HGH Fragment 176-191

1. 概要

HGHフラグメント176-191は、ヒト成長ホルモンのC末端16アミノ酸からなる合成ペプチドであり、完全な191アミノ酸のhGH分子の176番目から191番目の残基に相当します。その配列はLeu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Pheであり、2つのシステイン残基（ネイティブhGHのCys182およびCys189に相当）間に安定化する分子内ジスルフィド結合を持っています。分子量は約1,817 Daです[1][7][15]。

このフラグメントが成長ホルモンの最小限のリポリシス（脂肪分解）ドメインであることが特定されたのは、1990年代初頭にオーストラリア、メルボルンのモナシュ大学のFrank M. Ng教授らの系統的な構造機能マッピングによって達成されました。WuとNgは、1993年に発表した基礎的な発見で、合成C末端ペプチドhGH(177-191)が、単離された脂肪細胞で試験した際に、完全な成長ホルモンと同様のリポリシス活性を持つ一方で、完全なホルモンの成長促進作用や糖尿病誘発作用を完全に欠いていることを示しました[1]。Natera、Jiang、Ng（1994年）はこれをin vivoモデルに拡張し、肥満ob/obマウスにおける慢性的な体重減少を実証しました[2]。

HGHフラグメント176-191を、その近縁誘導体であるAOD-9604（抗肥満薬9604）と区別することが不可欠です。AOD-9604は、176-191の同じコア配列からなりますが、N末端のチロシン残基が176位のネイティブロイシンに置換されており、N末端が修飾された16残基のペプチド（Tyr-hGH 177-191）となっています。この単一アミノ酸修飾は、モナシュ大学のグループによってペプチドの安定性と経口バイオアベイラビリティを改善するために導入されました[5][10]。極めて重要なことに、6件のヒト臨床試験（合計890人以上の参加者）は、すべてAOD-9604（チロシン修飾型）のみで実施されました[11]。未修飾のHGHフラグメント176-191は、ヒト臨床試験で一度も試験されたことがないため、ヒトの安全性と有効性のデータはこのペプチドに直接外挿することはできません。

HGHフラグメント176-191は、研究用ペプチド市場で広く流通しており、hGH C末端ドメインのために生成された前臨床データに基づいて、一般的に脂肪減少用途で宣伝されています。いかなる管轄区域においても、いかなる治療用途についても規制当局の承認を受けていません。

タイプ

hGH C末端の合成ペプチドフラグメント

配列

Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe (16 aa)

分子量

~1,817 Da

親タンパク質

ヒト成長ホルモン（191アミノ酸hGHの残基176-191）

ジスルフィド結合

Cys182-Cys189（分子内、フラグメントのCys7-Cys14に対応）

半減期

よく特徴付けられていない; 血清中で急速に分解される

FDAステータス

いかなる適応症にも承認されていません; 研究用化合物のみ

WADAステータス

常に禁止（S0: 未承認物質）

2. 分子構造

HGHフラグメント176-191は、ネイティブヒト成長ホルモンのC末端領域の構造的特徴を保持しています。このペプチドドメインの三次元溶液構造は、Ogruら（2000年）によって二次元プロトンNMR分光法を用いて決定されました[7]。主な構造的特徴は以下の通りです。

ジスルフィド架橋: 2つのシステイン残基（全長hGHのCys182およびCys189に相当）が分子内ジスルフィド結合を形成し、フラグメントのナンバリングシステム内でCys7からCys14までの範囲にわたる制約された環状ループを作成します。この環状領域は生物学的活性に不可欠です[7]。

βターン構造: 制約された環状コア内では、ペプチドはSer8-Val9-Glu10-Gly11およびSer12-Cys13-Gly14-Phe15でI型βターンをとり、その前にはループ様の構造があります。これらのターンは、リポリシス相互作用の原因となる明確な三次元薬理学的特徴を作り出します[7]。

GHR結合能力の欠如: hGH C末端領域は、完全なホルモンの2つのGH受容体結合部位（部位2）のうち1つとの部分的な重複しか含まず、もう一方（部位1）は完全に欠いています。GH受容体活性化は、受容体二量化を誘導するために両方の部位を通じた逐次的な結合を必要とするため、フラグメントは物理的にGH受容体を活性化することができず、成長促進作用、IGF-1刺激作用、および糖尿病誘発作用が完全に欠如していることを説明しています[6][8][16]。

AOD-9604との比較

HGHフラグメント176-191とAOD-9604の構造的な違いは、単一のN末端アミノ酸置換です。HGHフラグメント176-191は、hGH配列のネイティブロイシン（または一部の説明では、ネイティブフェニルアラニンで176位から始まる）を保持していますが、AOD-9604はこの位置にチロシンを置換しています。チロシン修飾は、タンパク質分解分解への耐性を高め、経口バイオアベイラビリティを改善し、比較前臨床研究では、AOD-9604が単位用量あたりより強力なリポリシス活性を示すことが示されています[5][10]。両ペプチドは同じ環状コア構造とジスルフィド結合トポロジーを共有しています。

3. 作用機序

HGHフラグメント176-191のリポリシス機序は、GH受容体シグナル伝達とは完全に独立したβ-3アドレナリン受容体（β3-AR）経路を通じて作用します[9]。

1. フラグメントは、脂肪細胞表面のβ3-ARメッセンジャーRNA発現を上方制御し、肥満動物で特徴的に低下している受容体レベルを、痩せた対照に見られるレベルに近づくまで回復させます[9]。
2. β3-ARシグナル伝達の強化はアデニル酸シクラーゼを活性化し、細胞内サイクリックAMP（cAMP）濃度を増加させます。
3. cAMPの上昇はプロテインキナーゼA（PKA）を活性化します。
4. PKAはホルモン感受性リパーゼ（HSL）をリン酸化して活性化し、HSLは貯蔵トリグリセリドを加水分解して遊離脂肪酸とグリセロールにします[5]。
5. 遊離した遊離脂肪酸は、ミトコンドリアβ酸化のために動員されます。

同時に、フラグメントはアセチルCoAカルボキシラーゼ（de novoリポジェネシス（脂肪合成）の律速酵素）を阻害し、炭水化物基質が新しい脂肪貯蔵に変換されるのを減らします[5]。脂肪分解を促進し、同時に新しい脂肪形成をブロックするというこの二重作用が、動物研究で観察された脂肪組織の正味減少の原因となっています。

β3-AR依存性

β3-ARシグナル伝達の絶対的な必要性は、Heffernanら（2001年）によってβ3-ARノックアウトマウスを用いて実証されました。GH C末端フラグメントの慢性的な治療は、ノックアウト動物では体重やリポリシスに変化をもたらしませんでしたが、同一の治療は野生型肥満マウスでは有意に体重を減少させました[9]。急性投与でもノックアウト動物ではエネルギー消費が増加したことから、即時の代謝効果には二次的な経路が関与している可能性が示唆されましたが、持続的な抗肥満作用は完全にβ3-ARに依存していることが確認されました[9]。

成長ホルモン作用からの分離

複数の研究により、C末端フラグメントは以下の作用を持たないことが確認されています[4][6][8]。

• 成長ホルモン受容体（GHR）への結合
• IGF-1産生の刺激
• 線形成長または臓器成長の促進
• インスリン抵抗性または高血糖の誘発
• 細胞増殖の刺激

hGHのリポリシスドメインと成長促進ドメインのこの明確な分離が、フラグメントを潜在的な抗肥満治療薬として開発する中心的な科学的根拠でした[1][4][10]。

4. 研究された用途

4.1 脂肪減少とリポリシス

証拠レベル：前臨床（未修飾フラグメントの場合）；フェーズII失敗（AOD-9604形態の場合）

hGH C末端フラグメントドメインを用いた動物研究では、一貫して以下のことが実証されました[1][2][4][5][8]。

• 累積体重増加の減少（肥満Zuckerラットで19日間、対照群と比較して50%以上減少）
• 脂肪組織量と脂肪細胞サイズの減少
• 脂肪酸化の増加
• 食事摂取量または除脂肪体重への影響なし
• 糖尿病誘発作用またはインスリン抵抗性なし

しかし、修飾型（AOD-9604）が肥満治療のためのヒト臨床試験に進んだ際、結果は期待外れでした。決定的なフェーズIIb OPTIONS試験（肥満成人536人、24週間）では、プラセボと比較して統計的に有意な体重減少が示されず、2007年に肥満開発は中止されました[11]。未修飾フラグメントがヒトで異なる結果を示すかどうかは不明ですが、臨床試験は一度も行われていません。

強力な動物での有効性とヒトでの控えめな結果の乖離は、脂肪組織におけるβ3-ARの発現と密度における種差（ヒトはげっ歯類よりもβ3-AR発現が大幅に低い）、経口バイオアベイラビリティの限界、または用量最適化の不足を反映している可能性があります。

4.2 がん研究

証拠レベル：in vitroのみ

Habibullahら（2022年）は、hGHフラグメント176-191が、in vitroでMCF-7乳がん細胞に対するドキソルビシン含有キトサンナノ粒子の細胞毒性を増強したと報告しました[13]。これは初期の探索的な発見であり、in vivoでの追跡調査はなく、臨床的な関連性は確立されていません。

5. 臨床証拠の概要

6. 研究における投与量

以下の表は、発表された前臨床研究で使用された用量をまとめたものです。未修飾のHGHフラグメント176-191を用いたヒト臨床試験は行われていません。すべてのヒト試験データは、AOD-9604（チロシン修飾型）誘導体に関するものです。これらは治療上の推奨ではありません。

7. 安全性と副作用

7.1 前臨床安全性

GH C末端フラグメントドメインは、主に完全な成長ホルモンに関連する有害作用の欠如によって特徴づけられる、良好な前臨床安全性プロファイルを示しています。動物研究では、フラグメントはインスリン抵抗性、高血糖、IGF-1上昇、または成長促進作用を引き起こしませんでした[4][5][6][8]。肥満Zuckerラットにおけるユーグリセミッククランプ研究では、慢性的なフラグメント治療後もインスリン感受性への悪影響は見られませんでしたが、これはインスリン作用を著しく損なう完全なhGHとは対照的でした[4]。

7.2 ヒト安全性データ（AOD-9604形態のみ）

すべてのヒト安全性データは、未修飾フラグメントではなく、AOD-9604に関するものです。6件のヒト臨床試験（893人の参加者）全体で、AOD-9604は「プラセボと区別がつかない」安全性プロファイルを示しました[11]。AOD-9604に関連する重篤な有害事象は報告されておらず、IGF-1、グルコース、インスリン、HbA1c、肝機能、腎機能、または血液学的パラメータへの影響も観察されませんでした[11]。

7.3 重要な制限事項

• 未修飾のHGHフラグメント176-191は、ヒトで試験されたことがありません。AOD-9604試験からのヒト安全性データを未修飾フラグメントに外挿することは、構造的には合理的ですが、科学的には検証されていません。
• 24週間を超える長期安全性データは、いずれの形態のフラグメントについても存在しません。
• 研究用ペプチド市場の製品には、不純物、分解生成物、または不正確な濃度が含まれている可能性があり、追加の安全性に関する不確実性を生じさせます。
• ヒトにおけるいずれの形態の皮下注射に関するデータも存在しません（すべての臨床試験で経口投与が使用されました）。
• HGHフラグメント176-191は血清中で急速に分解され、皮下投与の薬物動態は特徴づけられていません。

7.4 アンチドーピング検出

HGHフラグメント176-191とAOD-9604の両方とも、WADAによってS0（非承認物質）の下で常に禁止されています[14]。Coxら（2015年）は、検出限界50 pg/mLの検証済み尿検出方法を開発し、6つの代謝物を特定しましたが、中央のループフラグメントCRSVEGSCGがアンチドーピング検査の最も安定した代謝マーカーであると特定しました[12]。

8. HGHフラグメント176-191 vs AOD-9604

両ペプチドは、ヒト成長ホルモンの同じC末端領域に由来し、同じコア作用機序を共有しています。主な違いは以下の通りです。

構造的な違い: AOD-9604は、HGHフラグメント176-191がネイティブロイシンを保持しているN末端にチロシンを持っています。この単一アミノ酸修飾は、代謝安定性と効力を向上させます[5][10]。

臨床データ: すべての6件のヒト臨床試験（890人以上の参加者）は、AOD-9604のみで実施されました。HGHフラグメント176-191にはヒト臨床データはゼロです。

安定性: AOD-9604は、未修飾フラグメントと比較して、タンパク質分解分解への耐性が高く、経口バイオアベイラビリティも高いです[6][10]。

規制経路: AOD-9604は、食品成分としてのGRAS（一般に安全と認められる）自己宣言（2014年）を持ち、FDA PCACによって審査されています[17]。HGHフラグメント176-191には規制上の履歴がありません。

共通の特性: 両方ともβ3-ARシグナル伝達を通じてリポリシスを刺激し、リポジェネシスを阻害します。どちらもGH受容体を活性化せず、IGF-1を刺激せず、成長促進効果も生じません[6][8][9]。

9. 規制状況

HGHフラグメント176-191は、いかなる管轄区域においても、いかなる適応症についても規制当局の承認を受けていません。FDA承認されておらず、いかなる薬局方にも含まれておらず、正式な規制審査を受けていません。研究用化合物としてのみ分類されています。

WADAの規則に基づき、HGHフラグメント176-191は、非承認物質（S0カテゴリー）として常に禁止されています。WADAは2013年に、GHフラグメントペプチドは、正式な医薬品開発を受けているかどうかにかかわらず、この禁止措置の対象となると明確にしました[14]。

規制されていない研究用ペプチド市場は、HGHフラグメント176-191を広く流通させており、しばしば前臨床データから外挿され、AOD-9604臨床試験結果と混同された脂肪減少の主張で販売されています。消費者は、これらが構造的に異なる分子であり、未修飾フラグメントに関するヒトの有効性または安全性データは存在しないことに注意する必要があります。

10. 薬物動態

HGHフラグメント176-191の薬物動態は、正式なヒトPK研究が行われていないため、ほとんど特徴づけられていません。利用可能なデータは、前臨床研究および構造的に関連するAOD-9604からの外挿に基づいています[4][6][12]。

吸収（皮下）。 未修飾フラグメントに関する正式なSC薬物動態データはありません。分子量が小さいペプチド（約1,817 Da）で分子内ジスルフィド結合を持つため、皮下デポからの吸収は急速だが不完全であると予想され、全身吸収前に注射部位でかなりのペプチダーゼ分解が発生します。これは、主に経口投与で研究されたAOD-9604とは対照的です。

血清安定性。 未修飾フラグメントは、ペプチダーゼおよびプロテアーゼによって血清中で急速に分解されます。正式な半減期決定は発表されていませんが、ペプチドは生体液中で「急速に分解される」と記述されています。Coxら（2015年）は、in vitroでAOD-9604の6つの代謝物を特定し、中央のジスルフィドループフラグメントCRSVEGSCGが最も安定した代謝マーカーであるとしました[12]。Cys182-Cys189ジスルフィド結合は、線形N末端およびC末端伸長部よりもやや長い分解耐性を持つ制約された環状コアを作成します。

経口バイオアベイラビリティ（AOD-9604形態）。 Heffernanら（2000年）は、チロシン修飾型（AOD-9604）がob/obマウスで測定可能な経口バイオアベイラビリティを達成し、経口投与後に体重減少と脂肪酸化の増加をもたらしたことを実証しました[6]。未修飾フラグメントは、安定性を向上させるために特別に導入されたN末端チロシン修飾がないため、経口バイオアベイラビリティが低いと予想されます。

代謝。 両端からの逐次的な切断により、血清および組織ペプチダーゼによって分解されます。ジスルフィドで制約された環状コア（フラグメントナンバリングにおける残基Cys7-Cys14）は分解に対してより耐性があり、主要な活性薬理学的特徴を表している可能性が高いです。肝臓または腎臓のクリアランス研究は存在しません[12]。

分布。 分布データはありません。小さいペプチドとして、フラグメントは、最小限の血漿タンパク質結合と迅速な組織浸透を伴う細胞外液に広く分布すると予想されます。

実用的なPKの限界。 未修飾フラグメントの極めて短いin vivo半減期は、皮下注射による持続的な生物学的効果の達成には、1日複数回の注射または徐放性製剤が必要であることを意味します。この薬物動態の限界は、改善された安定性プロファイルを持つAOD-9604の開発に寄与した可能性があり、強力な急性in vitroリポリシス活性とin vivo有効性実証の課題との乖離の一部を説明している可能性があります。

11. 用量反応関係

前臨床用量反応（in vitro）。 WuとNg（1993年）は、C末端フラグメントが、完全なhGHと等モル濃度で単離ラット脂肪細胞のリポジェネシスを阻害することを示し、フラグメントがin vitro環境で親ホルモンの完全な抗リポジェネシス効力を保持していることを確立しました[1]。

in vivo脂肪減少用量反応（AOD-9604形態）。 Ngら（2000年）は、肥満ZuckerラットでAOD-9604を500 mcg/kg/日IPで19日間投与すると、体重増加が50%以上減少し、インスリン感受性への悪影響がなかったことを示しました[4]。Heffernanら（2001年）は、ob/obマウスで慢性IP治療により脂肪酸化と体重減少の用量依存的な増加を示し、フラグメントは完全なhGHよりも単位用量あたりの効力は低いものの、糖尿病誘発作用なしに脂肪減少効果をもたらしました[8]。

ヒト用量反応（AOD-9604のみ）。 決定的なフェーズIIb OPTIONS試験では、肥満成人536人を対象に24週間、複数の経口用量のAOD-9604が試験されました。強力な前臨床データにもかかわらず、どの用量レベルもプラセボに対して統計的に有意な体重減少を達成できず、2007年に肥満開発は中止されました[11]。この失敗は、β3-AR発現の種差（ヒトはげっ歯類よりも脂肪組織におけるβ3-AR密度が大幅に低い）、経口バイオアベイラビリティの限界、または不十分な用量最適化を反映している可能性があります。

β3-AR上方制御の用量反応。 リポリシス機序は、β3-ARシグナル伝達に完全に依存しています（β3-AR nullマウスでのノックアウト研究で慢性治療が体重減少をもたらさなかったことで確認されています）[9]。したがって、用量反応関係は、ヒトの白色脂肪組織ではげっ歯類の褐色および白色脂肪組織よりも本質的に低いβ3-AR発現レベルによって制約されます。

未修飾フラグメントのヒト用量反応データなし。 未修飾のHGHフラグメント176-191はヒトで研究されたことがないため、使用をガイドする用量反応データはありません。研究用ペプチド市場でのコミュニティ報告用量（通常、皮下250-500 mcg、1日1〜2回）には科学的根拠がなく、臨床研究によって検証されていません。

12. 比較有効性

HGHフラグメント176-191 vs AOD-9604。 AOD-9604（チロシン修飾フラグメント）は、前臨床比較において、未修飾フラグメントよりも代謝安定性、経口バイオアベイラビリティ、および単位用量あたりのリポリシス活性が高いです[5][10]。すべてのヒト臨床データ（6件の試験、893人の参加者）は、AOD-9604のみで生成されました。それにもかかわらず、AOD-9604は決定的なフェーズIIb試験で有意な体重減少を実証できませんでした。安定性が劣る未修飾フラグメントは、それ以上の効果は期待できないでしょう[11]。

HGHフラグメント176-191 vs 完全長hGH。 フラグメントと完全長hGHの両方が、動物モデルでリポリシスを刺激し、脂肪組織量を減少させます。しかし、完全長hGHはGH受容体を活性化し（IGF-1上昇、成長促進、インスリン抵抗性を引き起こす）ますが、フラグメントはそうしません[1][4][8]。この分離がフラグメントの理論的な利点です：糖尿病誘発作用のない脂肪減少。しかし、完全長hGHは複数の機序（直接的なHSL活性化、β-3 AR非依存性経路）を通じてリポリシスを引き起こしますが、フラグメントはβ3-ARのみに依存しており、β3-AR発現が低いヒトでの有効性を制限する可能性があります。

HGHフラグメント176-191 vs GH分泌促進薬。 GH分泌促進薬（CJC-1295、イパモレリン、MK-677）は内因性GH放出を刺激し、それが複数の経路（直接および間接）を通じてリポリシスを駆動します。また、フラグメントにはないGH受容体媒介効果（IGF-1上昇、成長促進）も生じます。アナボリックまたは成長効果のない純粋な脂肪減少に関しては、フラグメントは理論的にはよりクリーンです。全体的な代謝および体組成効果に関しては、GH分泌促進薬はより広範な作用を提供します。

HGHフラグメント176-191 vs 確立された減量治療薬。 承認されたGLP-1 RAベースの治療薬（セマグルチド2.4 mg、チロゼパチド）は、臨床試験で15〜21%の体重減少をもたらし、GH C末端フラグメントドメインの実証された効果をはるかに上回っています。エビデンスに基づいた体重管理に関しては、承認された薬物療法は比較にならないほど強力な臨床的サポートを持っています。

13. 強化された安全性プロファイル

良好な前臨床安全性プロファイル。 GH C末端フラグメントの中心的な安全性上の利点は、GH受容体活性からの明確な分離です。複数の研究により、フラグメントは以下の作用を持たないことが確認されています：GH受容体への結合、IGF-1産生の刺激、線形成長または臓器成長の促進、インスリン抵抗性または高血糖の誘発、細胞増殖の刺激[1][4][6][8]。

糖尿病誘発作用なし。 肥満Zuckerラットにおけるユーグリセミッククランプ研究では、慢性治療後もフラグメント（AOD-9604形態）はインスリン感受性への悪影響を引き起こさなかったことが示されました。これは、インスリン作用を著しく損なう完全なhGHとは直接対照的です[4]。

ヒト安全性データ（AOD-9604形態のみ）。 6件の臨床試験（893人の参加者）全体で、AOD-9604は「プラセボと区別がつかない」安全性プロファイルを示しました。重篤な有害事象はなく、IGF-1、グルコース、インスリン、HbA1c、肝機能、腎機能、または血液学的パラメータへの影響もありませんでした[11]。この安全性データは、未修飾フラグメントに慎重に外挿することしかできません。

未修飾フラグメントのヒト安全性データなし。 決定的な制限は、HGHフラグメント176-191自体にはヒト安全性データがゼロであることです。このペプチドのヒトへのすべての皮下注射は検証されていません。研究グレードのペプチドの注射は、エンドトキシン汚染、不正確な濃度、分解生成物、および免疫原性不純物のリスクを伴います。

長期安全性は不明。 最大のヒト曝露は24週間です（AOD-9604形態のみ）。脂肪組織生物学、内分泌機能、および持続的なβ3-ARアゴニズムの潜在的なオフターゲット効果に対する慢性的な影響は特徴づけられていません。

アンチドーピング検出。 両形態とも、WADAによってS0（非承認物質）の下で禁止されています。Coxら（2015年）は、検出限界50 pg/mLの尿検出方法を開発し、CRSVEGSCGジスルフィドループを最も安定した代謝マーカーとして特定しました[12][14]。

研究用ペプチド市場のリスク。 規制されていない供給源からの製品には、不純物、分解生成物、または不正確な濃度が含まれている可能性があります。ジスルフィド結合を持つペプチドとして、不適切な取り扱い（熱、酸化）は、誤って折りたたまれたり不活性な物質を生成したりする可能性があります。研究グレードのペプチドには品質管理基準は適用されません。

14. 関連ペプチド

See also: AOD-9604, Human Growth Hormone (hGH), IGF-1 LR3, IGF-1 DES, CJC-1295, Ipamorelin, Tesamorelin

15. 参考文献

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