Human Growth Hormone (HGH, Somatotropin)

1. 概要

ヒト成長ホルモン（hGH）、別名ソマトトロピンは、下垂体前葉のソマトトロフ細胞によって合成・分泌される191アミノ酸、22 kDaの単鎖ポリペプチドホルモンです。これは最も豊富に存在する下垂体ホルモンであり、成人下垂体には常に約5～10 mgが貯蔵されています。成熟したタンパク質は、2つの分子内ジスルフィド結合（Cys53-Cys165およびCys182-Cys189）によって安定化された4つのヘリックスバンドル構造を採用しており、染色体17q23.3のGH1遺伝子によってコードされています[1]。

成長ホルモンの分泌は、視床下部ホルモンである成長ホルモン放出ホルモン（GHRH、刺激性）とソマトスタチン（抑制性）によって調節される脈動性のパターンに従い、グレリン/GH分泌促進受容体システムが3番目の調節入力を提供します。最大の分泌パルスは、徐波睡眠（ステージIII-IV）の最初の期間中に発生し、1日の総GH産生量は思春期に約700 mcg/日をピークに達した後、30歳以降は10年あたり約14%の割合で徐々に低下します[4][6]。

hGHの一次構造は、1971年にLiとDixonによって初めて決定されました[1]。組換えヒト成長ホルモン（rhGH、ソマトロピン）は、1979年にGoeddelらによる大腸菌でのhGH遺伝子の画期的な発現[5]に続き、1985年に利用可能になり、クロイツフェルト・ヤコブ病の伝播に関連していた死体下垂体由来のGH（ソマトレム）に取って代わりました。現在、Genotropin（Pfizer）、Humatrope（Lilly）、Norditropin（Novo Nordisk）、Saizen（Merck Serono）、Nutropin（Genentech）、Omnitrope（Sandoz）、Zomacton（Ferring）など、複数のrhGH製品がFDAの承認を受けており、世界で最も広く処方されている生物学的治療薬の1つとなっています[17]。

タイプ

内因性下垂体ポリペプチドホルモン

アミノ酸

191残基、単鎖、四ヘリックスバンドル

分子量

22,124 Da (22 kDa)

遺伝子

GH1（染色体17q23.3）

受容体

成長ホルモン受容体（GHR）; JAK2/STAT5シグナル伝達

半減期

3.4-4.2時間（皮下投与）; 20-30分（静脈内投与）

分泌パターン

脈動性; 徐波睡眠中に最大のパルス

FDA承認ブランド

Genotropin, Humatrope, Norditropin, Saizen, Nutropin, Omnitrope, Zomacton

WADAステータス

常に禁止（S2: ペプチドホルモン、成長因子）

2. 分子構造と分泌

2.1 タンパク質アーキテクチャ

22 kDaのhGH分子は、クラスIサイトカインスーパーファミリーの特徴である4つのヘリックスバンドルに配置された191個のアミノ酸から構成されています。4つのαヘリックス（A、B、C、Dと指定）はループ領域で接続されており、2つのジスルフィド結合（大きなループを形成するCys53-Cys165、C末端の小さなループを形成するCys182-Cys189）は、適切な折り畳みと受容体結合に不可欠です[1][2]。1992年にde Vos、Ultsch、Kossiakoffによって2.8アンストロームの解像度で決定されたGH-GHR複合体の結晶構造は、単一のhGH分子がホルモンの反対側の面にある2つの異なる結合部位（部位1および部位2）を介して2つのGHR分子に連続的に結合し、シグナル伝達における開始イベントとして受容体二量化を誘導することを示しました[2]。

GH1遺伝子の代替スプライシングにより、循環GHの約5～10%を占めるマイナーな20 kDaバリアント（残基32-46を欠く）が生成されます。このバリアントは成長促進作用と脂肪分解作用を保持していますが、優位な22 kDa型と比較して糖尿病原性作用が軽減されています。

2.2 分泌調節

GHの分泌は、複雑な神経内分泌ネットワークによって制御されています。

• GHRH（刺激性）： 弓状核ニューロンから放出され、ソマトトロフ上のGHRH受容体に結合し、cAMP/PKA経路を介してGHの合成と放出を刺激します。
• ソマトスタチン（抑制性）： 室傍核ニューロンから放出され、ソマトトロフ上のSSTR2/SSTR5に結合し、合成に影響を与えることなくGH放出を抑制します。
• グレリン（刺激性）： ソマトトロフおよび視床下部ニューロン上のGHS-R1aに結合する胃由来のペプチドであり、GHパルスを増幅する末梢代謝シグナルを提供します。
• IGF-1（負のフィードバック）： GHに応答して肝臓で産生される循環IGF-1は、フィードバックループを完了するために、視床下部（ソマトスタチンを刺激する）と下垂体（GH放出を直接抑制する）の両方に作用します。

睡眠、運動、低血糖、アミノ酸（特にアルギニン）、性ステロイド（エストロゲンとテストステロン）によって分泌が促進され、高血糖、遊離脂肪酸、グルココルチコイド、肥満によって抑制されます。

3. 作用機序

3.1 GHR/JAK2/STAT5シグナル伝達

成長ホルモンは、クラスIサイトカイン受容体ファミリーのメンバーである膜貫通型成長ホルモン受容体（GHR）に結合することによってその効果を発揮します。シグナル伝達カスケードは次のように進行します[2][3][4]。

1. hGHは、高親和性部位1を介して最初のGHR分子に結合し、1:1複合体を形成します。
2. hGH-GHR複合体は、低親和性部位2を介して2番目のGHR分子をリクルートし、受容体二量化を誘導します。
3. 受容体二量化は、恒常的に関連付けられているチロシンキナーゼヤヌスキナーゼ2（JAK2）をトランスホスホリレーションによって活性化します[3]。
4. 活性化されたJAK2は、GHR細胞内ドメイン上のチロシン残基をリン酸化し、シグナル分子のドッキング部位を作成します。
5. Signal transducer and activator of transcription 5b（STAT5b）がリクルートされ、JAK2によってリン酸化され、二量化し、核に移行して標的遺伝子転写を調節します[4]。
6. STAT5bは、肝細胞およびその他の組織におけるIGF-1遺伝子の転写を直接活性化します。

GHRによって活性化される追加のシグナル伝達経路には、細胞増殖を媒介するMAPK/ERK経路、代謝効果と細胞生存を媒介するPI3K/Akt経路、およびSTAT1/STAT3経路が含まれます。

3.2 直接作用と間接作用

成長ホルモンは、2つの相補的なメカニズムを通じて生物学的効果を発揮します。

直接作用（GHが標的組織に直接作用）：

• 脂肪分解：GHは、ホルモン感受性リパーゼの活性化を通じて、脂肪細胞中のトリグリセリド加水分解を直接刺激します。
• 糖尿病原性作用：GHは、筋肉および脂肪組織におけるインスリン作用に拮抗し、インスリン抵抗性を促進します。
• 肝臓のグルコース産生：GHは糖新生を刺激します。
• ナトリウムと水の保持：GHは腎臓のナトリウム再吸収を促進します。

間接作用（IGF-1を介する）：

• 線形成長：成長板軟骨細胞（旁分泌）および肝臓（内分泌）で局所的および全身的に産生されるIGF-1は、縦方向の骨成長を促進します。
• 筋肉タンパク質合成：IGF-1は、骨格筋でPI3K/Akt/mTOR経路を活性化します。
• 器官成長：IGF-1は、複数の組織で細胞増殖と分化を促進します。
• 骨石灰化：IGF-1は骨芽細胞活性を刺激します。

「デュアルエフェクター理論」と「ソマトメジン仮説」は、この労働分担を説明しており、GHは主に代謝効果と組織分化を担当し、IGF-1は成長促進作用と異化作用を媒介します[4]。

4. 承認された臨床適応症

組換えhGH（ソマトロピン）は、以下の適応症でFDAの承認を受けています[6][7][8][9][17][18][19]。

4.1 小児適応症

成長ホルモン欠損症（GHD）： 主要な適応症。挑発的GH検査でほとんどのプロトコルでピークGHが10 ng/mL未満を示し、成長速度が25パーセンタイル未満および骨年齢遅延などの臨床基準と組み合わせて確認されたGHDの子供は、1日あたり0.025～0.050 mg/kgの用量で毎日皮下投与のrhGHを受けます。治療は通常、成長板閉鎖まで、または患者が満足のいく成人身長を達成するまで継続されます。GH研究会2000年コンセンサスは、標準化された診断基準を確立し、それが基礎となっています[6]。

ターナー症候群： 45,Xまたはその他のX染色体異常を持つ少女は、GH欠損症そのものではなく、SHOX遺伝子のハプロ不全により成長障害を経験します。より高用量（0.045～0.067 mg/kg/日）のrhGHは、平均5～8 cm成人身長を増加させます。Davenportらの研究では、4歳以前に治療を開始すると、より優れた身長正常化が得られることが示されました[8]。

プラダー・ウィリ症候群（PWS）： rhGHは、PWSにおける成長、体組成（除脂肪量増加、脂肪量減少）、筋緊張、および身体機能を改善します。用量は通常0.035 mg/kg/日です。重度の肥満、睡眠時無呼吸、または呼吸器感染症を伴うPWS患者における初期治療中の突然死の報告例があるため、安全監視が不可欠です[19]。

特発性低身長症（ISS）： 原因不明で身長が-2.25 SDS未満の子供は、最大0.053 mg/kg/日の用量でrhGHを受ける場合があります。Witらの研究では、用量依存的な成人身長の増加が示され、高用量では約5～7 cmの追加身長増加が得られました[7]。この適応症は、正常身長分布の下限を医療化するため、依然として議論の余地があります。

在胎不当小さめ（SGA）： 生後2～4歳までに追いつき成長を示さないSGAで生まれた子供は、rhGH治療を受ける場合があります。

短縮身長ホメオボックス含有遺伝子（SHOX）欠損症： rhGHは、SHOX遺伝子変異に関連する成長障害の適応症です。

慢性腎不全： 慢性腎臓病に続発する成長障害を持つ子供。

ヌーナン症候群： ヌーナン症候群に関連する成長障害に対してFDA承認。

4.2 成人適応症

成人成長ホルモン欠損症（AGHD）： 確認されたGHDを持つ成人（小児期発症（成長完了後に再検査）または成人発症（下垂体腫瘍、手術、放射線療法、または外傷性脳損傷による））は、補充療法を受ける場合があります。エンドクリン学会2011年のガイドラインでは、低用量（0.15～0.30 mg/日）から開始し、臨床反応とIGF-1レベルに基づいて調整することを推奨しており、通常の維持用量は0.4～0.8 mg/日です[18]。女性は一般的に男性よりも高用量を必要とします。特に経口エストロゲン補充療法を受けている場合。KIMSデータベースの分析では、10,000人以上のAGHD患者が関与し、5～10年間の追跡調査で、体組成、脂質プロファイル、骨密度、および生活の質の持続的な改善が示されました[9]。

短腸症候群： 成人の短腸症候群で特殊な栄養サポートを受けている患者の適応症でFDA承認（Zorbtiveブランド）。

HIV関連消耗症/脂肪異栄養症： GHRHアナログであるテサモレリンが好ましい薬剤ですが、rhGHはHIV関連消耗症および脂肪分布異常に使用されてきました。

5. 研究されている用途

5.1 アンチエイジング

証拠レベル：弱い；臨床的証拠に裏付けられていない

GHのアンチエイジング療法としての関心は、1990年にRudmanらがNew England Journal of Medicineに発表した論文に続き急増しました。この論文では、60歳以上の健康な男性へのrhGH投与6ヶ月間で、除脂肪体重が8.8%増加し、脂肪組織が14.4%減少したと報告されています。しかし、この小規模な非対照研究（治療群n=12、対照群n=9）では、機能的転帰は評価されず、有意な有害事象が報告されました。

その後の系統的レビューでは、GHは健康な高齢者において除脂肪体重をわずかに増加させ（約2 kg）、脂肪量を減少させますが（約0.4 kg）、筋力、有酸素能力、骨密度、認知機能、または機能的パフォーマンスの検証済み指標を改善しないことが一貫して示されています[10][11]。Liuらによるスタンフォード大学のメタアナリシス（2007年）は、31の研究を分析し、GH治療群の24～46%、対照群の0～5%で一般的であった有害事象（浮腫、関節痛、手根管症候群、女性化乳房、糖耐性障害など）を報告しました[10]。著者らは、GHはアンチエイジング療法として推奨できないと明確に結論付けました。

5.2 アスリートのパフォーマンス向上

証拠レベル：健康なアスリートにおける効果なしという証拠

プロおよびアマチュアスポーツでの広範な使用にもかかわらず、証拠は、訓練されたアスリートにおけるGHのパフォーマンス向上効果を裏付けていません。HoltとSonksen（2008年）は証拠をレビューし、GHは除脂肪体重を増加させるものの、増加した体重は収縮性筋タンパク質よりも主に水分と結合組織で構成されているようであると結論付けました[15]。若い健康な成人を対象とした対照研究では、GH投与による筋力、パワー、または持久力の向上が見られませんでした[15][16]。

GHは、ペプチドホルモン、成長因子、関連物質、および模倣薬のカテゴリS2の下で、WADAによって常に禁止されています。検出は、異性体比率テスト（内因性異性体を犠牲にして組換え22 kDa GHへのシフトを検出する）とバイオマーカーアプローチ（GH依存性マーカーIGF-1およびP-III-NP/プロコラーゲンIII型N末端ペプチドを測定する）の2つの補完的なアプローチに依存しています[16]。

6. 臨床証拠の概要

7. 研究における投与量

以下の表は、FDA承認の投与プロトコルと公開された研究で使用された用量をまとめたものです。これらは、承認された適応症に対するエビデンスに基づいた処方情報です。

8. 安全性と副作用

8.1 一般的な有害事象

rhGH療法の最も頻繁に報告されている副作用には、[10][13][14]が含まれます。

• 体液貯留： 末梢浮腫、関節痛、筋肉痛、および錯感覚は、治療を開始した成人の10～30%に発生し、通常は用量依存性であり、用量減少で解決します。
• 手根管症候群： 成人患者の2～5%に発生し、高用量でより一般的です。
• インスリン抵抗性： GHはインスリンシグナル伝達に直接拮抗します。空腹時血糖値とHbA1cを監視する必要があります。明らかな糖尿病への進行は、適切な用量ではまれです。
• 女性化乳房： 主に高齢男性で報告されています。
• 頭痛： 小児患者で一般的であり、特に治療開始時。
• 注射部位反応： 局所的な痛み、発赤、または脂肪異栄養症。

8.2 重大な有害事象と長期安全性

がんリスク： GH/IGF-1とがんの関係は、活発な調査分野のままです。SAGhE欧州コホート研究（2017年）は、10,000人以上の小児GH受容者を追跡した結果、がん死亡率の全体的な増加は見られませんでしたが、骨がんおよび膀胱がんの用量依存的なシグナルが特定され、継続的な監視が必要です[12]。GHDの成人で、以前のがん既往歴がない場合、大規模なレジストリ研究では、がん発生率の有意な増加は示されていません[14]。しかし、GHは、理論的な腫瘍増殖促進リスク（IGF-1を介した細胞増殖）のため、活動性悪性腫瘍の存在下では禁忌です。一部の研究では、二次腫瘍のリスクがわずかに増加することを示唆しているため、がん生存者は注意深く監視する必要があります。

頭蓋内圧亢進（偽腫瘍脳症）： まれですが認識されている合併症で、主に小児患者に見られます。頭痛、視覚変化、および乳頭浮腫を呈します。通常、GHの中止で解決し、低用量での再投与時に再発しない場合があります[13]。

大腿骨頭すべり症（SCFE）： GH治療を受けている子供は、SCFEのリスクが増加します。これは、成長の加速による可能性が高いです。GH治療中の子供で股関節または膝の痛みを訴える場合は、直ちに評価する必要があります[13]。

プラダー・ウィリ症候群の安全性： 重度の肥満（BMI 40以上）、未診断または未治療の睡眠時無呼吸、または活動性の気道感染症を伴う患者では、初期GH治療中の突然死のまれな症例が報告されています。現在のガイドラインでは、治療前および治療中の睡眠時無呼吸スクリーニングが義務付けられており、重度の呼吸器障害のある患者では禁忌とされています[19]。

脊柱側弯症の進行： GH治療は、急速な成長により、既存の脊柱側弯症の進行を加速させる可能性があります。定期的な脊椎検査による監視が推奨されます。

8.3 長期監視

KIMSデータベースおよびその他のレジストリからの長期安全性データ（成人GHDにおける15年以上の追跡調査）は、生理的補充用量でGHが使用される場合の良好なベネフィット・リスクプロファイルを支持しています[14]。重要な原則は、生理的ではないレベルではなく、年齢に応じた基準範囲内のIGF-1レベルを正常化するように用量を調整することです。

9. 長期作用型製剤

GH治療における大きな進歩は、毎日の注射の負担を置き換えるための長期作用型製剤の開発です[20]。

• ソマパシタン（Sogroya）： 2020年に成人GHDに対してFDA承認。週1回の皮下注射。アルブミン結合GH誘導体で、薬物動態が持続します。
• ロナペグソマトロピン（Skytrofa）： 2021年に小児GHDに対してFDA承認。週1回の注射。PEGキャリアとのTransCon（一時的結合）技術で、ネイティブGHを放出します。
• ソマトトロゴン（Ngenla）： 2022年に小児GHDに対してFDA承認。週1回の注射。GHとCTP（hCGβサブユニットのC末端ペプチド）の融合タンパク質。REAL 3第3相試験では、身長速度において毎日のソマトロピンに対する非劣性が示されました（10.1 vs 9.8 cm/年）。

これらの週1回製剤は、毎日のGHと同等の有効性と安全性を持っており、長期GH治療における重要な障壁であるアドヒアランスの改善が期待されます。

10. 違法使用と規制上の考慮事項

10.1 アンチエイジングクリニック

健康な成人に対するアンチエイジングまたは体組成改善目的でのhGHの配布は、米国連邦法の下では違法です。1990年のアナボリックステロイド規制法および連邦食品・医薬品・化粧品法第303条(e)の2007年の改正は、FDA承認の適応症以外の目的でのhGHの配布を特に犯罪としています。それにもかかわらず、アンチエイジングクリニック、オンライン薬局、および調剤薬局を通じて、かなりのグレーマーケットが存在します。エンドクリン学会は、GH療法はアンチエイジング目的で処方されるべきではないと明確に述べています[18]。

10.2 スポーツドーピング

GHの乱用は、少なくとも1980年代からスポーツで文書化されています。組換えhGHは内因性GHと構造的に同一であるため、検出は困難でした。WADA認定研究所は、2つの検査戦略を採用しています。異性体差分免疫測定法（外因性22 kDa GH注射後の非22 kDa異性体の抑制を検出、検出ウィンドウは12～24時間）およびGHバイオマーカーテスト（IGF-1およびP-III-NPを測定、検出ウィンドウは約2～3週間）[16]。異性体法を使用した最初の確認された陽性検査は2010年のツール・ド・フランス（自転車選手トーマス・フリューガー）で、続いて2010年には英国ラグビーリーグ選手テリー・ニュートンでした。

11. 薬物動態

組換えhGH（ソマトロピン）は、経口バイオアベイラビリティが無視できるため（消化管でのタンパク質分解）、皮下注射で投与される22 kDaの単鎖ポリペプチドです[6][17]。

吸収。 皮下注射後、hGHは注射部位から吸収され、Tmaxは約3～5時間です。バイオアベイラビリティは約70～80%（皮下）です（静脈内投与と比較）。吸収は一次速度論に従い、注射部位（腹部、大腿部、三角筋）の影響を大きく受けません[17]。

分布。 定常状態での分布容積は約0.07～0.10 L/kg（成人で約5～7 L）です。循環GHの約60%はGH結合タンパク質（GHBP、GH受容体の切断された細胞外ドメイン）に結合しており、これがバイオアベイラビリティを調節し、半減期を延長します。残りの40%は受容体結合可能な遊離型です[2]。

代謝。 主に肝臓と腎臓でタンパク質分解により代謝されます。肝臓での代謝がクリアランスの大部分を占めます。腎臓は糸球体濾過と尿細管異化作用を通じて寄与します。活性代謝物はありません[17]。

排泄。 末端半減期は、皮下投与で約3.4～4.2時間、静脈内投与で20～30分です。皮下投与での半減期が長いのは、デポからの吸収速度が制限されているためです（フリップフロップキネティクス）。クリアランスは約2.5～3.0 mL/min/kgです。半減期が比較的短いため、毎日の注射が必要であり、これが長期作用型製剤の開発を推進しています[17][20]。

脈動性生理学 vs 外因性PK。 内因性GHは、断続的なパルス（徐波睡眠中に最大）で分泌され、パルス間トラフはゼロ近くになり、非常に脈動性のプロファイルを生み出します。毎日の皮下注射は、約12～18時間持続する非生理的な持続的な上昇を生み出します。脈動性投与が転帰を改善するかどうかは議論の的となっていますが、現在の毎日の投与レジメンは一貫した有効性を示しています[6]。

長期作用型製剤PK。 週1回製剤は、GHへの持続的な曝露を達成します：ソマパシタン（アルブミン結合GH誘導体、t1/2約160時間）、ロナペグソマトロピン（ネイティブGHを放出するTransCon技術、有効t1/2約25時間、7日間持続放出）、ソマトトロゴン（CTP融合、t1/2約28時間）[20]。

特殊集団。 子供は成人よりも体重あたりのクリアランスが高いため、より高用量（mg/kg）の投与が必要です。女性は一般的に男性よりも高用量を必要とします。特に経口エストロゲンを服用している場合（肝臓のIGF-1産生を抑制するため）。腎機能および肝機能障害はGHクリアランスを低下させますが、用量調整は定式的な減少ではなく、IGF-1モニタリングに基づいています。

12. 用量反応関係

小児GHDの成長速度の用量反応関係。 成長速度の用量依存的な増加は確立されています。標準的な補充用量（0.025～0.050 mg/kg/日）は、通常、初年度に8～12 cm/年の身長速度をもたらし、その後数年間で低下します。Witらの研究（2005年）では、特発性低身長症の子供において、高用量（週0.37 mg/kg）は低用量（週0.22 mg/kg）の5.4 cmに対して約7.2 cmの成人身長増加をもたらし、用量依存的な最終身長効果を確認しました[7]。

ターナー症候群。 成長障害の非GH欠損メカニズム（SHOXハプロ不全）のため、より高用量（0.045～0.067 mg/kg/日）が必要です。平均成人身長増加は、未治療の予測値よりも5～8 cm大きく、用量依存的な反応があります[8]。

成人GHDのIGF-1用量反応関係。 成人では、用量は年齢に応じた基準範囲内（通常は中程度の正常値を目標とする）のIGF-1レベルを正常化するように調整されます。開始用量は低く（0.15～0.30 mg/日）、体液貯留を最小限に抑えるために調整され、4～6週間ごとに0.1～0.2 mgずつ増加させます。女性は一般的に男性よりも高用量を必要とします（0.6～1.0 mg/日 vs 0.4～0.6 mg/日）。これは、経口エストロゲンが初回通過効果により肝臓のIGF-1産生を抑制するためでもあります[9][18]。

体組成の用量反応関係。 健康な高齢者では、Liuのメタアナリシスにより、GHは除脂肪体重を約2.1 kg増加させ、脂肪量を約0.4 kg減少させましたが、これらの変化は、研究されたどの用量でも筋力、有酸素能力、または機能的パフォーマンスの改善にはつながりませんでした[10][11]。

アンチエイジング/生理的範囲を超える用量反応関係。 違法な状況で使用される生理的範囲を超える用量（通常は1日2～4 IU、補充量をはるかに超える）では、機能的利益の証拠なしに、副作用（体液貯留、手根管症候群、インスリン抵抗性）が急激に増加します。用量と副作用の関係は非線形であり、高用量では副作用が不釣り合いに増加します[10][15]。

13. 比較有効性

毎日のソマトロピン vs 週1回のソマパシタン（Sogroya）。 ソマパシタンは、成人GHDにおいて、週1回の投与の利便性で、体組成、生活の質、およびIGF-1正常化において同等の改善を達成しました。2020年に成人GHDに対してFDA承認。

毎日のソマトロピン vs 週1回のロナペグソマトロピン（Skytrofa）。 heiGHt第3相試験では、小児GHDにおける年間の身長速度で非劣性が示されました。TransCon技術はネイティブ（未修飾）GHを放出するため、安全性外挿に利点があります。2021年に小児GHDに対してFDA承認。

毎日のソマトロピン vs 週1回のソマトトロゴン（Ngenla）。 REAL 3第3相試験では、同等の安全性で非劣性（12ヶ月で身長速度10.1 vs 9.8 cm/年）が示されました。CTP融合タンパク質アプローチ。2022年に小児GHDに対してFDA承認[REAL 3試験]。

GH補充療法 vs GH分泌促進薬。 GH分泌促進薬（セルモレリン、CJC-1295、イパモレリン、MK-677）は、内因性GH放出を刺激し、より生理的な脈動性パターンを生み出しますが、外因性GH補充療法よりも低く、一貫性の低いIGF-1上昇を達成します。通常、重度のGHDには効果が低いですが、軽度/部分的なGHDまたは補助療法としての役割がある場合があります[17]。

rhGH vs アンチエイジング用GH。 系統的証拠（Liuら、2007年；Rubeckら、2009年）は、健康な高齢者におけるGHが筋力を改善することなく除脂肪体重を増加させるが、24～46%の被験者に有意な副作用を引き起こすことを決定的に示しています。どの対照研究でもアンチエイジング効果は証明されていません[10][11]。

14. 安全性プロファイルの強化

体液貯留の管理。 浮腫、関節痛、筋肉痛、および錯感覚は、治療を開始した成人の10～30%に発生します。これらは用量依存性であり、通常は用量減少後数週間で解決します。低用量から開始し、ゆっくりと調整することが主な予防戦略です[10][13]。

グルコース代謝。 GHはインスリン作用に直接拮抗し、空腹時血糖値、インスリン抵抗性、およびHbA1cを増加させます。適切に用量調整された補充療法では、明らかな糖尿病への進行はまれですが、空腹時血糖値とHbA1cは、開始時、3ヶ月後、および毎年監視する必要があります。既存のインスリン抵抗性または糖尿病前症の患者は、より注意深い監視が必要です[13][14]。

がん監視。 SAGhE欧州コホート（10,000人以上の小児GH受容者）では、全体的ながん死亡率の増加は見られませんでした。骨がんおよび膀胱がんの用量依存的なシグナルが考えられ、継続的な監視が必要です。GHは活動性悪性腫瘍では禁忌です。がん生存者は、GH開始前に治療を完了し、適切な観察期間 remission 状態にある必要があります。IGF-1レベルは監視し、中程度の正常範囲内に維持する必要があります[12][14]。

頭蓋内圧亢進。 小児患者ではまれです。頭痛、視覚変化、乳頭浮腫を呈します。通常、GHの中止で解決し、低用量で再発しない場合があります[13]。

プラダー・ウィリ症候群の安全性。 治療前および治療中の睡眠時無呼吸スクリーニングが必須です。重度の肥満（BMI 40以上）、重度の気道閉塞、または活動性の呼吸器感染症では禁忌です。未診断/未治療の睡眠時無呼吸に関連する突然死の報告があります[19]。

脊柱側弯症。 急速な成長により、既存の脊柱側弯症の進行を加速させる可能性があります。GH治療を受けているすべての小児患者で定期的な脊椎検査が推奨されます[13]。

大腿骨頭すべり症（SCFE）。 GH治療を受けている子供のリスクが増加します。股関節または膝の痛みは、直ちに整形外科的評価が必要です[13]。

長期安全性。 KIMSデータベース（10,000人以上の成人、最大15年間の追跡調査）は、用量が中程度の正常IGF-1レベルを目標とする場合の良好なベネフィット・リスクプロファイルを支持しています。生理的範囲を超えるIGF-1レベルは、副作用の増加と理論的な発がんリスクに関連しており、避けるべきです[9][14]。

薬物相互作用。 GHは、この経路で代謝される薬物（コルチゾン、コルチコステロイド、性ステロイド）のCYP3A4媒介クリアランスを増加させる可能性があります。グルココルチコイド療法を受けている患者のGH補充療法は、以前は補償されていたコルチゾール欠乏症を顕在化させる可能性があります。GHはT4からT3への変換を増加させる可能性があるため、甲状腺機能を監視する必要があります[17][18]。

15. 関連ペプチド

See also: HGH Fragment 176-191, IGF-1 LR3, IGF-1 DES, MGF (Mechano Growth Factor), CJC-1295, Ipamorelin, Sermorelin, Tesamorelin, MK-677 (Ibutamoren), AOD-9604

16. 参考文献

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