Abaloparatide (Tymlos)

1. 概要

アバロパラチドは、骨粗鬆症の異化療法として開発されたヒト副甲状腺ホルモン関連タンパク質（PTHrP(1-34)）の合成34アミノ酸ペプチド類似体です[1][12]。そのアミノ酸配列（Ala-Val-Ser-Glu-His-Gln-Leu-Leu-His-Asp-Lys-Gly-Lys-Ser-Ile-Gln-Asp-Leu-Arg-Arg-Arg-Glu-Leu-Leu-Glu-Lys-Leu-Leu-Aib-Lys-Leu-His-Thr-Ala-NH2）は、ネイティブPTHrP(1-34)とは8つの位置で異なり、特に29位へのα-アミノイソ酪酸（Aib）の組み込みとC末端のアミド化が注目されます[5][13]。分子式はC174H300N56O49、分子量は3961.47 Daです。

アバロパラチドはRadius Health, Inc.によって開発され、2017年4月に米国食品医薬品局（FDA）から骨折リスクが高い閉経後骨粗鬆症女性の治療薬としてTymlosというブランド名で初めて世界的に承認されました[12]。2023年1月には、ATOM試験の結果に基づき、骨折リスクが高い男性の骨粗鬆症にも適応が拡大されました[6]。その後、欧州連合ではEladynos（2022年12月）、日本ではOstabaroとして承認されています。

本薬剤は、あらかじめ充填されたペン型注入器を使用して、1日1回80 mcgを皮下注射で投与され、腹部の臍周囲領域に注入されます。皮下注射後、アバロパラチドは約0.51時間で最高血漿中濃度に達し、絶対バイオアベイラビリティは36%、血漿タンパク結合は約70%、平均消失半減期は1.7時間です[12]。非特異的なタンパク質分解酵素によってより小さなペプチド断片に分解され、その後腎臓から排泄されます。分布容積は約50リットルです。

分子量

3961.47 g/mol

配列

34アミノ酸（29位にAibを有するPTHrPアナログ）

半減期

約1.7時間（皮下投与）

バイオアベイラビリティ

36%（皮下投与）

投与経路

皮下注射（承認済み）

FDAステータス

承認済み（Tymlos、2017年4月；2023年1月に男性にも拡大）

承認された適応症

骨折リスクの高い閉経後女性および男性の骨粗鬆症

2. 作用機序

アバロパラチドは、骨芽細胞および骨細胞に発現するクラスB Gタンパク質共役受容体である副甲状腺ホルモン1型受容体（PTH1R）の選択的活性化剤です[5][13]。その作用機序は、PTH1Rの特定のコンフォメーション状態への優先的な結合によって基本的に定義されており、これがネイティブPTHおよびテリパラチド（PTH(1-34)）との違いとなっています。

受容体コンフォメーション選択性。 PTH1Rは2つの高親和性コンフォメーション状態、すなわちリガンド結合時に一過性のcAMPシグナル伝達を生成するGタンパク質依存性コンフォメーションであるRGと、リガンドが細胞表面から解離した後でも持続的なcAMPシグナル伝達を支持するGタンパク質非依存性コンフォメーションであるR0が存在します[5]。Hattersleyらは（2016年）、アバロパラチドがRGコンフォメーションに高親和性で結合するが、R0コンフォメーションには弱くしか結合しないことを示しました。対照的に、PTH(1-34)（テリパラチド）はRGとR0の両方に効率的に結合し、PTHrP(1-34)と比較してR0に対する親和性が約4倍高いです[5]。アバロパラチドのこのRG選択性は、骨形成を促進するのに十分な細胞内cAMPの急速かつ一過性の増加をもたらしますが、すぐに収まり、骨吸収を促進する持続的な受容体活性化を回避します。

異化窓。 アバロパラチドの一過性のシグナル伝達プロファイルは、骨形成と骨吸収の刺激との間に時間的な分離である、より広い「異化窓」を作り出します[13]。アバロパラチドとテリパラチドの両方がcAMP-PKAシグナル伝達カスケードを介して骨芽細胞活性を刺激しますが、アバロパラチドの受容体活性化の持続時間が短いことにより、RANKL発現と破骨細胞形成の刺激が相対的に少なくなります。これは臨床的に、テリパラチドと比較して高カルシウム血症の発生率が低く、骨密度の大幅な増加につながります[1]。

骨代謝マーカーへの影響の違い。 臨床研究では、アバロパラチドは骨形成マーカーであるプロコラーゲンI型N末端プロペプチド（P1NP）を急速に増加させる一方で、骨吸収マーカーであるI型コラーゲンC末端テロペプチド（CTX）の増加はより小さく遅延したものでした[4][13]。形成を吸収よりも優先的に早期に刺激するというこの概念は、異化窓の概念を支持しています。

下流シグナル伝達経路。 アバロパラチドによるPTH1Rの活性化は、Gs-アルファを介したアデニル酸シクラーゼの刺激につながり、細胞内cAMPを増加させ、プロテインキナーゼA（PKA）を活性化します。PKAは転写因子CREB（cAMP応答配列結合タンパク質）をリン酸化し、骨芽細胞の分化と機能に重要な遺伝子の発現を駆動します。さらに、PTH1Rの活性化はGq/11を介したホスホリパーゼC/プロテインキナーゼCシグナル伝達やβ-アレスチンを介した経路を関与させる可能性がありますが、これらの経路がアバロパラチドとテリパラチドの正味の効果に寄与する相対的な割合は、活発な研究分野であり続けています[5]。

3. 研究されている用途

閉経後骨粗鬆症（強力なエビデンス -- FDA承認済み）

アバロパラチドの比較試験（ACTIVE）は、椎体骨折エンドポイントを対象とした pivotalな第3相試験であり、骨粗鬆症の閉経後女性2,463人を対象に、アバロパラチド80 mcg皮下投与1日1回、開示テリパラチド20 mcg皮下投与1日1回、またはプラセボに18ヶ月間無作為に割り付けました[1]。アバロパラチドは、プラセボと比較して新規形態学的椎体骨折を86%減少させ（0.58% vs 4.22%；RR 0.14；95% CI、0.05-0.39；p<0.001）、非椎体骨折を43%減少させました（2.7% vs 4.7%；HR 0.57；95% CI、0.32-1.00；p=0.049）。特に、アバロパラチドは、プラセボ（HR 0.30；p=0.0004）とテリパラチド（HR 0.45；p=0.03）の両方と比較して、主要骨粗鬆症性骨折を有意に減少させました[1]。

18ヶ月後の骨密度（BMD）の増加は顕著でした：腰椎で9.2%、股関節全体で3.4%、大腿骨頸部で2.9%（すべてプラセボと比較してp<0.001）[1]。アバロパラチドは、テリパラチドと比較して、股関節全体および大腿骨頸部のBMDを有意に大きく増加させました[1][11]。BMD反応率の分析では、18ヶ月時点で、アバロパラチド患者の44.5%が股関節全体BMDの3%以上の増加を達成したのに対し、テリパラチドでは32.0%、プラセボでは1.9%でした[11]。

逐次療法：アバロパラチド後の抗骨粗鬆症薬（強力なエビデンス）

ACTIVExtend試験は、ACTIVEを完了した1,139人の女性を対象に、開示アレンドロネート70 mg週1回を最大24ヶ月間投与しました[2][3]。最初の6ヶ月の報告では、アバロパラチド治療中に達成されたBMDの増加が維持され、逐次アレンドロネート投与でさらに増加することが示されました[3]。24ヶ月の完全報告では、43ヶ月の全期間で、アバロパラチドからアレンドロネートへの逐次療法は、プラセボからアレンドロネートへの逐次療法と比較して、新規椎体骨折を84%減少させました（0.9% vs 5.6%）[2]。非椎体骨折、臨床骨折、主要骨粗鬆症性骨折を含むすべての種類の骨折に対するリスク減少は維持されました。

男性骨粗鬆症（強力なエビデンス -- FDA承認済み）

ATOM試験（Abaloparatide for the Treatment of Men with Osteoporosis）は、骨粗鬆症の男性228人（40〜85歳）を、アバロパラチド80 mcg皮下投与1日1回またはプラセボに2:1の比率で無作為に割り付け、12ヶ月間投与しました[6]。BMDの増加はすべての測定部位で有意でした：腰椎（8.48% vs 1.17%）、股関節全体（2.14% vs 0.01%）、大腿骨頸部（2.98% vs 0.15%）、すべてp<0.0001[6]。これらの結果に基づき、FDAは2023年1月にTymlosの適応を骨折リスクが高い男性の骨粗鬆症の治療に拡大しました。

高齢患者（中程度の証拠）

80歳以上の女性（n=94）を対象としたACTIVE試験の事後解析では、アバロパラチドがこの非常に高齢のサブグループでBMDを増加させるのに有効であり、安全性プロファイルは全体集団と同様であることが示されました[9]。

腎機能障害患者（中程度の証拠）

ベースライン腎機能で層別化されたACTIVE試験の解析では、正常、軽度、中程度の腎機能障害患者の間でアバロパラチドの有効性または安全性に有意な差はなく、これらの集団での用量調整なしでの使用を支持しています[10]。

骨微細構造（中程度の証拠）

骨微細構造スコア（TBS）およびDXAベースの3Dモデリングを用いた事後解析では、アバロパラチドが骨微細構造を改善し、テリパラチドと比較して股関節皮質骨体積密度をより大きく増加させることが示されています[14]。第2相試験では、24週時にアバロパラチド80 mcgでTBSが4.21%増加しました。

4. 臨床的エビデンスの概要

5. 研究における投与量

アバロパラチドのFDA承認用量は、あらかじめ充填されたペン型注入器を使用して、1日1回、腹部の臍周囲領域に皮下注射で投与される80 mcgです[12]。アバロパラチドの累積使用は、患者の生涯で最大2年間に制限されています。

第2相用量設定試験では、3つの用量（20、40、80 mcg/日、24週間）が評価され、80 mcg用量がすべての骨格部位で最も強力なBMD増加を示し、第3相開発に選択されました[4]。用量反応関係は明確であり、腰椎BMDは20、40、80 mcg用量でそれぞれ2.9%、5.2%、6.7%増加しました。

ACTIVE試験（閉経後女性）とATOM試験（男性）の両方で、80 mcgの1日1回用量が使用されました[1][6]。臨床ガイドラインでは、アバロパラチド療法完了後に抗骨粗鬆症薬（アレンドロネート、デノスマブ、またはゾレドロン酸など）による逐次療法を行い、BMDの増加を維持・延長することが推奨されています[2][3]。

経皮マイクロニードルパッチ送達システムも調査されました（第2相：50、100、150 mcg/日；第3相wearABLe試験）が、第3相試験は皮下注射に対する非劣性の主要評価項目を達成せず、経皮製剤の開発はその後中止されました。

6. 安全性と副作用

アバロパラチドの安全性プロファイルは、第2相、ACTIVE、ACTIVExtend、およびATOMプログラムを含む3,600人以上の患者を対象とした臨床試験で特徴づけられています[1][6][7][13]。

一般的な有害反応。 臨床試験で最も頻繁に報告された有害事象は、高カルシウム血症（3.4%）、めまい（10%）、吐き気（8%）、頭痛（8%）、動悸（5%）、疲労（3%）、上腹部痛（3%）、およびめまい（2%）です[1][12]。注射部位反応（発赤、腫脹、疼痛）は、アバロパラチド治療を受けた患者の約15%に発生しました。

高カルシウム血症。 アバロパラチドは、テリパラチドよりも有意に少ない高カルシウム血症を引き起こします。ACTIVE試験では、高カルシウム血症（投与後4時間以内にアルブミン補正血清カルシウムが正常上限を超える）の発生率は、アバロパラチド群で3.4%、テリパラチド群で6.4%でした[1]。この高カルシウム血症の減少は、アバロパラチドのより一過性のPTH1R活性化プロファイルに起因すると考えられています。

心血管系への影響。 ACTIVE試験の詳細な心血管安全性解析では、アバロパラチドは心拍数の増加（最初の注射後の投与前〜投与後1時間の平均増加がテリパラチド群の5.3 bpm、プラセボ群の1.2 bpmに対し、7.9 bpm）および血圧のわずかな低下と関連していました[7]。心拍数の増加は約4時間以内に解消しました。主要有害心血管イベント（MACE）は、アバロパラチド群の0.5%、テリパラチド群の0.6%、プラセボ群の1.2%で発生し、心血管リスクの増加は示されませんでした[7]。

起立性低血圧。 一過性の血圧低下作用のため、アバロパラチドは起立性低血圧に関する警告があります。患者は、注射後にめまい感の症状が現れた場合は、座るか横になるように指示されるべきです。

骨肉腫（前臨床）。 フィッシャーラットを用いた2年間の発がん性試験では、アバロパラチドの1日1回の皮下投与により、骨肉腫、骨芽細胞腫、および限局性骨芽細胞過形成の発生率が用量依存的に増加しました[12][13]。これは、ラットにおいて成長板が開いていることや骨生物学の違いによる過剰な骨リモデリング反応に起因する、すべてのPTHおよびPTHrP類似体で観察されるクラス効果です。アバロパラチドの処方ラベルには当初、骨肉腫リスクに関する黒枠警告が含まれていましたが、市販後調査データおよびヒト患者における骨肉腫リスク増加のシグナルがないという臨床経験に基づき、この警告は後に削除されました。累積2年間の生涯治療期間の制限は、予防措置として引き続き実施されています。

中止に至った有害事象。 ACTIVE試験では、中止に至った最も一般的な有害事象は、吐き気（1.6%）、めまい（1.2%）、頭痛（1.0%）、および動悸（0.9%）でした[1]。中止率は一般的に低く、治療群間で同等でした。

禁忌。 アバロパラチドは、アバロパラチドまたはその賦形剤に対する過敏症のある患者には禁忌であり、既存の高カルシウム血症、重度の腎機能障害、骨粗鬆症以外の代謝性骨疾患（副甲状腺機能亢進症およびパジェット病を含む）、原因不明のアルカリホスファターゼ上昇、開いた骨端線（小児および若年成人患者）、骨格への過去の外部照射療法または埋め込み放射線療法、および骨転移または既存の骨悪性腫瘍のある患者では避けるべきです。

7. 規制状況

米国（FDA）。 アバロパラチド（Tymlos）は、2017年4月に、骨折リスクが高い閉経後骨粗鬆症女性の治療薬として承認されました。これは、骨粗鬆症性骨折の既往歴、骨折のリスク因子が多い、または他の利用可能な骨粗鬆症治療に失敗した、または耐えられない患者と定義されています[12]。2023年1月には、ATOM試験の結果に基づき、骨折リスクが高い男性の骨粗鬆症の治療にも適応が拡大されました[6]。TymlosはRadius Health, Inc.（現在はIpsenの一部）によって製造されています。

欧州連合（EMA）。 欧州での規制経路は複雑でした。CHMPは、心血管系への影響（心拍数増加）への懸念を理由に、2018年にアバロパラチドの販売申請を最初に却下しました。2回目の申請も拒否されました。しかし、追加の心血管安全性データと改訂された評価の後、EMAは2022年12月にブランド名Eladynosで、骨折リスクが高い閉経後女性の骨粗鬆症治療のためにアバロパラチドを承認しました。

日本。 アバロパラチドは、パートナーである帝人ファーマ株式会社によって、骨折リスクが高い男性および女性の骨粗鬆症患者の治療薬として、Ostabaroというブランド名で日本で承認されました。

治療期間の制限。 すべての管轄区域で、アバロパラチドの累積生涯使用は2年間に制限されています。この制限は、当初、前臨床発がん性試験で観察されたラットの骨肉腫所見に基づいていましたが、米国ラベルから骨肉腫に関する黒枠警告はその後削除されました。

8. 関連ペプチド

See also: Teriparatide (Forteo)

9. 参考文献

1. [1] Miller PD, Hattersley G, Riis BJ, et al. (2016). Effect of Abaloparatide vs Placebo on New Vertebral Fractures in Postmenopausal Women With Osteoporosis. JAMA. DOI PubMed
2. [2] Bone HG, Cosman F, Miller PD, et al. (2018). ACTIVExtend: 24 Months of Alendronate After 18 Months of Abaloparatide or Placebo. J Clin Endocrinol Metab. DOI PubMed
3. [3] Cosman F, Miller PD, Williams GC, et al. (2017). ACTIVExtend Initial 6-Month Results. Mayo Clin Proc. DOI PubMed
4. [4] Leder BZ, O'Dea LSL, Zanchetta JR, et al. (2015). Effects of abaloparatide on BMD in postmenopausal women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab. DOI PubMed
5. [5] Hattersley G, Dean T, Corbin BA, et al. (2016). Binding Selectivity of Abaloparatide for PTH-Type-1-Receptor Conformations. Endocrinology. DOI PubMed
6. [6] Czerwinski E, Cardona J, Plebanski R, et al. (2022). Efficacy and Safety of Abaloparatide-SC in Men With Osteoporosis (ATOM). J Bone Miner Res. DOI PubMed
7. [7] Cosman F, Peterson LR, Towler DA, et al. (2020). Cardiovascular Safety of Abaloparatide. J Clin Endocrinol Metab. DOI PubMed
8. [8] Cosman F, Crittenden DB, Adachi JD, et al. (2018). BMD Response Rates With Abaloparatide vs Teriparatide vs Placebo. Bone. DOI PubMed
9. [9] Cosman F, McMahon DJ, Dempster DW, Nieves JW. (2023). Effect of Abaloparatide on Trabecular Bone Score. J Bone Miner Res. DOI PubMed
10. [10] Shirley M. (2017). Abaloparatide: First Global Approval. Drugs. DOI PubMed