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Adipotide (FTPP)

別名: FTPP, Prohibitin-標的ing Peptide 1, PTP-1, TP01, Fat-Targeted Proapoptotic Peptide

Weight Loss第I相Preliminary

最終更新: 2026-03-18

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1. 概要

アディポタイド（Adipotide）、別名FTPP（Fat-Targeted Proapoptotic Peptide：脂肪標的アポトーシス誘導ペプチド）またはProhibitin-Targeting Peptide 1（PTP-1）は、白色脂肪組織（WAT）の血流を選択的に破壊するように設計された合成キメラペプチドミメティックです。テキサス大学ヒューストン校のミハイル・G・コロニン、レナータ・パスカルニー、ワディ・アラプによって開発されたアディポタイドは、脂肪組織を標的とするために特別に設計されたクラス初の血管破壊薬です。

この化合物は、臨床開発のためにArrowhead Research Corporation（現Arrowhead Pharmaceuticals）にライセンス供与された共同研究を通じて開発されました。2012年に第I相ヒト試験が開始されましたが、腎毒性のため最終的に中止され、2019年に臨床開発は永久に中止されました。しかし、基礎研究から生まれた新しいクラスの「ハンターキラー」ペプチドは、肥満とがんの両方の適応症で活発な前臨床開発が続けられています。

発見の経緯

アディポタイドの開発は、コロニンらによる2004年のNature Medicine誌における画期的な研究から始まりました。この研究では、生体内ファージディスプレイ（生体内の特定の血管床にホーミングするペプチドを同定する技術）を使用して、肥満マウスの組み合わせペプチドライブラリをスクリーニングしました。4回の選択と脂肪特異的な減算ステップの後、環状ペプチドモチーフCKGGRAKDCが白色脂肪組織の血管系に選択的にホーミングすることが同定されました。標的受容体は**プロヒビチン（PHB）**として同定されました。これは、WAT血管の内皮細胞の管腔表面に発現する多機能膜タンパク質です。重要なことに、プロヒビチンはヒトWAT血管系にも発現していることが発見され、この発見の臨床的関連性が確立されました。

命名法

| 名前 | 文脈 | |------|---------| | Adipotide | 商標名（Arrowhead Research） | | FTPP | Fat-Targeted Proapoptotic Peptide | | PTP-1 / TP01 | Prohibitin-Targeting Peptide 1 | | CKGGRAKDC-GG-D(KLAKLAK)2 | 完全なペプチド配列 | | Prohibitin-TP01 | IND申請上の名称 |

作用機序

アディポタイドは、組織特異的なホーミングと細胞内細胞毒性を組み合わせた、二重ドメインの「ハンターキラー」設計を通じて機能します。

構造ドメイン

1. ホーミングドメイン：CKGGRAKDC（環状）

  • 肥満マウスモデルにおける生体内ファージディスプレイによって同定
  • WAT血管の内皮細胞の管腔表面に発現する**プロヒビチン（PHB）およびアネキシンA2（ANXA2）**に結合
  • 環状構造（末端システイン間のジスルフィド結合）は、受容体結合親和性に不可欠
  • 特定の解剖学的脂肪区画（皮下 vs. 内臓）に対する検出可能な好みを伴わずにWAT血管系にホーミング
  • 非脂肪血管床に有意に蓄積しない

2. リンカー：Gly-Glyブリッジ

  • ホーミングドメインとエフェクタードメインを接続する単純な2グリシンスペーサー
  • 構造的な柔軟性を提供する

3. アポトーシス誘導ドメイン：D(KLAKLAK)2

  • D-アミノ酸で構成される合成両親媒性ペプチド（タンパク質分解耐性）
  • 受容体媒介性内化後、ミトコンドリア外膜の完全性を破壊する
  • 内因性（ミトコンドリア）アポトーシス経路を誘発する
  • Dエナンチオマー配置は、エンドソームおよび細胞質プロテアーゼに対する耐性を付与する

メカニズムカスケード

  1. ホーミングと結合：全身投与後、CKGGRAKDCドメインはWAT血管を裏打ちする内皮細胞上のPHB/ANXA2受容体複合体に選択的に結合します。
  2. 内化：ペプチド-受容体複合体は、受容体媒介性エンドサイトーシスを受けます。
  3. ミトコンドリアの破壊：D(KLAKLAK)2ドメインはエンドソームから脱出し、ミトコンドリア膜を破壊します。
  4. 内皮細胞のアポトーシス：WATの内皮細胞はプログラム細胞死を起こします。
  5. 血管の退縮：血流と栄養供給を断たれた脂肪細胞は二次的なアポトーシスを起こし、吸収されます。
  6. 脂肪量の減少：白色脂肪区画が縮小し、測定可能な体重減少と代謝改善につながります。

分子標的生物学

JCI Insight誌に掲載された2016年のサラメ氏らの研究は、PHB/ANXA2標的複合体の分子機能を解明しました。これらのタンパク質は、CD36とともにWAT内皮表面にトリ分子複合体を形成し、血流から脂肪組織への脂肪酸輸送を調節します。これにより、この系の破壊が脂肪組織の恒常性にそのような深刻な影響を与える理由が説明されます。アディポタイドは単に血管を破壊するだけでなく、脂肪細胞への脂肪酸供給を担当する分子機構を特異的に破壊します。

前臨床研究

マウス研究

元の発見（Koloninら、2004年）

Nature Medicine誌における基礎研究は、脂肪血管系におけるプロヒビチンを標的とするアポトーシス誘導ペプチドが以下を引き起こすことを実証しました。

  • 白色脂肪組織の除去と確立された脂肪区画の吸収
  • 代謝の正常化
  • 遺伝的に肥満した（Lepob/ob）マウスにおける急速な肥満逆転
  • 有効用量での検出可能な有害事象なし
  • 肥満マウスでは4週間で約30％の体重減少、一方痩せた動物では体重減少なし

独立した再現（Kim、Woods、Seeley、2010年）

シンシナティ大学の研究者は、食事誘発性肥満（DIO）マウスでこれらの発見を独立して確認し、拡張しました。

  • アディポタイドは高脂肪食マウスで強力に体重を減少させた
  • 体重減少は、病気の兆候なしに摂食量の減少を通じて起こった
  • 食事誘発性肥満を完全に逆転させ、マウスを低脂肪食で維持された痩せた対照群の体重と体脂肪レベルに戻した
  • 確立されたDIOを完全に逆転させることが示された数少ない治療法の1つであった

体重減少とは独立した代謝効果（Kimら、2012年）

Diabetes誌における重要なフォローアップ研究は、アディポタイドの代謝上の利点が体重減少に先行することを示しました。

  • 治療の2〜3日目に実施されたグルコース耐性試験では、すでに有意な改善が見られた
  • 測定可能な体重変化の前にインスリン感受性が改善した
  • 血清トリグリセリドが急速に減少した
  • 代謝プロファイリングにより、広範な代謝改善が実証された
  • 脂肪組織量が減少している間でも、WAT機能は改善した
  • WAT血管系の破壊が、質量減少とは独立して脂肪組織の代謝機能を改善するという仮説を支持する

非ヒト霊長類研究

画期的な霊長類試験（Barnhartら、2011年）

Science Translational Medicine誌におけるこの画期的な研究は、GLP準拠の条件下で3種の旧世界ザルにおけるアディポタイドを評価しました。

研究デザイン：

  • 種：アカゲザル、ヒヒ、カニクイザル
  • 治療：28日間の毎日皮下アディポタイド注射
  • 画像診断：体組成のためのMRIおよび二重エネルギーX線吸収測定法（DEXA）

有効性結果（28日間）：

| パラメータ | ベースラインからの変化 | |-----------|---------------------| | 体重 | -10.6% | | 体格指数（BMI） | -10.0% | | 腹囲 | -8.4% | | 総体脂肪（DEXA） | -38.7% | | インスリン抵抗性（HOMA-IR） | 著しく改善 |

安全性プロファイル：

  • 主な有害事象：腎近位尿細管機能の予測可能で可逆的な変化
  • 治療中止後、腎臓のバイオマーカーは正常化した
  • 有効用量で他の有意な臓器毒性は観察されなかった
  • 3種すべての霊長類種で、一貫した有効性と安全性プロファイルを示した

この研究は、アディポタイドを新しいクラスの抗肥満薬候補のプロトタイプとして確立し、FDAへのIND申請を支持する前臨床データパッケージを提供しました。

がん治療への応用

アディポタイドプラットフォームは、脂肪間質細胞（ASC）が腫瘍微小環境に募集され、がんの進行を促進するという発見に基づき、がん治療のための関連ハンターキラーペプチドの研究プログラムを派生させました。

腫瘍増殖抑制のためのASCターゲティング（Daquinagら、2015/2016年）

  • ASCに特異的なCSWKYWFGECホーミングドメインを使用した次世代ペプチドD-WATを開発
  • D-WATは、悪性細胞や免疫細胞を直接殺すことなく、腫瘍間質細胞および血管周囲細胞を選択的に枯渇させた
  • 複数のマウス癌モデルにおいて、ASCの枯渇は腫瘍の血管新生と増殖を減少させ、出血、壊死、および腫瘍増殖の抑制を引き起こした
  • 腫瘍微小環境の一部として募集されたASCが、がんの進行を積極的に支持することの最初の実証

前立腺がんのEMTと化学療法抵抗性（Suら、2019年）

  • ASCは前立腺がん細胞における上皮間葉転換（EMT）を誘発する
  • ASCとの共培養は、ドセタキセル、カバジタキセル、シスプラチンに対する10倍の抵抗性増加をもたらした
  • E-カドヘリンのダウンレギュレーションと間葉系線維芽細胞形態への移行
  • CXCL12シグナル伝達がASC-がん細胞コミュニケーションの主要なメディエーターとして同定された
  • ASCの標的枯渇は、EMTと化学療法抵抗性の両方を逆転させた

乳がん転移抑制（Daquinagら、2020年）

  • ASCを標的とするD-CANペプチドは、同種移植モデルにおける自発的な乳がん肺転移を抑制した
  • シスプラチンと組み合わせると、D-CANはASC媒介性の化学療法抵抗性を克服した
  • D-CAN単独で、ヒト乳がん異種移植モデルにおける肺転移を抑制するのに十分であった
  • ASCは、特にトリプルネガティブ乳がん細胞のEMTと浸潤性を促進した
  • 併用療法を支持：ASC標的ペプチド＋従来の化学療法

臨床開発

FDA IND承認（2012年1月）

Arrowhead Research Corporationは、アディポタイド（Prohibitin-TP01 / Adipotideと指定）の治験薬（IND）申請のFDA承認を取得し、最初のヒト臨床試験が可能になりました。

第I相臨床試験（NCT01262664）

試験デザイン：

  • タイトル：転移性前立腺がんおよび肥満患者におけるプロヒビチン標的ペプチド1の第I相評価
  • スポンサー：MD Anderson Cancer Center
  • 共同研究者：Arrowhead Research Corporation
  • 場所：MD Anderson Cancer Center、ヒューストン、テキサス州
  • 対象集団：標準治療の選択肢がない去勢抵抗性前立腺がんの肥満患者
  • 根拠：二重仮説 - （1）安全性/忍容性の評価、および（2）白色脂肪を減少させることが前立腺がんの進行を遅らせるかどうかをテストする

治療プロトコル：

  • 28日間の単一サイクルにおける毎日の皮下注射
  • 用量漸増デザイン：各コホート3名の参加者で最大5つの用量レベル
  • 観察された安全性に基づいて、最低用量から開始し漸増

評価項目：

  • 主要：最大耐用量（MTD）および安全性
  • 副次：薬物動態、体重変化、疾患進行モニタリング

投与スケジュール： -最初の患者投与：2012年7月

  • 試験中止：用量制限性の腎毒性のため
  • 臨床開発中止：2019年

中止理由

中止の主な理由は、ヒト被験者における許容できない腎毒性でした。前臨床の霊長類研究で腎臓への影響が観察されていましたが、軽度で予測可能かつ可逆的であると特徴づけられていました。ヒト患者では、有効用量と腎臓損傷用量の間の治療域が、許容可能な臨床使用には狭すぎることが判明しました。

腎毒性は、ペプチドのろ過とクリアランスにおける腎臓の役割に起因する可能性が高く、アポトーシス誘導ドメインD(KLAKLAK)2が排泄中に腎尿細管上皮細胞に二次的な損傷を引き起こします。

投与情報

重要：アディポタイドは、いかなる規制当局によってもヒトでの使用が承認されていません。処方薬としては利用できません。以下のすべての投与情報は、前臨床および中止された臨床研究からのものであり、科学的参照のみを目的として提供されています。

前臨床投与（研究コンテキストのみ）

| モデル | 用量 | 経路 | 期間 | 結果 | |---|---|---|---|---| | マウス（DIO） | ~1-3 mg/kg/日 | 腹腔内 | 28日間 | 最大30％の体重減少 | | アカゲザル | 0.43-4.3 mg/kg/日 | 皮下 | 28日間 | 約11％の体重、約39％の体脂肪減少 | | ヒト（第I相） | 用量漸増（具体的な用量は公表されていない） | 皮下 | 28日間 | 中止 - 腎毒性 |

安全性と有害事象

前臨床安全性プロファイル

腎臓への影響（主な懸念）：

  • 3種すべての霊長類種で観察された腎近位尿細管機能の可逆的な変化
  • 治療中は尿細管損傷のバイオマーカーが上昇し、中止後に正常化した
  • 用量依存的な重症度
  • 機序：腎臓のろ過とアポトーシス誘導ペプチドドメインのクリアランスに関連する可能性が高い

その他の観察事項：

  • 動物研究における有意な心血管系、肝臓系、または神経系の毒性はなし
  • 有効用量での痩せた動物における検出可能な有害事象なし（脂肪血管系への選択性）
  • 前臨床モデルにおける非脂肪組織血管床への有意な影響なし

ヒトの安全性（第I相）

  • 用量制限性の腎毒性が主な有害事象であった
  • 第I相試験からの具体的な臨床有害事象データは、査読付きの形で公表されていない
  • 試験は早期に中止され、ヒトの安全性プロファイルの完全な特徴付けを妨げた
  • ヒト被験者における有効性の公表された証拠なし

リスク評価

| リスク因子 | 重症度 | 証拠レベル | |---|---|---| | 腎毒性 | 高（用量制限性） | 霊長類およびヒトで確認済み | | 腎尿細管損傷 | 中〜高 | 動物では可逆的、ヒトでは懸念 | | オフターゲット血管効果 | 低（前臨床） | 動物の有効用量では観察されず | | 免疫原性 | 不明 | ヒトデータが不十分 | | 長期的な影響 | 不明 | 慢性曝露試験なし |

規制状況

| 管轄区域 | 状況 | |-------------|--------| | FDA（米国） | IND承認済み（2012年）；第I相中止；開発中止（2019年） | | EMA（欧州連合） | 申請なし | | その他 | 既知の規制当局への提出なし |

アディポタイドは治験薬として分類されています。いかなる管轄区域においても、販売承認を受けたことはありません。研究用グレードのペプチドの自己投与は、腎毒性、未知の汚染物質、および臨床的監督の欠如を含む重大なリスクを伴います。

現在の研究状況

アディポタイド自体はもはや臨床開発段階にありませんが、研究プログラムはいくつかの方向に進化しています。

次世代ASC標的ペプチド

コロニン研究室は、がんの併用療法のために脂肪間質細胞（D-WAT、D-CAN）を標的とするハンターキラーペプチドの開発を継続しており、前立腺がんおよび乳がんモデルで有望な前臨床結果が得られています。

Adipo Therapeutics（2024年）

別の会社であるAdipo Therapeutics LLCは、白色脂肪を代謝活性のある褐色脂肪に変換するノッチ阻害ナノ粒子アプローチに関するデータを2024年のObesity Society年次総会で発表しました。これはアディポタイド自体ではありませんが、脂肪組織標的治療における継続的なイノベーションを表しています。彼らのヒト脂肪組織外植片研究では、治療後の褐色化マーカー（PGC1alpha、PRDM16、UCP1）のアップレギュレーションが示されました。

進行中の基礎科学

アディポタイド研究を通じて同定されたPHB/ANXA2/CD36脂肪酸輸送複合体は、脂肪組織生物学および血管生物学における活発な研究分野であり続けており、元のペプチド治療薬の範囲を超えた代謝疾患の理解に影響を与えています。

関連ペプチド

| ペプチド | アディポタイドとの関係 | |---|---| | D-WAT | 次世代ハンターキラーペプチド；脂肪血管系ではなく脂肪間質細胞を標的とする異なるホーミングドメイン（CSWKYWFGEC）を使用；同じD(KLAKLAK)2アポトーシス誘導ドメイン | | D-CAN | がん併用療法のための改良されたASC標的アポトーシス誘導ペプチド；転移と化学療法抵抗性を抑制 | | AOD-9604 | 代替の抗肥満ペプチド（hGHフラグメント177-191）；脂質代謝を直接標的とする全く異なるメカニズム | | Semaglutide | GLP-1受容体アゴニスト；インクレチンシグナル伝達を介した食欲抑制作用を持つFDA承認の抗肥満薬 | | Tirzepatide | GIP/GLP-1デュアルアゴニスト；肥満に対してFDA承認；インクレチン経路を標的とし、脂肪血管系ではない | | Setmelanotide | 特定の肥満経路への別の標的アプローチを表す、希少遺伝性肥満に対して承認されたMC4Rアゴニスト |

参考文献

  1. Kolonin MG, Saha PK, Chan L, Pasqualini R, Arap W. Reversal of obesity by targeted ablation of adipose tissue. Nat Med. 2004;10(6):625-632. doi:10.1038/nm1048. PMID: 15133506

  2. Barnhart KF, Christianson DR, Hanley PW, et al. A peptidomimetic targeting white fat causes weight loss and improved insulin resistance in obese monkeys. Sci Transl Med. 2011;3(108):108ra112. doi:10.1126/scitranslmed.3002621. PMID: 22072637

  3. Kim DH, Woods SC, Seeley RJ. Peptide designed to elicit apoptosis in adipose tissue endothelium reduces food intake and body weight. Diabetes. 2010;59(4):907-915. doi:10.2337/db09-1141. PMID: 20103704

  4. Kim DH, Sartor MA, Bain JR, et al. Rapid and weight-independent improvement of glucose tolerance induced by a peptide designed to elicit apoptosis in adipose tissue endothelium. Diabetes. 2012;61(9):2299-2310. doi:10.2337/db11-1394. PMID: 22733798

  5. Salameh A, Daquinag AC, Staquicini DI, et al. Prohibitin/annexin 2 interaction regulates fatty acid transport in adipose tissue. JCI Insight. 2016;1(10):e86351. doi:10.1172/jci.insight.86351. PMID: 27468426

  6. Daquinag AC, Tseng C, Salameh A, et al. Targeted proapoptotic peptides depleting adipose stromal cells inhibit tumor growth. Mol Ther. 2016;24(1):34-40. doi:10.1038/mt.2015.155. PMID: 26316391

  7. Su F, Daquinag AC, Ahn S, et al. Adipose stromal cell targeting suppresses prostate cancer epithelial-mesenchymal transition and chemoresistance. Oncogene. 2019;38(8):1301-1317. doi:10.1038/s41388-018-0558-8. PMID: 30361686

  8. Daquinag AC, Tseng C, Zhang Y, et al. Ablation of stromal cells with a targeted proapoptotic peptide suppresses cancer chemotherapy resistance and metastasis. Mol Cancer Ther. 2020;19(12):2546-2555. doi:10.1158/1535-7163.MCT-20-0020. PMID: 32995482

  9. ClinicalTrials.gov. Phase I Evaluation of Prohibitin Targeting Peptide 1 in Patients With Metastatic Prostate Cancer and Obesity. NCT01262664.