwendet.

• Anamorelin -- Oraler GHS-R1a-Agonist, zugelassen in Japan für Krebskachexie. Therapeutisch in wiederholten Dosen verwendet, nicht als diagnostisches Mittel.

• Ipamorelin -- Selektiver peptidischer GHS-R1a-Agonist, der eine Injektion erfordert. Für keine Indikation zugelassen.

• Sermorelin -- Synthetisches GHRH-Analogon, das die GH-Freisetzung über den GHRH-Rezeptor stimuliert (anderer Mechanismus als Macimorelin). Früher sowohl therapeutisch als auch diagnostisch verwendet.

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