Teriparatide (Forteo, PTH 1-34)

1. Überblick

Teriparatid ist die rekombinante Form des N-terminalen 34-Aminosäure-Fragments des humanen Parathormons (PTH(1-34)), die den biologisch aktiven Teil des vollständigen 84-Aminosäure-PTH-Moleküls darstellt [16][17]. Seine Aminosäuresequenz lautet: Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe. Die Summenformel lautet C181H291N55O51S2 mit einem Molekulargewicht von 4117,8 Da. Das Peptid nimmt eine N-terminale Alpha-Helix (Residuen 3-13) und eine längere C-terminale Helix (Residuen 17-34) an, die durch eine flexible Gelenkregion verbunden sind, die durch hydrophobe Wechselwirkungen stabilisiert wird [16].

Teriparatid war der erste anabole Wirkstoff, der zur Behandlung von Osteoporose zugelassen wurde. Es erhielt am 26. November 2002 unter dem Markennamen Forteo (Eli Lilly and Company) die FDA-Zulassung zur Behandlung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und Männern mit hohem Frakturrisiko [9][16]. Im Jahr 2009 wurde die Indikation auf die glukokortikoidinduzierte Osteoporose (GIO) bei Männern und Frauen erweitert [5]. Außerhalb der Vereinigten Staaten wird das Medikament in Europa und anderen Regionen unter dem Namen Forsteo vermarktet.

Das Medikament wird als einmal tägliche subkutane Injektion von 20 mcg in den Oberschenkel oder die Bauchwand mit einem Mehrdosen-Fertigpen verabreicht. Nach subkutaner Injektion wird Teriparatid schnell resorbiert und erreicht innerhalb von etwa 30 Minuten Spitzen-Serumkonzentrationen (Cmax) mit einer Bioverfügbarkeit von etwa 95 % [16]. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 1 Stunde, und das Peptid wird durch hepatische und extrahepatische Mechanismen mit einer systemischen Clearance-Rate von etwa 62 L/h ausgeschieden. Dieses schnelle pharmakokinetische Profil – ein transientes Maximum gefolgt von schneller Elimination – ist grundlegend für den anabolen Wirkmechanismus des Medikaments.

Molekulargewicht

4117.8 Da

Summenformel

C181H291N55O51S2

Sequenz

34 Aminosäuren (N-terminales Fragment von 84-aa PTH)

Halbwertszeit

~1 Stunde (subkutan)

Bioverfügbarkeit

~95% (subkutan)

Applikationswege

Subkutane Injektion (zugelassen)

FDA-Status

Zugelassen (Forteo, November 2002; Black-Box-Warnung entfernt November 2020)

Zugelassene Indikationen

Postmenopausale Osteoporose, männliche Osteoporose, glukokortikoidinduzierte Osteoporose (hohes Frakturrisiko)

2. Wirkmechanismus

Teriparatid entfaltet seine Wirkung durch die Aktivierung des Parathormon-Typ-1-Rezeptors (PTH1R), eines G-Protein-gekoppelten Rezeptors (GPCR) der Klasse B, der auf Osteoblasten, Osteozyten und renalen Tubuluszellen exprimiert wird [16][17]. Die Unterscheidung zwischen seinem anabolen und katabolen Potenzial liegt vollständig im Muster der Rezeptorexposition: Eine intermittierende (pulsatile) PTH1R-Aktivierung stimuliert die Netto-Knochenbildung, während eine kontinuierliche PTH1R-Aktivierung – wie bei primärem Hyperparathyreoidismus – die Netto-Knochenresorption fördert.

Intermittierende versus kontinuierliche Exposition. Bei einmal täglicher Injektion führt Teriparatid zu einem kurzen Puls der PTH1R-Aktivierung, der etwa 2-4 Stunden andauert [17][22]. Diese intermittierende Exposition aktiviert bevorzugt den cAMP/Proteinkinase-A (PKA)-Signalweg über die Gs-alpha-Kopplung, was die Osteoblastendifferenzierung, -proliferation und -überleben fördert. Im Gegensatz dazu fördert die kontinuierliche PTH-Exposition (wie in Nagetier-Infusionsstudien gezeigt) überwiegend die RANKL-Expression in Osteoblasten und Osteozyten, was die Osteoklastogenese und Resorption fördert [17]. In klassischen Experimenten zeigten Ratten, denen Teriparatid einmal täglich verabreicht wurde, eine erhöhte osteoblastische Aktivität, während diejenigen, die eine kontinuierliche Infusion erhielten, eine erhöhte osteoklastische Aktivität zeigten.

Das anabole Fenster. Nach Beginn der Teriparatid-Therapie steigen die Knochenbildungsmarker (insbesondere P1NP, Prokollagen Typ I N-terminales Propeptid) schnell an und erreichen zwischen dem 1. und 6. Behandlungsmonat ihren Höhepunkt [16][20]. Knochenresorptionsmarker (CTX, C-terminales Telopeptid von Kollagen Typ I) steigen ebenfalls an, jedoch mit zeitlicher Verzögerung und geringerer Intensität, wodurch eine Netto-Positivbilanz entsteht, die als „anaboles Fenster“ bezeichnet wird [22]. Dieses Fenster überwiegend formativer Aktivität ist während der ersten 6-12 Behandlungsmonate am ausgeprägtesten und verengt sich allmählich, wenn die Resorption die Bildung einholt. Das Konzept des anabolen Fensters erklärt, warum die frühen Behandlungseffekte auf die BMD am steilsten sind und warum eine sequentielle Therapie mit einem antiresorptiven Mittel nach Absetzen von Teriparatid entscheidend ist.

Wnt/beta-Catenin-Signalweg und Sclerostin-Suppression. Intermittierendes PTH moduliert wirksam den kanonischen Wnt-Signalweg, einen Hauptregulator der Osteoblastendifferenzierung und Knochenbildung [18][19]. Die PTH1R-Aktivierung unterdrückt direkt die Osteozytenexpression von Sclerostin (kodiert durch das SOST-Gen), einem sezernierten Glykoprotein, das normalerweise die Wnt-Signalübertragung hemmt, indem es an den LRP5/6-Ko-Rezeptor auf Osteoblastenvorläufern bindet [18][19]. Bellido et al. (2005) zeigten, dass PTH die Sclerostin-Expression in Osteozyten reduziert und dadurch die Bremse für die Wnt/beta-Catenin-Signalübertragung löst und die Proliferation und Differenzierung von Osteoblastenvorläufern ermöglicht [19]. Darüber hinaus unterdrückt PTH die Expression von Dickkopf-1 (DKK1), einem weiteren Wnt-Antagonisten, wodurch das pro-osteoblastische Signal weiter verstärkt wird.

Osteoblastenaktivierung und -überleben. Über die Modulation des Wnt-Signalwegs hinaus stimuliert Teriparatid die Osteoblastenaktivität durch mehrere komplementäre Mechanismen [17][20]: (1) Hochregulierung von Insulin-like Growth Factor 1 (IGF-1) und Fibroblast Growth Factor 2 (FGF-2), die als lokale osteoblastogene Wachstumsfaktoren wirken; (2) erhöhte Expression und Aktivität von Runx2/Cbfa1, einem Transkriptionsfaktor, der für die Osteoblastendifferenzierung essentiell ist; (3) Hemmung der Osteoblastenapoptose durch Aktivierung von Überlebenssignalwegen; und (4) Rekrutierung mesenchymaler Stammzellen zu Knochenoberflächen und Umwandlung ruhender knochenauskleidender Zellen in aktive Osteoblasten [20]. Lindsay et al. (2007) zeigten, dass selbst eine einzige Monatsbehandlung mit PTH(1-34) die Knochenbildung auf spongiösen, endokortikalen und periostalen Oberflächen des menschlichen Beckenknochens stimulierte [20].

Expansion regulatorischer T-Zellen. Ein zusätzlicher Mechanismus, der sowohl in präklinischen als auch in klinischen Studien identifiziert wurde, beinhaltet die Expansion regulatorischer T-Zellen (Tregs). Li et al. (2017) zeigten, dass intermittierendes PTH eine 2- bis 3-fache Erhöhung von CD4+CD25+FoxP3+ Tregs induziert und dass die Blockade dieser Expansion die anabole Wirkung von intermittierendem PTH bei Mäusen aufhob. Diese Tregs stimulieren die Wnt10b-Produktion durch CD8+ T-Zellen und aktivieren weiter die Wnt-abhängige Osteoblastogenese.

Dynamik der Knochenumsatzmarker. In der klinischen Anwendung erreicht P1NP (der bevorzugte Marker für die Knochenbildung) seinen Höhepunkt zwischen dem 1. und 3. Monat und sinkt dann bis zum 12.-24. Monat zum Ausgangswert ab, bleibt aber über den Ausgangswerten [16]. Osteocalcin folgt einem ähnlichen Verlauf. CTX steigt allmählicher an und erreicht typischerweise zwischen dem 6. und 12. Monat seinen Höhepunkt. Die P1NP-Antwort im Serum nach 3 Monaten wurde als früher Indikator für das Ansprechen auf die Behandlung vorgeschlagen, wobei Anstiege über 10 mcg/L mit signifikanten BMD-Gewinnen nach 18-24 Monaten korrelierten.

3. Erforschte Anwendungen

Postmenopausale Osteoporose mit hohem Frakturrisiko (Starke Evidenz -- FDA-zugelassen)

Die Neer 2001 Fracture Prevention Trial (FPT) war die wegweisende Studie, die die klinische Wirksamkeit von Teriparatid etablierte [1]. Diese Phase-3-Studie, eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, schloss 1.637 postmenopausale Frauen mit mindestens einer früheren Wirbelkörperfraktur ein. Die Teilnehmerinnen wurden randomisiert auf Teriparatid 20 mcg/Tag, Teriparatid 40 mcg/Tag oder Placebo per subkutaner Injektion. Über eine mediane Behandlungsdauer von 21 Monaten (die Studie wurde aufgrund des Befunds von Osteosarkomen bei Nagetieren vorzeitig beendet) reduzierte Teriparatid 20 mcg neue Wirbelkörperfrakturen um 65 % (relatives Risiko 0,35; 95 % KI 0,22-0,55; p<0,001) und nicht-vertebrale Frakturen um 53 % (RR 0,47; 95 % KI 0,25-0,88; p=0,02) [1]. Die Lendenwirbelsäulen-BMD stieg in der 20-mcg-Gruppe um 9,7 % und die Oberschenkelhals-BMD um 2,8 %. Die Dosis von 40 mcg führte zu numerisch höheren BMD-Gewinnen (13,7 % an der Wirbelsäule), aber mit mehr Nebenwirkungen und ohne zusätzlichen Frakturschutz, wodurch 20 mcg als therapeutische Dosis festgelegt wurde.

Schwere Osteoporose -- Kopf-an-Kopf-Vergleich mit Antiresorptiva (Starke Evidenz)

Die VERO-Studie war die erste randomisierte, doppelblinde, doppel-dummy, aktiv-kontrollierte Studie, die Teriparatid direkt mit einem antiresorptiven Mittel anhand von Frakturendpunkten verglich [2][10][25]. Insgesamt 1.360 postmenopausale Frauen mit mindestens zwei mittelschweren oder einer schweren Wirbelkörperfraktur und einem BMD-T-Score von -1,5 oder niedriger wurden für 24 Monate auf Teriparatid 20 mcg s.c. täglich oder Risedronat 35 mg oral wöchentlich randomisiert. Teriparatid reduzierte signifikant neue Wirbelkörperfrakturen im Vergleich zu Risedronat (5,4 % vs. 12,0 %; RR 0,44; 95 % KI 0,29-0,68; p<0,0001) [2]. Klinische Frakturen wurden ebenfalls signifikant reduziert (4,8 % vs. 9,8 %; HR 0,48; 95 % KI 0,32-0,74; p=0,0009). Das FRAX-definierte Risiko für major osteoporotic fracture wurde mit Teriparatid im Vergleich zu Risedronat um 60 % reduziert [25]. VERO lieferte die stärksten Beweise dafür, dass eine anabole Therapie die Erstlinienbehandlung für Patienten mit schwerer Osteoporose und hohem unmittelbarem Frakturrisiko sein sollte.

Glukokortikoid-induzierte Osteoporose (Starke Evidenz -- FDA-zugelassen)

Die GIO-Studie randomisierte 428 Männer und Frauen (Alter 22-89 Jahre), die chronisch Glukokortikoide erhielten (mindestens 5 mg/Tag Prednisolon-Äquivalent für 3 oder mehr Monate), für 18 Monate (später auf 36 Monate verlängert) auf Teriparatid 20 mcg täglich oder Alendronat 10 mg täglich [5]. Nach 18 Monaten führte Teriparatid zu signifikant größeren Zunahmen der Lendenwirbelsäulen-BMD (7,2 % vs. 3,4 %; p<0,001). Entscheidend war, dass weniger Patienten in der Teriparatid-Gruppe neue Wirbelkörperfrakturen erlitten (0,6 % vs. 6,1 %; p=0,004) [5]. Nach 36 Monaten vergrößerten sich die Unterschiede weiter. Dies führte 2009 zur FDA-Zulassung von Teriparatid für GIO.

Kombinationstherapie mit Denosumab (Mittelstarke bis starke Evidenz)

Das DATA-Studienprogramm (Denosumab and Teriparatide Administration) evaluierte systematisch Monotherapie und Kombinationsansätze [3][4][11]. In der ursprünglichen DATA-Studie wurden 94 postmenopausale Frauen für 24 Monate auf Teriparatid allein, Denosumab allein oder beide Wirkstoffe kombiniert randomisiert [3]. Nach 12 Monaten stieg die Lendenwirbelsäulen-BMD in der Kombinationsgruppe um 9,1 % im Vergleich zu 6,2 % mit Teriparatid allein und 5,5 % mit Denosumab allein [3]. Nach 24 Monaten führte die Kombinationstherapie zu größeren BMD-Zunahmen als jede Monotherapie an allen gemessenen Skelettstellen, einschließlich der Wirbelsäule (12,9 %), der Gesamthüfte (6,3 %) und des Oberschenkelhalses (6,8 %) [11].

Die DATA-HD-Erweiterung zeigte, dass die Kombination von Denosumab mit hochdosiertem Teriparatid (40 mcg) zu noch größeren BMD-Zunahmen an der Wirbelsäule führte als die Standarddosis-Kombination, was die größten berichteten BMD-Zunahmen mit einem Osteoporose-Behandlungsregime darstellt [4].

Männliche Osteoporose (Starke Evidenz -- FDA-zugelassen)

Orwoll et al. (2003) führten eine randomisierte, doppelblinde Studie mit 437 Männern mit Osteoporose (BMD T-Score < -2,0) durch, die zeigte, dass Teriparatid 20 mcg täglich für eine mediane Dauer von 11 Monaten die Lendenwirbelsäulen-BMD um 5,9 % und die Oberschenkelhals-BMD um 1,5 % im Vergleich zu Placebo signifikant erhöhte [12]. Diese Ergebnisse unterstützten die FDA-Zulassung für männliche Osteoporose als Teil des ursprünglichen Labels von 2002.

Real-World-Evidenz (Starke Evidenz)

Die European Forsteo Observational Study (EFOS) verfolgte prospektiv 1.648 postmenopausale Frauen, die in der klinischen Praxis in acht europäischen Ländern 18 Monate lang mit Teriparatid behandelt wurden [6]. Zwischen der ersten und der letzten 6-monatigen Behandlungsperiode wurde eine Reduktion der Frakturwahrscheinlichkeit um 47 % beobachtet. Die VAS-Werte für Rückenschmerzen sanken um 25,8 mm und die Lebensqualität verbesserte sich signifikant. Die Extended Forsteo Observational Study (ExFOS) bestätigte anhaltende Vorteile nach 24 Monaten in einer realen Population.

4. Pharmakokinetik

Teriparatid weist ein charakteristisches pharmakokinetisches Profil auf, das sich durch schnelle Absorption, hohe Bioverfügbarkeit, kurze systemische Exposition und schnelle Clearance auszeichnet – Eigenschaften, die nicht zufällig sind, sondern grundlegend für seinen anabolen Wirkmechanismus [16][17][22].

Absorption. Nach subkutaner Injektion von 20 mcg in den Oberschenkel oder die Bauchwand wird Teriparatid schnell mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 95 % resorbiert, einer der höchsten unter Peptidtherapeutika [16]. Spitzen-Serumkonzentrationen (Cmax) von etwa 35-40 pg/mL (über dem endogenen Baseline-PTH) werden innerhalb von etwa 30 Minuten (Tmax) erreicht, was die Kinetik eines physiologischen PTH-Sekretionsstoßes genau widerspiegelt. Die hohe Bioverfügbarkeit spiegelt das geringe Molekulargewicht (4.118 Da) und die günstigen physikochemischen Eigenschaften des Peptids für die subkutane Absorption wider.

Verteilung. Das Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt etwa 0,12 L/kg, was mit einer Verteilung hauptsächlich innerhalb der extrazellulären Flüssigkeit übereinstimmt. Teriparatid bindet an PTH1R auf Osteoblasten, Osteozyten und renalen Tubuluszellen, wobei die Rezeptorbindung die intrazellulären Signalwege initiiert, die die anabole Reaktion steuern [16][17]. Die kurze Dauer der Rezeptorbindung (etwa 2-4 Stunden supraphysiologischer PTH1R-Aktivierung nach jeder Injektion) ist der entscheidende Faktor für das anabole gegenüber dem katabolen Ergebnis.

Metabolismus und Elimination. Teriparatid wird schnell durch hepatische und extrahepatische Mechanismen ausgeschieden, mit einer systemischen Clearance von etwa 62 L/h – weit über dem hepatischen Plasmafluss, was auf eine erhebliche periphere (wahrscheinlich renale und skelettale) proteolytische Degradation hindeutet [16]. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt nach subkutaner Verabreichung etwa 1 Stunde, und die Serumkonzentrationen kehren innerhalb von 3-4 Stunden nach der Injektion zum Ausgangswert zurück. Diese schnelle Clearance ist keine Einschränkung, sondern ein pharmakokinetischer Vorteil: Das kurze, pulsatile Expositionsmuster unterscheidet die anabole Wirkung von einmal täglichem Teriparatid von den katabolen Wirkungen einer kontinuierlichen PTH-Erhöhung, wie sie bei Hyperparathyreoidismus beobachtet wird [17][22].

Dosisproportionalität. In der Neer FPT wurden sowohl Dosen von 20 mcg als auch von 40 mcg untersucht, die dosisproportionale Anstiege von Cmax und AUC zeigten [1]. Die Dosis von 40 mcg führte zu einer etwa doppelt so hohen systemischen Exposition und größeren BMD-Gewinnen an der Wirbelsäule (13,7 % vs. 9,7 %), jedoch ohne zusätzlichen Frakturschutz, und verursachte mehr Nebenwirkungen (Hyperkalzämie, Übelkeit), wodurch 20 mcg als optimale therapeutische Dosis festgelegt wurde [1][16].

Niereninsuffizienz. Bei leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Niereninsuffizienz (CrCl unter 30 mL/min) ist die Clearance von Teriparatid um etwa 28 % reduziert, was zu einer moderat erhöhten Exposition führt, aber klinische Daten in dieser Population sind begrenzt [16].

Das Paradigma der „pulsatilen Exposition“. Das pharmakokinetische Profil von Teriparatid – schnelle Absorption (Tmax 30 Minuten), hoher Spitzenwert (Cmax etwa 35-40 pg/mL über dem Ausgangswert) und schnelle Elimination (t1/2 etwa 1 Stunde) – erzeugt einen scharfen, transienten Puls der PTH1R-Aktivierung, der etwa 2-4 Stunden andauert [17][22]. Dieses pulsatile Muster aktiviert bevorzugt die cAMP/PKA/CREB-Signalübertragung, die die Osteoblastendifferenzierung und das Überleben fördert, während die schnelle Rückkehr zum Ausgangswert eine anhaltende RANKL-Hochregulierung verhindert, die die Osteoklastogenese fördern würde. Das pharmakokinetische Profil ist somit untrennbar mit dem pharmakodynamischen Mechanismus verbunden: Eine kontinuierliche PTH-Infusion (die Hyperparathyreoidismus nachahmt) führt zu Netto-Knochenverlust, während eine einmal tägliche Injektion (die Teriparatid nachahmt) zu Netto-Knochengewinn führt. Dieses Prinzip wurde sowohl in präklinischen Infusionsstudien als auch in der klinischen Beobachtung bestätigt, dass Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus (kontinuierliche PTH-Erhöhung) trotz Erhaltung des Trabekelknochens kortikalen Knochen verlieren.

5. Dosis-Wirkungs-Beziehungen

Dosis-Wirkungs-Beziehung für BMD. Die Neer FPT untersuchte zwei Dosisstufen (20 mcg und 40 mcg täglich) im Vergleich zu Placebo bei 1.637 postmenopausalen Frauen [1]:

| Endpunkt | Placebo | 20 mcg | 40 mcg | |---|---|---|---| | Veränderung der Lendenwirbelsäulen-BMD | +1,1 % | +9,7 % | +13,7 % | | Veränderung der Oberschenkelhals-BMD | -0,7 % | +2,8 % | +5,1 % | | Veränderung der Gesamthüft-BMD | -1,0 % | +2,6 % | +3,6 % | | Neue Wirbelkörperfraktur | 14,3 % | 5,0 % (RR 0,35) | 4,4 % (RR 0,31) | | Nicht-vertebrale Fraktur | 6,9 % | 3,3 % (RR 0,47) | 5,5 % (RR 0,80) |

Die BMD-Dosis-Wirkungs-Beziehung ist an allen Skelettstellen eindeutig dosisabhängig, wobei die Dosis von 40 mcg etwa 40 % höhere BMD-Gewinne als 20 mcg an der Wirbelsäule erzielt [1]. Die Fraktur-Dosis-Wirkungs-Beziehung ist jedoch nicht linear: Die Dosis von 40 mcg führte nicht zu einer zusätzlichen Reduktion von Wirbelkörperfrakturen über 20 mcg hinaus und zeigte eine numerisch höhere Rate an nicht-vertebralen Frakturen als 20 mcg. Diese Diskrepanz zwischen BMD und Fraktur-Dosis-Wirkungs-Beziehung führte zur Auswahl von 20 mcg als zugelassener Dosis [1][16].

Dosis-Wirkungs-Beziehung für Knochenmarker. P1NP (Prokollagen Typ I N-terminales Propeptid), der bevorzugte Marker für die Knochenbildung, zeigt einen dosisabhängigen Anstieg, der zwischen dem 1. und 6. Behandlungsmonat seinen Höhepunkt erreicht [16][22]. Bei 20 mcg steigt P1NP in den ersten 3 Monaten typischerweise um 100-200 % über den Ausgangswert an; bei 40 mcg beträgt der Anstieg etwa 200-400 %. CTX (C-terminales Telopeptid, ein Resorptionsmarker) steigt ebenfalls dosisabhängig an, jedoch mit zeitlicher Verzögerung, wodurch das „anabole Fenster“ entsteht, in dem die Bildung die Resorption übersteigt.

Dosis-Wirkungs-Beziehung für Hyperkalzämie. Die Inzidenz von transienter Hyperkalzämie (Serumkalzium über 10,6 mg/dL 4-6 Stunden nach der Dosis) war eindeutig dosisabhängig: 2 % (Placebo), 11 % (20 mcg) und 28 % (40 mcg) in der Neer FPT [1]. Diese etwa 2,5-fache Erhöhung des Hyperkalzämie-Risikos bei Dosisverdopplung war ein wesentlicher Faktor, der die Dosis von 20 mcg begünstigte.

Dauer-Wirkungs-Beziehung. BMD-Gewinne mit Teriparatid sind in den ersten 12 Behandlungsmonaten am steilsten, was das anfängliche anabole Fenster widerspiegelt, in dem die Marker für die Knochenbildung die Marker für die Resorption erheblich übersteigen [16][22]. Zwischen 12 und 24 Monaten steigt die BMD weiter an, jedoch mit abnehmender Geschwindigkeit, da die Kopplung von Resorption und Bildung das anabole Fenster verengt. Die DATA-HD-Studie zeigte, dass 40 mcg in Kombination mit Denosumab die größten BMD-Zunahmen aller Osteoporose-Regime hervorriefen, was darauf hindeutet, dass höhere Dosen vorteilhafter sein könnten, wenn sie mit einer gleichzeitigen antiresorptiven Therapie kombiniert werden, die verhindert, dass die Resorptionskomponente das anabole Fenster verengt [4].

Wöchentliche Dosierung. In Japan ist ein wöchentliches Dosierungsregime von 56,5 mcg zugelassen, basierend auf der TOWER-Studie, die eine Reduktion von Wirbelkörperfrakturen zeigte. Das wöchentliche Regime erzeugt einen größeren, aber weniger häufigen PTH-Puls. Vergleichende Daten deuten darauf hin, dass die tägliche Dosierung zu größeren Zuwächsen an kortikalem Knochen führen kann, während die wöchentliche Dosierung bei vergleichbarer Wirksamkeit bei Wirbelkörperfrakturen bequemer sein kann.

6. Vergleichende Wirksamkeit

Teriparatid vs. Abaloparatid

Abaloparatid (Tymlos) ist der am direktesten vergleichbare Wirkstoff – beide sind 34-Aminosäure-PTH1R-Agonisten, die als einmal tägliche subkutane Injektionen verabreicht werden [13][22]:

| Parameter | Teriparatid (20 mcg) | Abaloparatid (80 mcg) | |---|---|---| | Molekulärer Ursprung | PTH(1-34)-Fragment | PTHrP(1-34)-Analogon | | Rezeptorkonformation | Bindet an RG- und R0-Zustände von PTH1R | Bindet bevorzugt an den RG- (transienten) Zustand | | Lendenwirbelsäulen-BMD nach 18 Monaten | +9,2 % (FPT) | +11,2 % (ACTIVE) | | Gesamthüft-BMD nach 18 Monaten | +2,6 % (FPT) | +4,2 % (ACTIVE) | | Reduktion von Wirbelkörperfrakturen vs. Placebo | 65 % (RR 0,35) | 86 % (RR 0,14) | | Reduktion von nicht-vertebrale Frakturen | 53 % (RR 0,47) | 43 % (RR 0,57) | | Inzidenz von Hyperkalzämie | 6,4 % (ACTIVE Open-Label-Arm) | 3,4 % (ACTIVE) | | Behandlungsdauerlimit | Keine (entfernt 2020) | 2 Jahre |

Wichtige Einschränkungen: Die ACTIVE-Studie enthielt einen Open-Label-Arm mit Teriparatid, was einen direkten verblindeten Vergleich der Fraktur-Endpunkte zwischen den beiden Wirkstoffen verhinderte. Es gibt keine Kopf-an-Kopf-Doppelblindstudie. Die geringere Hyperkalzämie-Rate bei Abaloparatid wird auf seine bevorzugte Bindung an die RG- (transiente Signalgebung) Konformation von PTH1R zurückgeführt, was zu einer kürzeren Rezeptoraktivierungsdauer führt [13][22].

Teriparatid vs. Romosozumab

Romosozumab (Evenity) stellt einen grundlegend anderen anabolen Ansatz dar – eine monoklonale Antikörpertherapie gegen Sclerostin [7][14][15][22]:

| Parameter | Teriparatid | Romosozumab (210 mg monatlich) | |---|---|---| | Mechanismus | PTH1R-Agonist (umbau-basierte Bildung) | Anti-Sclerostin-Antikörper (modellierungs-basierte Bildung) | | Dauer des anabolen Effekts | Bis zu 24 Monate | 12 Monate (dann Umstellung auf Antiresorptivum) | | Wirbelsäulen-BMD nach 12 Monaten | +9,5 % (VERO) | +13,3 % (FRAME) | | Gesamthüft-BMD nach 12 Monaten | +2,0 % (geschätzt) | +6,9 % (FRAME) | | STRUCTURE-Studie (nach Bisphosphonat) | Wirbelsäule +5,4 %, Hüfte -0,6 % | Wirbelsäule +9,8 %, Hüfte +2,6 % | | Kardiovaskuläres Signal | Keine | MACE-Signal in ARCH (HR 1,87 vs. Alendronat) | | Behandlungsverlauf | 24 Monate | 12 Monate | | Verabreichung | S.c. täglich | S.c. monatlich |

Wichtige Unterscheidungsmerkmale: Romosozumab führt zu schnelleren und größeren BMD-Gewinnen, insbesondere an der Hüfte, und ist speziell bei Patienten, die zuvor Bisphosphonate erhalten haben, Teriparatid überlegen (STRUCTURE-Studie) [7]. Romosozumab birgt jedoch ein kardiovaskuläres Sicherheitssignal (erhöhte MACE, beobachtet in der ARCH-Studie im Vergleich zu Alendronat), was zu einer Warnung und Kontraindikation bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führte [15]. Teriparatid hat kein kardiovaskuläres Sicherheitssignal und eine längere Behandlungsdauer (24 Monate vs. 12 Monate). Die Wahl zwischen den Wirkstoffen hängt von der Behandlungshistorie (Romosozumab bevorzugt nach Bisphosphonaten), dem kardiovaskulären Risikoprofil und der relativen Dringlichkeit der BMD-Verbesserung ab.

Überlegungen zur sequenziellen Therapie

Die DATA-Switch-Studie zeigte, dass die optimale Sequenz anabol-gefolgt von antiresorptiver Konsolidierung ist [11][21][22]:

• Teriparatid dann Denosumab: BMD-Gewinne von Teriparatid werden aufrechterhalten und erweitert.
• Denosumab dann Teriparatid: Vorübergehender Verlust von Wirbelsäulen- und Hüft-BMD während der ersten 12 Monate von Teriparatid, der sich bis zum 24. Monat teilweise erholt.
• Teriparatid dann Bisphosphonat: BMD wird im Allgemeinen aufrechterhalten, kann aber stagnieren.
• Keine Nachbehandlung nach Teriparatid: Schneller BMD-Verlust, der innerhalb von 12-24 Monaten wieder Ausgangsniveaus erreicht.

Diese Sequenzierungsdaten haben das „anabolic-first“-Paradigma im modernen Osteoporose-Management maßgeblich geprägt [8][11][21].

7. Verbessertes Sicherheitsprofil

Die Sicherheitsdatenbank für Teriparatid umfasst über 4.000 Patienten in randomisierten klinischen Studien und etwa 2,47 Millionen behandelte Patienten in der Post-Marketing-Überwachung, was eines der robustesten Sicherheitsprofile unter den Osteoporose-Therapien darstellt [1][9][16][23].

Auflösung der Osteosarkom-Bedenken. Der Befund von Osteosarkomen bei Nagetieren, der die regulatorische Geschichte von Teriparatid fast zwei Jahrzehnte lang prägte, wurde endgültig geklärt [9][23]. Fischer 344-Ratten, die Teriparatid in 3- bis 58-fach höherer Dosis als der menschlichen Dosis über fast lebenslange Zeiträume (bis zu 2 Jahre, was etwa 80 % der Rattenlebensdauer entspricht) ausgesetzt waren, entwickelten bei bis zu 45 % der Tiere Osteosarkome. Mehrere Beweise zeigten jedoch, dass dieser Befund für die menschliche therapeutische Anwendung nicht relevant ist: (1) Ratten haben offene Wachstumsfugen und eine grundlegend andere Skelettbiologie als erwachsene Menschen; (2) die bei Ratten verwendeten Dosen lagen weit über dem menschlichen therapeutischen Bereich; (3) die Expositionsdauern bei Ratten (fast lebenslang) übersteigen die menschlichen Behandlungsverläufe bei weitem; und (4) die abgeschlossene, von der FDA vorgeschriebene 15-jährige Post-Marketing-Überwachungsstudie (2003-2019), die etwa 2,47 Millionen mit Teriparatid behandelte Patienten umfasste, ergab, dass die Inzidenz von Osteosarkomen nicht über die Hintergrundrate der Bevölkerung hinausging (etwa 3,4 pro Million pro Jahr) [9][23]. Am 16. November 2020 entfernte die FDA die Warnung vor Osteosarkomen und die Beschränkung der kumulativen Lebenszeitnutzung auf 2 Jahre.

Management von Hyperkalzämie. Transiente Hyperkalzämie tritt bei etwa 11 % der Patienten bei der Dosis von 20 mcg auf, erreicht typischerweise ihren Höhepunkt 4-6 Stunden nach der Injektion und normalisiert sich innerhalb von 16-24 Stunden [1][16]. Die Hyperkalzämie ist eine direkte pharmakologische Wirkung der PTH1R-vermittelten Stimulation der renalen Kalziumrückresorption und der intestinalen Kalziumabsorption. Die klinische Bedeutung ist im Allgemeinen gering: Die Werte überschreiten selten 11,5 mg/dL, und symptomatische Hyperkalzämie ist ungewöhnlich. Das Serumkalzium sollte vor Behandlungsbeginn gemessen und periodisch überwacht werden. Patienten sollten eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr aufrechterhalten und übermäßige Kalziumsupplementierung (mehr als 1.000 mg/Tag insgesamt aus Nahrung und Nahrungsergänzungsmitteln) vermeiden.

Orthostatische Hypotonie. Transiente Blutdruckabfälle nach der Injektion sind auf die PTH1R-vermittelte Vasodilatation zurückzuführen und wurden bei etwa 5 % der Patienten berichtet [1][16]. Die Wirkung ist während der ersten Dosen am stärksten und nimmt mit fortgesetzter Anwendung ab. Patienten sollten angewiesen werden, sich zur Injektion hinzusetzen oder hinzulegen und danach mehrere Minuten sitzen zu bleiben.

Muskuloskelettale Effekte. Beinkrämpfe (2,6 %), Arthralgie und Schmerzen in den Extremitäten werden mit geringfügig höheren Raten als bei Placebo berichtet und können die durch Teriparatid stimulierte Skelettumbildung widerspiegeln [1][16]. Diese Effekte sind im Allgemeinen mild und erfordern keine Beendigung der Behandlung.

Kein kardiovaskuläres Sicherheitssignal. Im Gegensatz zu Romosozumab, das aufgrund des MACE-Signals in der ARCH-Studie eine Warnung vor kardiovaskulären Risiken aufweist, hat Teriparatid in klinischen Studien oder in der Post-Marketing-Überwachung kein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko gezeigt [1][9][15]. Dieses saubere kardiovaskuläre Profil macht Teriparatid zum bevorzugten anabolen Wirkstoff für Patienten mit kürzlich aufgetretenen kardiovaskulären Ereignissen oder hohem kardiovaskulärem Risiko.

Urolithiasis. Eine Zunahme der Kalziumausscheidung im Urin (Hyperkalziurie) tritt unter Teriparatid-Therapie auf, was das Risiko einer Kalziumnephrolithiasis erhöhen kann. Teriparatid sollte mit Vorsicht bei Patienten mit aktiver oder kürzlich aufgetretener Urolithiasis, vorbestehender Hyperkalziurie oder Prädisposition zur Steinbildung angewendet werden [16].

Langzeitsicherheit über 2 Jahre hinaus. Mit der Entfernung des 2-Jahres-Behandlungslimits im Jahr 2020 sammeln sich Langzeitsicherheitsdaten für erweiterte Behandlungsdauern an [9]. Die verfügbaren Daten aus erweiterten klinischen Studien (DATA 24 Monate, GIO 36 Monate) und der Post-Marketing-Erfahrung deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko bei Behandlungen über 2 Jahre hinaus hin, obwohl dedizierte Langzeit-Sicherheitsstudien für erweiterte Behandlungsdauern begrenzt sind.

8. Zusammenfassung der klinischen Evidenz

9. Sequenzielle und Kombinationstherapie

Das Konzept der sequenziellen Therapie ist bei Teriparatid von entscheidender Bedeutung. Die während der Teriparatid-Behandlung erzielten BMD-Gewinne gehen schnell verloren, wenn nach Absetzen kein antiresorptives Mittel eingeleitet wird [8][21][22].

Post-Teriparatid-Konsolidierung mit Antiresorptiva. Die DATA-Follow-up-Studie zeigte, dass die BMD-Gewinne erhalten blieben und sich sogar erweiterten, wenn Patienten von Teriparatid auf Denosumab umgestellt wurden, aber teilweise verloren gingen, wenn Teriparatid einfach ohne Nachbehandlung abgesetzt wurde [8]. Aktuelle klinische Leitlinien empfehlen einheitlich die Umstellung auf ein Bisphosphonat (Alendronat, Zoledronsäure) oder Denosumab unmittelbar nach Abschluss der Teriparatid-Therapie.

Vorherige Bisphosphonat-Anwendung dämpft die Reaktion. Patienten, die von Bisphosphonaten auf Teriparatid umgestellt werden, zeigen eine gedämpfte BMD-Reaktion, insbesondere an der Hüfte, wo ein vorübergehender BMD-Verlust während der ersten 6-12 Monate von Teriparatid dokumentiert wurde [7][24]. Dieser Übergangseffekt von Bisphosphonaten zu Anabolika wird auf die verbleibende antiresorptive Wirkung von Bisphosphonaten zurückgeführt, die die gekoppelte Knochenumbildung unterdrückt, die für die anabole Wirkung von Teriparatid erforderlich ist.

Sequenzierungsprinzipien, etabliert durch DATA-Switch. Die DATA-Switch-Studie etablierte das Prinzip, dass Teriparatid gefolgt von Denosumab die günstigste BMD-Entwicklung ergibt, während der Wechsel von Denosumab zu Teriparatid vorübergehenden Knochenverlust verursacht [11]. Dies hat die aktuelle Konsensmeinung maßgeblich geprägt, dass die anabole Therapie zuerst angewendet werden sollte („anabolic-first“-Paradigma), gefolgt von einer antiresorptiven Konsolidierung.

Vergleich mit Romosozumab (STRUCTURE-Studie). In der STRUCTURE-Studie wurden 436 postmenopausale Frauen, die zuvor Bisphosphonate erhalten hatten, für 12 Monate auf Romosozumab 210 mg s.c. monatlich oder Teriparatid 20 mcg s.c. täglich randomisiert [7]. Romosozumab führte zu signifikant größeren BMD-Gewinnen sowohl an der Gesamthüfte (2,6 % vs. -0,6 %) als auch an der Lendenwirbelsäule (9,8 % vs. 5,4 %), was zeigt, dass Romosozumab bei der Population, die zuvor Bisphosphonate erhalten hat, Teriparatid überlegen ist. Dies unterstützt weiter das Konzept, dass die Wahl des anabolen Wirkstoffs von der Behandlungshistorie des Patienten abhängen kann.

10. Vergleich mit anderen anabolen Wirkstoffen

Teriparatid vs. Abaloparatid (Tymlos)

Abaloparatid ist ein synthetisches 34-Aminosäure-Analogon von PTH-related protein (PTHrP(1-34)), kein Biosimilar von Teriparatid [13]. Trotz eines weit verbreiteten Missverständnisses (manchmal als „Tymlos-Verwechslung“ bezeichnet) ist Abaloparatid eine molekular unterschiedliche Verbindung mit einer anderen Aminosäuresequenz, die von PTHrP abgeleitet ist und nicht von PTH. Beide Wirkstoffe aktivieren PTH1R, aber Abaloparatid bindet bevorzugt an die RG- (transiente Signalgebung) Konformation des Rezeptors, während Teriparatid auch die R0- (anhaltende Signalgebung) Konformation bindet [13]. Dies führt dazu, dass Abaloparatid eine transiente cAMP-Signalgebung bewirkt, die klinisch zu einer geringeren Inzidenz von Hyperkalzämie (3,4 % vs. 6,4 % in ACTIVE) und potenziell zu einem breiteren anabolen Fenster führt. In der ACTIVE-Studie führte Abaloparatid zu numerisch höheren Hüft-BMD-Gewinnen und geringeren Raten von Hyperkalzämie im Vergleich zu Open-Label-Teriparatid, obwohl direkte Vergleiche von Fraktur-Endpunkten durch das Design des Open-Label-Teriparatid-Arms eingeschränkt waren [13].

Teriparatid vs. Romosozumab (Evenity)

Romosozumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen Sclerostin, der über einen grundlegend anderen Mechanismus wirkt – er hemmt dasselbe Molekül (Sclerostin), das Teriparatid über die PTH1R-Signalübertragung herunterreguliert [14][15]. Romosozumab stimuliert hauptsächlich die modellierungsbasierte Knochenbildung (Bildung ohne vorherige Resorption), während Teriparatid überwiegend die remodeling-basierte Bildung aktiviert (Bildung gekoppelt an Resorption) [22]. In der FRAME-Studie reduzierte Romosozumab 210 mg monatlich für 12 Monate Wirbelkörperfrakturen um 73 % im Vergleich zu Placebo [14]. In der ARCH-Studie war Romosozumab gefolgt von Alendronat bei der Verhinderung von Wirbelkörper- (6,2 % vs. 11,9 %) und nicht-vertebrale Frakturen Alendronat allein überlegen, obwohl ein kardiovaskuläres Sicherheitssignal (erhöhtes MACE-Risiko, RR 1,87) beobachtet wurde [15]. Die STRUCTURE-Studie zeigte die Überlegenheit von Romosozumab gegenüber Teriparatid bei Patienten, die zuvor Bisphosphonate erhalten hatten, an der Hüfte [7]. Romosozumab hat einen Behandlungsverlauf von 12 Monaten im Vergleich zu Teriparatids 24-monatigem Verlauf.

11. Dosierung in der Forschung

Die von der FDA zugelassene Dosis beträgt 20 mcg, die einmal täglich subkutan in den Oberschenkel oder die Bauchwand injiziert wird [1][16]. Die Behandlung war ursprünglich auf eine kumulative Lebenszeitexposition von 2 Jahren begrenzt, diese Beschränkung wurde jedoch mit der Aktualisierung des Labels im November 2020 aufgrund des Fehlens eines Osteosarkom-Signals in den menschlichen Post-Marketing-Daten aufgehoben [9].

In der Neer FPT wurden sowohl Dosen von 20 mcg als auch von 40 mcg untersucht; die Dosis von 20 mcg wurde aufgrund des überlegenen Nutzen-Risiko-Profils für den klinischen Einsatz ausgewählt [1]. In Japan ist ein alternatives wöchentliches Dosierungsregime von 56,5 mcg zugelassen und hat die Wirksamkeit in der TOWER-Studie gezeigt.

Die DATA-HD-Studie untersuchte 40 mcg Teriparatid in Kombination mit Denosumab und zeigte größere BMD-Gewinne als die Standardkombination von 20 mcg, was auf ein Potenzial für Hochdosierung in experimentellen Settings hindeutet [4].

Teriparatid sollte in eine Stelle mit ausreichend subkutanem Gewebe injiziert werden. Patienten wird geraten, die Injektion im Sitzen oder Liegen zu verabreichen und für mehrere Minuten nach der Injektion in dieser Position zu bleiben, um orthostatische Effekte zu mildern. Der Mehrdosenstift liefert 20 mcg pro Injektion und reicht bei gekühlter Lagerung bei 2-8 Grad Celsius für 28 Tage.

12. Sicherheit und Nebenwirkungen

Das Sicherheitsprofil von Teriparatid wurde durch klinische Studien mit über 4.000 Patienten und Post-Marketing-Überwachung mit etwa 2,47 Millionen weltweit behandelten Patienten umfassend charakterisiert [1][9][23].

Häufige Nebenwirkungen. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse sind Übelkeit (8,5 %), Kopfschmerzen (7,5 %), Schwindel (8,0 %), Beinkrämpfe (2,6 %), Arthralgie und Schmerzen in den Extremitäten [1][16]. Reaktionen an der Injektionsstelle sind im Allgemeinen mild und selten.

Hyperkalzämie. Transiente Hyperkalzämie ist eine bekannte pharmakologische Wirkung der PTH1R-Aktivierung. In der Neer FPT trat mindestens eine Episode mit Serumkalzium über dem oberen Grenzwert des Normalbereichs (gemessen 4-6 Stunden nach der Dosis) bei 11 % der Frauen auf, die mit Teriparatid 20 mcg behandelt wurden, im Vergleich zu 2 % in der Placebogruppe [1]. Die Hyperkalzämie war im Allgemeinen mild und transient und normalisierte sich ohne Dosisanpassung. Schwere Hyperkalzämie (über 13 mg/dL) ist selten. Das Serumkalzium sollte vor Behandlungsbeginn gemessen und periodisch überwacht werden.

Orthostatische Hypotonie. Teriparatid kann nach der Injektion zu transienten Blutdruckabfällen führen. Patienten sollten angewiesen werden, sich bei leichtem Schwindel oder Herzklopfen hinzusetzen oder hinzulegen.

Urolithiasis. Eine Zunahme der Kalziumausscheidung im Urin wurde berichtet. Teriparatid sollte mit Vorsicht bei Patienten mit aktiver oder kürzlich aufgetretener Urolithiasis angewendet werden.

Osteosarkom – historischer Kontext und Auflösung. Die ursprüngliche Zulassung von Forteo im Jahr 2002 enthielt eine Black-Box-Warnung wegen eines potenziellen Osteosarkom-Risikos, basierend auf präklinischen Befunden bei Fischer 344-Ratten, wo eine fast lebenslange Exposition gegenüber hochdosiertem Teriparatid (3-58-fach der menschlichen Dosis, basierend auf der Körperoberfläche) bei bis zu 45 % der Tiere Osteosarkome hervorrief [9][23]. Dies führte zur 2-Jahres-Behandlungsgrenze und einer obligatorischen 15-jährigen Post-Marketing-Überwachungsstudie zu Osteosarkomen. Die abgeschlossene Überwachung (2003-2019), die etwa 2,47 Millionen mit Teriparatid behandelte Patienten umfasste, ergab, dass die Inzidenzrate von Osteosarkomen bei mit Teriparatid behandelten Patienten nicht über die Hintergrundrate der Bevölkerung hinausging [23]. Basierend auf der Gesamtheit der Beweise – den biologischen Unterschieden zwischen der Skelettphysiologie von Nagetieren und Menschen (Ratten haben offene Wachstumsfugen und einen viel höheren Grundumsatz des Knochens), den extremen Dosen in Rattenstudien und über 15 Jahren negativer menschlicher Überwachungsdaten – genehmigte die FDA am 16. November 2020 die Entfernung der Black-Box-Warnung zu Osteosarkomen und der 2-Jahres-Behandlungsgrenze [9].

Kontraindikationen. Teriparatid ist weiterhin kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Teriparatid, Morbus Paget des Knochens, unerklärlichen Erhöhungen der alkalischen Phosphatase, offenen Epiphysen (Kinder und junge Erwachsene), vorheriger Strahlentherapie des Skeletts mit externer Strahlung oder Implantaten, vorbestehender Hyperkalzämie sowie Knochenmetastasen oder vorbestehenden skelettalen Malignomen.

13. Biosimilars und Folgeprodukte

Mehrere Teriparatid-Biosimilars und Folgeprodukte wurden weltweit zugelassen:

Europäische Union. Die EMA genehmigte im Januar 2017 die ersten Teriparatid-Biosimilars: Terrosa (Gedeon Richter) und Movymia (Stada Arzneimittel), die beide 2019 auf den Markt kamen. Nachfolgende Zulassungen umfassten Livogiva (Theramex, 2020), Sondelbay (Accord Healthcare, 2022) und Kauliv (Strides Pharma, 2023). Diese Biosimilars haben analytische, pharmakokinetische und klinische Ähnlichkeit mit dem Referenzprodukt Forsteo gezeigt.

Vereinigte Staaten. Im Oktober 2019 genehmigte die FDA ein Folgeprodukt von Teriparatid (PF708, ursprünglich von Pfenex/Alvogen entwickelt), das jedoch über den 505(b)(2)-Regulierungsweg und nicht über den Biosimilar-Weg nach dem Biologics Price Competition and Innovation Act (BPCIA) zugelassen wurde. Das Forteo-Patent lief in den USA im Jahr 2019 aus.

Wichtige Klarstellung. Abaloparatid (Tymlos) wird manchmal mit Teriparatid-Biosimilars verwechselt, ist aber eine eigenständige Verbindung – ein PTHrP(1-34)-Analogon mit einer anderen Aminosäuresequenz, einem anderen Rezeptorbindungsprofil und einem eigenen unabhängigen klinischen Entwicklungsprogramm [13].

14. Regulatorischer Status

Vereinigte Staaten (FDA). Teriparatid (Forteo) wurde am 26. November 2002 für postmenopausale Frauen mit Osteoporose mit hohem Frakturrisiko und für Männer mit primärer oder hypogonadaler Osteoporose mit hohem Frakturrisiko zugelassen [9][16]. Die Indikation für glukokortikoidinduzierte Osteoporose wurde 2009 hinzugefügt [5]. Am 16. November 2020 genehmigte die FDA wesentliche Änderungen des Labels: Entfernung der Black-Box-Warnung zu Osteosarkomen und der Beschränkung der kumulativen Lebenszeitnutzung auf 2 Jahre, basierend auf der abgeschlossenen 15-jährigen Post-Marketing-Überwachungsstudie [9].

Europäische Union (EMA). Forsteo wurde im Juni 2003 von der Europäischen Kommission zur Behandlung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und Männern mit erhöhtem Frakturrisiko sowie bei glukokortikoidinduzierter Osteoporose zugelassen.

Japan. Teriparatid ist sowohl in einer täglichen 20-mcg-Formulierung als auch in einer einzigartigen wöchentlichen 56,5-mcg-Formulierung zugelassen, basierend auf den Daten der TOWER-Studie.

Globale Verfügbarkeit. Teriparatid wurde in über 90 Ländern weltweit zugelassen und ist in allen wichtigen Leitlinien zur Osteoporosebehandlung (AACE/ACE, Endocrine Society, NOGG, IOF) als empfohlener anaboler Wirkstoff für Patienten mit hohem oder sehr hohem Frakturrisiko aufgeführt.

15. Verwandte Peptide

See also: Abaloparatide (Tymlos), Calcitonin

16. Referenzen

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