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1. 概要と重要な分類に関する注意

LGD-4033（リガンドロール、VK5211、アナボルムとしても知られる）は、非ステロイド性で経口で生物学的に利用可能な低分子選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（SARM）です。分子式はC14H12F6N2O、分子量は約338.3 Daです。化学的には、4-((R)-2-((R)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルであり、ピロリジン-ベンゾニトリル骨格にトリフルオロメチル基とトリフルオロエタノール置換基が付いています。これらはアンドロゲン受容体への結合親和性と組織選択性に中心的な役割を果たします[2][4]。

LGD-4033はペプチドではありません。 これは重要な区別です。ペプチドはアミノ酸がペプチド結合で連結された短い鎖であり、通常は10未満から約100のアミノ酸残基の範囲です。LGD-4033にはアミノ酸やペプチド結合は含まれておらず、低分子有機化合物です。これはペプチド参照資料に含まれていますが、それは、真のペプチド研究用化学物質（例：BPC-157、TB-500、CJC-1295、イパモレリン、成長ホルモン分泌促進薬MK-677など）と同じオンラインコミュニティやアスリートコミュニティで日常的に議論されているためです。また、ペプチド関連文献のユーザーは、LGD-4033に関する情報をペプチド情報と並んで目にすることがよくあります。LGD-4033の薬理学的プロファイル、代謝、投与経路、作用機序、安全性に関する考慮事項は、ペプチドとは根本的に異なり、読者はこれら2つの薬物クラス間で結論を一般化すべきではありません。

LGD-4033はLigand Pharmaceuticalsによって発見され、最初に開発されました。2014年5月、Viking Therapeuticsは、LGD-4033を含む5つのLigandプログラムのポートフォリオに対する全世界独占ライセンスを取得しました。Vikingはその後、大腿骨骨折からの回復やサルコペニア/筋肉消耗状態などの適応症のために、内部名称VK5211としてLGD-4033を開発しました。2013年にBasariaらのグループによってヒトでの第1相データが発表され[1]、Viking Therapeuticsの大腿骨骨折を対象とした第2相試験（NCT02578095）は、2017年に良好なトップライン結果を報告し、2018年の米国骨代謝学会（ASBMR）年次総会でさらに発表されました。

臨床開発プログラムの外部では、LGD-4033は「研究用化学物質」や栄養補助食品を販売するオンラインベンダーを通じて広く不正に流通しています。世界アンチ・ドーピング機構（WADA）は、カテゴリーS1.2「その他のアナボリック剤」の下で、常にスポーツでの使用を禁止しています。また、米国食品医薬品局（FDA）、欧州医薬品庁（EMA）、またはその他の主要な規制当局によって、いかなる適応症についても承認されていません。FDAは、栄養補助食品としてSARM含有製品を販売する製造業者に対して警告書を発行しています。

化合物クラス: 非ステロイド系低分子SARM（ペプチドではない）
分子量: ~338.3 Da (C14H12F6N2O)
化学名: 4-((R)-2-((R)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
標的: アンドロゲン受容体（AR）—組織選択的パーシャルアゴニスト
経口バイオアベイラビリティ: 高（経口活性、1日1回投与が可能）
半減期: 約24〜36時間（1日1回経口投与をサポート）
開発者: Ligand Pharmaceuticals（創薬者）; Viking Therapeutics（VK5211、2014年ライセンス供与）
臨床状況: フェーズ2（股関節骨折回復、筋肉消耗）; いかなる適応症もFDA承認なし
WADAステータス: 常に禁止（S1.2 その他のアナボリック剤）
FDAステータス: 承認なし; SARM含有サプリメントに対するFDA警告書発行

2. 作用機序

アンドロゲン受容体に対する組織選択的パーシャルアゴニズム

LGD-4033はナノモル濃度の親和性でアンドロゲン受容体（AR）に結合し、組織選択的なパーシャルアゴニストとして作用します。ARはリガンド活性化型の核内受容体であり、アゴニストが結合すると、コンフォメーション変化を起こし、熱ショックタンパク質シャペロンから解離し、核に移行し、二量体化し、標的遺伝子プロモーター内のアンドロゲン応答配列（ARE）に結合します。組織特異的なコアレギュレータータンパク質（コアアクチベーターおよびコレプレッサー）の動員が転写出力を決定し、この差次的なコアレギュレーター動員により、非ステロイド性SARMは異なる組織で多様な効果を生み出すことができます[2][4]。

前臨床モデルでは、LGD-4033は以下を示します。

骨格筋における強力なアナボリック活性（完全またはほぼ完全なアゴニスト効力）、筋線維タンパク質合成と除脂肪体重の増加
骨におけるアナボリックおよび抗骨吸収活性（骨密度の上昇、骨吸収マーカーの低下）
前立腺および精嚢におけるパーシャルアゴニストまたはアンタゴニスト活性、等価なアナボリック用量でのテストステロンよりもはるかに少ない前立腺肥大を引き起こす
皮膚および皮脂腺における限定的な活性（テストステロンよりもアンドロゲン性の皮膚への影響が少ない）
アロマタイゼーションなし — LGD-4033はステロイドではないため、アロマターゼ酵素の基質ではなく、エストラジオールに変換されません。また、5-アルファ還元酵素によってより強力なジヒドロテストステロン様代謝物に還元されることもありません。

組織選択性のプロファイルは、SARMの根拠の基盤です。筋肉と骨におけるアンドロゲンシグナルのアナボリック効果を、テストステロンやその他の17-アルファアルキル化アナボリックアンドロゲンステロイドの臨床使用を制限する前立腺、皮膚、脂質、心血管パラメータへの望ましくない影響から切り離すことです[2][3][4]。

HPG軸への影響

LGD-4033は組織選択的ですが、視床下部および下垂体レベルでは強力なARアゴニストです。中枢ARシグナルの活性化は、視床下部からのゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）に負のフィードバックを与え、前葉下垂体からの黄体形成ホルモン（LH）と卵胞刺激ホルモン（FSH）を抑制します。これにより、ライディッヒ細胞のテストステロン合成とセルトリ細胞の機能が抑制されます。Basariaらの2013年の第1相試験では、21日間1.0 mg/日投与で、内因性総テストステロンがベースラインから約55〜60％抑制されました。SHBGおよびHDLコレステロールも用量依存的に低下しました[1]。この試験では、投与中止後の追跡期間中にテストステロン、SHBG、LHは回復しましたが、より高用量のレクリエーショナル使用や長期間のサイクル後の回復期間は十分に特徴づけられておらず、公表されている懸念のほとんどの主題となっています。

3. 臨床開発の歴史

Ligand Pharmaceuticals（創薬元）

Ligand Pharmaceuticalsは、2000年代初頭に、より広範な非ステロイド性SARMプログラムの一環としてLGD-4033を発見しました。前臨床特性評価により、強力なAR結合、経口バイオアベイラビリティ、用量比例の薬物動態、1日1回投与を支持する血漿半減期、およびげっ歯類および非ヒト霊長類モデルにおけるアナボリック効果（筋肉、骨）と前立腺効果の乖離が実証されました。第1相臨床試験は2009年に開始されました。

Basariaら 2013年第1相試験

ヒトでの最初の多回投与第1相試験は、Shehzad Basariaと共同研究者（Shalender Bhasinを含む）の指導の下、ボストン大学医学部で実施され、2013年にJournals of Gerontologyに発表されました[1]。21〜50歳の健康な男性76名を、プラセボまたはLGD-4033 0.1、0.3、または1.0 mgのいずれかに1日1回21日間無作為に割り付けました。主な発見：

薬物動態: 0.1〜1.0 mgの範囲で線形かつ用量比例の薬物動態。21日目の血漿レベルは1日目よりも約3倍高く、1日1回の投与で蓄積を引き起こす有効半減期と一致しています。
除脂肪体重: 用量依存的な増加。1.0 mg群は21日間でプラセボ群と比較して約1.21 kgの除脂肪体重増加を達成しました。
内因性アンドロゲン抑制: 総テストステロンは1.0 mg/日で約55〜60％低下しました。SHBGは用量依存的に低下しました。
脂質: HDLコレステロールとトリグリセリドは用量依存的に低下しました。
前立腺: 21日間で前立腺特異抗原（PSA）に変化はありませんでした。
安全性: 忍容性は良好でした。重篤な有害事象はありませんでした。活動群とプラセボ群の間で有害事象の発生率は同様でした。

これらの結果は、ヒトにおける組織選択的パーシャルアゴニズムの概念実証を確立しました。特に、試験期間が21日間であったため、その後に浮上した肝臓および心血管系の長期安全性に関する疑問には答えることができませんでした。

Viking TherapeuticsとVK5211

2014年のLigandからのライセンスに基づき、Viking TherapeuticsはLGD-4033をVK5211として開発し、大腿骨骨折からの回復を主要な適応症として優先しました。第2相試験（NCT02578095）には、大腿骨骨折を経験した108人の高齢患者（平均年齢約75歳）が登録され、プラセボまたはVK5211 0.5、1.0、または2.0 mgを1日1回12週間経口投与する群に1:1:1:1で無作為に割り付けられました。2017年11月に発表され、ASBMR 2018で発表された結果：

主要評価項目（頭部を除く総除脂肪体重、プラセボ調整済み）: 0.5 mg群で+4.8%（p < 0.005）、1.0 mg群で+7.2%（p < 0.001）、2.0 mg群で+9.1%（p < 0.001）
副次的評価項目: 全用量で四肢除脂肪体重の統計的に有意な増加
安全性: 試験集団において、薬剤関連の重篤な有害事象は報告されませんでした。
機能的評価項目: 短期身体機能バッテリー（SPPB）などの機能的指標に対する軽微で結論の出ない影響。除脂肪体重の増加が臨床的に意味のある身体機能の改善にまだ説得力を持って結びついていないという、より広範な分野全体の問題を反映しています[2][3]。

Vikingは後に、同社が他のパイプラインプログラムを優先するため、VK5211の開発が一時停止されたと発表しました。本記事の最終更新時点では、LGD-4033 / VK5211に関する公開されたアクティブな後期第3相登録プログラムはありません。

4. 研究された用途

大腿骨骨折からの回復とサルコペニア

証拠レベル：中程度（第2相試験で陽性）

Viking VK5211の第2相大腿骨骨折試験は、臨床的に意味のある集団におけるLGD-4033の最も堅牢な臨床データセットです。臨床的に意味のある用量依存的な除脂肪体重の増加が、良好な短期安全性プロファイルで実証されました[2]。しかし、除脂肪体重の増加を身体機能、移動能力、転倒予防、または生活の質の改善に結びつけることは、中心的な未解決の規制上の問題です。

筋肉消耗/悪液質

証拠レベル：低〜中程度（前臨床および第2相試験からの外挿）

LGD-4033は、がん悪液質、HIV消耗、COPD関連サルコペニア、およびその他の筋肉消耗状態の候補です。近縁のSARMであるオスタリン（MK-2866 / エノボサルム）は、悪液質において広範に第3相試験が行われましたが、結果はまちまちであり、SARM全般に対する規制当局の懐疑論を形成しています。

加齢性サルコペニアとフレイル

証拠レベル：低い（第1相および第2相試験からの外挿）

Bhasinらは、SARMを高齢者の「機能促進療法」として位置づけていますが[3]、フレイルな高齢者のコホートにおける十分な検出力を持つ第3相試験は完了または公開されていません。

未承認のパフォーマンス/体格向上目的での使用

医学的適応症ではありません。

LGD-4033の主な実世界での使用は、除脂肪体重と筋力の増加を求めるボディビルダー、アスリート、体格志向のユーザーによるレクリエーショナルな使用です。自己申告用量（通常5〜22 mg/日、時にはそれ以上）は、臨床的に研究された最高用量（第2相試験で2.0 mg/日）を5〜22倍も上回ります。この使用は臨床的証拠に裏付けられておらず、WADA公認スポーツでは禁止されており、公表されている肝毒性のシグナルの大部分を生み出しています。

5. 臨床証拠の概要

Study	Year	Type	Subjects	Key Finding
The safety, pharmacokinetics, and effects of LGD-4033, a novel nonsteroidal oral, selective androgen receptor modulator, in healthy young men (Basaria first-in-man Phase 1)	2013	フェーズ1 RCT（二重盲検、プラセボ対照、用量漸増）	76 healthy young men, ages 21–50, randomized to placebo or 0.1, 0.3, or 1.0 mg LGD-4033 daily for 21日間	LGD-4033は重篤な有害事象なく良好に忍容されました。除脂肪体重は用量依存的に増加しました（1.0 mg vs プラセボで平均+1.21 kg）。総テストステロン、性ホルモン結合グロブリン（SHBG）、HDLコレステロール、およびトリグリセリドは用量依存的に低下しました。1.0 mg/日で内因性総テストステロンは約55〜60％低下しました。前立腺特異抗原（PSA）に変化はありませんでした。用量比例の薬物動態で蓄積が見られました（21日目は1日目より約3倍高値）。有効半減期は1日1回の経口投与をサポートします。
Viking Therapeutics VK5211 Phase 2 trial in patients recovering from hip fracture (NCT02578095)	2018	フェーズ2 RCT（二重盲検、プラセボ対照、多剤投与）	108 patients post-hip fracture randomized to once-daily VK5211 0.5 mg, 1.0 mg, 2.0 mg, or placebo for 12週間	主要評価項目を達成しました。総除脂肪体重（頭部を除く）のプラセボ調整増加：0.5 mgで+4.8%（p < 0.005）、1.0 mgで+7.2%（p < 0.001）、2.0 mgで+9.1%（p < 0.001）。すべての用量で付加除脂肪体重の統計的に有意な増加。薬物関連の重篤な有害事象はありませんでした。ASBMR 2018年次総会プレナリー口頭セッションで発表されました。査読付きレビューで結果が議論されました。
Chemical composition and labeling of substances marketed as SARMs and sold via the internet (Van Wagoner, Eichner, Bhasin; JAMA)	2017	インターネット由来のSARM製品の化学分析	51の供給元ウェブサイトから購入した製品44点; LC-MS/MSおよび関連技術による分析	SARMと表示された製品のわずか52%しか実際にSARMを含んでいませんでした。39%は別の未承認薬（成長ホルモン放出因子、PPAR-デルタアゴニスト、Rev-ErbAアゴニスト、アロマターゼ阻害剤を含む）を含んでいました。25%はラベルに記載されていない物質を含んでいました。9%は有効成分を全く含んでいませんでした。59%はラベル表示量と異なる量の有効成分を含んでいました。これは、不正なLGD-4033供給の信頼性の低さと、アスリートの有害分析結果への影響を強調しています。
Drug-induced liver injury by selective androgenic receptor modulators (Flores et al.)	2020	Hepatology Communicationsにおける症例シリーズ（2例）	Case 1: 49-year-old man using RAD-140 for 4 weeks. Case 2: previously healthy 24-year-old man using LGD-4033 (Ligandrol) capsules for 9週間	SARMに起因する重篤な肝障害の最初の公開症例シリーズを表します。LGD-4033の症例は、黄疸、食欲不振、吐き気、倦怠感、および5 kgの体重減少の5週間の病歴を呈しました。生検では胆管減少を伴う胆汁うっ滞が示されました。著者らは、SARMのレクリエーション使用の増加を考慮して、より一層の警戒と報告を求めています。
Ligandrol (LGD-4033)-induced liver injury (Barbara & Mindikoglu; ACG Case Reports Journal)	2020	肝生検を伴う単一症例報告	32歳、以前は健康な白人男性、慢性疾患なし	患者は筋肉増強のために約2週間、1日10 mgのLGD-4033を服用しました。これは臨床試験用量（0.1〜1.0 mg）の10〜100倍の用量です。倦怠感、掻痒感、体重減少（約50日前）、肝酵素上昇、黄疸を呈しました。生検では軽度の門脈、肝門脈周囲、肝類洞周囲線維症を伴う胆汁うっ滞性肝炎が示されました。LGD-4033の中止後に回復しました。初の生検で証明されたリガンドロール特異的DILI報告の一つです。
Drug-induced liver injury associated with Alpha Bolic (RAD-140) and Alpha Elite (RAD-140 and LGD-4033) (Vazquez et al.)	2020	単一症例報告	52歳男性、Alpha Bolic（RAD-140）を4週間使用し、その後Alpha Elite（RAD-140 + LGD-4033）を3週間使用（合計7週間）	サプリメント開始から約3ヶ月後に始まった黄疸、掻痒感、右季肋部痛、下痢を呈しました。肝生検ではびまん性の肝中心小葉管状胆汁うっ滞、顕著な胆管反応、軽度の小葉性炎症、およびDILIと一致するまれな非壊死性上皮様肉芽腫が示されました。中止後約3ヶ月で肝酵素は正常化しました。
Ligandrol-induced liver injury — case report (Koller et al., German-language PubMed-indexed case report)	2022	肝生検を伴う単一症例報告	37歳男性、無痛性黄疸および掻痒感を呈する	総ビリルビンは正常上限（ULN）の30倍。ALTおよび胆汁うっ滞パラメータは軽度にしか上昇しませんでした。肝生検では胆管減少および肝門脈周囲線維症を伴う管状胆汁うっ滞が明らかになりました。診断は、社会的にスティグマのある曝露の診断上の課題を浮き彫りにする、詳細な病歴が隠れたリガンドロール乱用を明らかにした後にのみ確立されました。
LGD-4033 and MK-677 use impacts body composition, circulating biomarkers, and skeletal muscle androgenic hormone and receptor content (Cardaci et al.)	2022	逐次生検および体組成測定を伴う前向き症例報告	単一の男性レクリエーションユーザーが自己投与したLGD-4033 + MK-677サイクル	除脂肪体重、骨格筋のアンドロゲン受容体含有量、循環テストステロン、SHBG、および関連ホルモンにおける用量関連の変化を文書化しました。臨床試験用量範囲外での実世界での薬力学的データに貢献します。
Selective androgen receptor modulator-induced liver injury in active duty male (Military Medicine)	2022	臨床的背景レビューを伴う症例報告	現役米軍兵士、以前は健康、LGD-4033、RAD-140、またはオスタリンを含むSARMサプリメントを4〜9週間服用後	長期間のSARM使用後の黄疸を伴う重度の胆汁うっ滞性肝障害。オンライン小売業者を介したSARMへのアクセスと、兵士の即応性への影響に関する懸念を強化します。サプリメントは、肝毒性のリスクが文書化されているにもかかわらず、しばしば「ステロイドのより安全な代替品」として販売されています。
Liver injury associated with the use of selective androgen receptor modulators and post-cycle therapy: two case reports and literature review	2021	症例シリーズ（2例）および文献レビュー	SARM関連DILIを呈する男性2名	胆汁うっ滞パターンが優勢です。サイクル後療法レジメン（クロミフェン/タモキシフェンなどのSERMを含む）は因果関係の評価を複雑にします。離脱後の回復は典型的ですが、長引きます（数ヶ月）。レビューは、SARM DILIにおける標準化された因果関係評価（RUCAM）の必要性を強調しています。
Selective androgen receptor modulators (SARMs)-induced liver injury: a case report and review of literature	2023	文献レビューを伴う症例報告	SARM関連DILIを呈する成人男性	蓄積するSARM DILI文献を要約します：胆汁うっ滞性フェノタイプ、典型的には若い男性、遅延発症（数週間から数ヶ月）、離脱による回復ですが、時折長引く胆汁うっ滞。真の薬理学的シグナルの混同因子としてのサプリメントの adulteration を強調します。
Selective androgen receptor modulator use and related adverse events including drug-induced liver injury: analysis of suspected cases (Leciejewska et al., European Journal of Clinical Pharmacology)	2024	系統的レビュー of published suspected-adverse-event cases	PubMed検索（2022年9月〜2023年10月）で特定されたSARM有害事象の記録20件	2020年以降、SARM（LGD-4033、オスタリン、RAD-140、YK-11）の使用に関連する有害事象の公開報告が20件あり、そのほとんどが薬物誘発性肝障害に分類されています。リガンドロールの構造的特徴（ニトリル置換基、アジリジン様部分）が、反応性代謝物の形成と肝毒性に寄与する可能性のある要因として強調されています。著者らは、SARMはドーピング防止上の懸念を超えた真の健康リスクを伴うと結論付けています。
Selective androgen receptor modulators: the future of androgen therapy? (Christiansen, Bhasin et al.)	2020	ナラティブレビュー	N/A（文献レビュー）	LGD-4033を含むSARMの薬理学に関する包括的なレビュー。組織選択性（筋肉/骨でのアナボリック作用、前立腺でのパーシャル/アンタゴニスト作用）、臨床開発プログラム、および検証済みの身体機能エンドポイントの欠如が、除脂肪体重増加と臨床的に意味のある結果との関連性を妨げているなどの規制上の障壁について論じています。
Selective androgen receptor modulators as function promoting therapies (Bhasin et al.)	2016	ナラティブレビュー	N/A（文献レビュー）	LGD-4033などのSARMを、サルコペニア、フレイル、悪液質、および骨折後の回復のための機能促進アナボリック療法として使用する根拠をレビューします。フェーズ1におけるLGD-4033が用量比例のPK、除脂肪体重の増加、および内因性テストステロンとSHBGの抑制をもたらしたことを強調します。臨床開発の課題を、除脂肪体重の代理指標を超えた身体機能の改善を実証することとして位置づけています。
Development of selective androgen receptor modulators (SARMs) (Narayanan, Coss, Dalton)	2018	包括的レビュー	N/A（医薬品化学および臨床レビュー）	構造活性相関、組織選択的パーシャルアゴニズムのメカニズム（組織特異的コアグロブリンリクルートメント）、およびLGD-4033、オスタリン（エノボルサム）、RAD-140、およびアンドリン（S-4）を含む非ステロイド系SARMの臨床軌跡をレビューします。概念実証は確立されていますが、エンドポイント選択、HPG抑制、および新たな安全性シグナルによって規制当局の承認が妨げられています。
Human in vivo metabolism study of LGD-4033	2019	臨床的排泄/代謝研究	経口LGD-4033投与後の健常ボランティア	LGD-4033の尿中フェーズIおよびフェーズII代謝物を特徴づけ、ヒドロキシル化およびジヒドロキシル化代謝物をドーピング防止検出に有用な長期マーカーとして特定しました。親化合物およびフェーズIIグルクロン酸抱合体は、長期間にわたって尿中で検出可能であり、WADA認定検査室での検査の根拠を提供します。
Investigations into the elimination profiles and metabolite ratios of micro-dosed selective androgen receptor modulator LGD-4033 for doping control purposes	2022	臨床的ドーピング防止薬物動態研究	LGD-4033のマイクロドーズを受けた健常ボランティア	マイクロドーズ（サプリメント汚染レベルを模倣）であっても、LGD-4033とその代謝物は尿中で検出可能であり、意図的なドーピングからの偶発的な汚染の区別を可能にします。ドーピング防止検査室に定量的な代謝物比ベンチマークを提供します。
Variation of sequential ligandrol (LGD-4033) metabolite levels in routine anti-doping urine samples detected with or without other xenobiotics	2023	ドーピング防止分析研究	LGD-4033陽性のルーチンのドーピング防止尿サンプル	実際の選手サンプルにおけるLGD-4033代謝物プロファイルが変動し、他の禁止物質や異種生体物質と同時に検出されることが多いことを確認します。WADAの監視戦略を支持し、禁止にもかかわらず継続的な使用を強調します。
In vitro metabolism study of a black market product containing SARM LGD-4033 (Geldof et al.)	2017	ヒト肝ミクロソーム/S9を用いたin vitro代謝研究	オンラインで購入した闇市場のLGD-4033製品	ヒト肝ミクロソームにおけるLGD-4033の代謝経路を特徴づけ、ジヒドロキシル化異性体を好ましい標的代謝物として特定しました。ドーピング防止のための尿中検出戦略を支持し、肝毒性仮説に関連する肝代謝のメカニズム的文脈を提供します。
Social media may cause emergent SARMs abuse by athletes: a content quality analysis of the most popular YouTube videos	2022	コンテンツ分析（YouTube、品質スコアリング）	LGD-4033を含むSARMに関する最も視聴されたYouTube動画	SARMに関するYouTube動画の品質、内容、信頼性は低かった（JAMAスコア1.6/4、GQS 2.5/5）。ユーザー体験/投与動画は不釣り合いに肯定的な態度を示し、一般の認識リスクを歪めていました。デジタルインフルエンサーは、アスリートやレクリエーションユーザーにおけるSARM乱用の増加に寄与している可能性が高いです。
Systematic review of safety of selective androgen receptor modulators in healthy adults: implications for recreational users	2023	Systematic review	健康な成人におけるSARMの臨床試験および症例報告データ	LGD-4033およびその他のSARMの短期臨床試験では、重篤な有害事象はほとんど報告されていませんでしたが、HPG軸抑制、HDL低下、および新たな肝毒性症例報告が一貫して文書化されていました。レクリエーション用量は臨床試験用量を10〜100倍超えることが多く、リスクプロファイルを大幅に変更します。

6. 用量（研究文脈のみ）

以下の用量は、公表された臨床試験および説明的な症例報告から要約したものです。これらは教育および文献レビューの目的でのみ提示されており、用量推奨ではありません。LGD-4033はどの地域でもどの適応症でも承認されておらず、自己投与は本記事の他の場所で説明されている安全性シグナルを伴います。

Dosages below are from published research studies only. They are not recommendations for human use.

Study / Context	Route	Dose	Duration
Basaria et al. 2013 Phase 1 (first-in-man, healthy men)	Oral (once daily)	0.1 mg, 0.3 mg, or 1.0 mg/day	21 days
Viking Therapeutics VK5211 Phase 2 (hip fracture recovery, NCT02578095)	Oral (once daily)	0.5 mg, 1.0 mg, or 2.0 mg/day	12 weeks
Research-chemical / bodybuilding doses (anecdotal, NOT supported by clinical trials)	Oral	Typically reported 5–22 mg/day — 5 to 22 times the highest clinically studied dose; linked to case reports of hepatotoxicity and profound HPG suppression	4〜12週間（「サイクル」）、しばしば自己投与のサイクル後療法（SERM）が続く
Barbara 2020 case report (illustrative toxic exposure)	Oral	10 mg/day (10–100x clinical trial dose)	約2週間
Flores 2020 case report (illustrative toxic exposure)	Oral	Commercial LIGANDROL capsules (dose per label)	9 weeks

7. 薬物動態

経口吸収とバイオアベイラビリティ

経路: 経口、通常は研究文脈ではカプセルまたは舌下/経口油性溶液として
バイオアベイラビリティ: 高い（絶対バイオアベイラビリティは正式には公表されていませんが、線形かつ用量比例の経口薬物動態から高いと推測されます）
Tmax: ヒトでの経口投与後約1〜2時間
食事の影響: 公開文献では正式に特徴づけられていません

分布と結合

血漿タンパク質結合: 高い（推定95%以上）、SHBGとアルブミンに実質的に結合しています。
分布容積: 正式には報告されていません。公表された血漿濃度データに基づくと、中程度です。

代謝

LGD-4033は主に肝臓で代謝されます。ヒト肝ミクロソームおよび投与されたボランティアからの尿を使用したin vitroおよびin vivo研究により、以下のものが特定されています。

第I相代謝物: モノヒドロキシル化およびジヒドロキシル化された親誘導体（M5ジヒドロキシ異性体が好ましい長期尿中マーカー）、最近さらにトリヒドロキシル化種が特定されました[15][16]。
第II相代謝物: 親および第I相代謝物のグルクロン酸抱合体。加水分解されていない尿サンプルで検出可能です。
CYPの関与: CYP3A4が主要な酸化経路として関与しているとされています。ニトリル基とトリフルオロメチル基の置換基、および潜在的な反応性中間体の形成が、特異体質性肝毒性の寄与因子であると仮説されています[14]。

排泄と半減期

有効半減期: ヒトで約24〜36時間。Basariaの第1相試験の1日目から21日目の間に観察された3倍の蓄積と一致しています[1]。
排泄: 親化合物および代謝物は、長期間にわたって主に尿中に回収されます。尿中検出は、投与中止後数日から数週間まで続き、高感度なドーピング検査を支持します[15][17][18]。

アンチ・ドーピング検出

LGD-4033とその代謝物は、非常に低濃度で長期間にわたって尿中でLC-MS/MSによって検出可能であるため、WADA認定検査機関は日常的なサンプルでLGD-4033を定期的に検出しています。2019年には、LGD-4033が世界中で約62件の異常分析所見（AAF）を占めました。マイクロドーズ排泄研究では、サプリメント汚染レベルに相当する用量でも陽性検査結果が得られることが示されており[17]、アスリートのケースの公正な裁定を複雑にしています。

8. 用量反応関係

除脂肪体重（臨床試験範囲）

0.1 mg/日 x 21日間: 除脂肪体重のわずかな増加で、統計的に有意ではありませんでした[1]。
0.3 mg/日 x 21日間: 除脂肪体重の測定可能な増加がありました[1]。
1.0 mg/日 x 21日間: プラセボと比較して除脂肪体重が1.21 kg増加しました。内因性テストステロンの約55〜60％の抑制がありました[1]。
0.5 mg/日 x 12週間（高齢者の大腿骨骨折患者）: プラセボ調整済み総除脂肪体重が+4.8%増加しました。
1.0 mg/日 x 12週間: プラセボ調整済み総除脂肪体重が+7.2%増加しました。
2.0 mg/日 x 12週間: プラセボ調整済み総除脂肪体重が+9.1%増加しました。

内因性テストステロン抑制

Basariaらの2013年の第1相試験では、総テストステロンの抑制は用量依存的であり、21日間で1.0 mg/日投与時に約55〜60％に達し、SHBGも並行して抑制されました[1]。レクリエーショナルな用量（5〜22 mg/日）はこの範囲を大幅に超えています。管理されたデータはありませんが、逸話的な報告や症例シリーズでは、より深く、より長期的な抑制が示唆されており、回復に数ヶ月かかる場合や、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）であるクロミフェンやタモキシフェンなどのポストサイクルセラピー（PCT）が必要な場合があります[12]。

HDLコレステロール

第1相試験では、SARMクラス全般の効果と一致して、用量依存的なHDL低下が観察されました。レクリエーショナルな用量では、より大きな低下を引き起こす可能性があり、長期使用における心血管系への影響は不明です。

9. 安全性と有害事象

臨床試験の安全性プロファイル

管理された第1相（21日間、0.1〜1.0 mg/日）および第2相（12週間、0.5〜2.0 mg/日）試験では、LGD-4033は重篤な薬剤関連有害事象なしに良好な忍容性を示したと報告されています[1]。観察された一般的な効果には、内因性テストステロン、SHBG、HDLコレステロール、トリグリセリドの用量依存的な低下が含まれていました。肝酵素（ALT、AST）の一時的な軽度上昇が試験集団内で報告されていますが、研究された用量では一般的に臨床的に許容可能な範囲内でした。

肝毒性と薬剤誘発性肝障害（DILI） — 増大するシグナル

2020年以降、一連の症例報告により、LGD-4033がレクリエーショナルユーザーにおける胆汁うっ滞性薬剤誘発性肝障害の原因であることが確立されています。

**Floresら（2020）**は、SARM関連肝障害の最初の公表症例シリーズを報告しました。これには、9週間のLGD-4033（リガンドロールカプセル）摂取後に黄疸、食欲不振、吐き気、倦怠感、および5 kgの体重減少を発症した、以前は健康だった24歳の男性が含まれていました。生検では胆汁うっ滞と胆管減少症が示されました[6]。
**Barbara & Mindikoglu（2020）**は、約2週間10 mg/日のLGD-4033を摂取した32歳の男性の症例を報告しました。これは臨床試験範囲の10〜100倍の用量であり、倦怠感、掻痒感、体重減少、肝酵素上昇、黄疸を発症しました。肝生検では胆汁うっ滞性肝炎と軽度の門脈、肝門脈周囲、肝類洞周囲線維症が示されました[7]。
**Vazquezら（2020）**は、Alpha Bolic（RAD-140）を摂取し、その後Alpha Elite（RAD-140 + LGD-4033）を合計7週間使用した52歳の男性の症例を報告しました。生検ではびまん性の肝中心小葉管状胆汁うっ滞、顕著な胆管反応、およびまれな非壊死性肉芽腫が示されました[8]。
**Kollerら（2022）**は、無痛性黄疸、総ビリルビンが上限の30倍、ALTの上昇は軽度のみ、生検で管状胆汁うっ滞と胆管減少症、肝門脈周囲線維症を示した37歳の男性の症例を報告しました。これは、診断に異常なほどの病歴聴取の持続が必要だった臨床的に重篤なケースであり、隠れたリガンドロールの使用が明らかになりました[9]。
**Bediら（2022）**は、LGD-4033含有サプリメントを使用した現役米軍兵士における胆汁うっ滞性肝障害を報告し、オンラインでのオープンアクセスが公衆衛生上の問題であることを強調しました[11]。
**Leciejewskaら（2024）**は、系統的レビューで、2020年以降に報告された20件のSARM有害事象報告をカタログ化し、DILIが主要なパターンであるとしました。レビューでは、リガンドロール特有の構造的特徴（ニトリル置換基とアジリジン様部分）が、反応性代謝物の形成と特異体質性肝毒性の潜在的な寄与因子であると強調しました[14]。

典型的な臨床像は以下の通りです。

若年〜中年男性、以前は健康
曝露期間4〜12週間（高用量ではそれより短い場合あり）
掻痒感、倦怠感、体重減少、右上腹部不快感の緩徐な発症
総ビリルビンおよび直接ビリルビンの著しい上昇、ALT/ASTの上昇は軽度または中程度（胆汁うっ滞パターン、R値は通常低い）
病理組織像：管状胆汁うっ滞、胆管反応、可変性の胆管減少症、軽度の門脈/肝門脈周囲線維症
LGD-4033の中止後、数週間から数ヶ月で回復（まれに遷延性胆汁うっ滞）

重要な点として、ほとんどの症例報告は、純度が不明なサプリメント、およびしばしば多剤併用（他のSARM、アナボリックステロイド、MK-677、ポストサイクルSERMとの併用）を含んでいます。偽装は非常に一般的です。Van Wagonerらの2017年のJAMA分析では、インターネットで入手したSARM製品のわずか52％しか表示通りのSARMを含んでおらず、39％は無関係な未承認薬を含んでいました[5]。これは因果関係の特定を複雑にしますが、生検で確認され、時間的に関連のある症例の総体、および化学に基づいたメカニズムの妥当性は、LGD-4033を感受性の高い個人における肝毒性物質である可能性が高いことを示唆しています。

HPG軸抑制と回復

外因性LGD-4033は、用量および期間に応じてLH、FSH、および内因性テストステロンを抑制します[1][10]。臨床第1相投与量（最大1.0 mg x 21日間）では、投与中止後の追跡期間中にテストステロンは回復しました。レクリエーショナルな使用（5〜22 mg/日 x 8〜12週間、しばしば他の化合物と併用）では、より深刻で遷延性の抑制が報告されており、数ヶ月続く場合もあります。レクリエーショナルユーザーは、HPG回復を早めるために、しばしばポストサイクルセラピー（PCT）レジメン（通常、クロミフェン25〜50 mg/日またはタモキシフェン10〜20 mg/日）を自己投与しますが、これらの介入はSARM誘発性抑制に対するエビデンスベースではなく、それ自体がリスクを伴います。SARMサイクル後の持続的な症候性性腺機能低下症が報告されていますが、十分に研究されていません。

脂質および心血管系への影響

HDLコレステロールの用量依存的な低下は、LGD-4033を含むすべてのSARMで一貫して観察されています[1][3]。第1相投与量でのHDL低下は軽度でしたが、臨床的に意味のあるものでした。数ヶ月にわたるレクリエーショナル用量での影響は十分に特徴づけられていません。SARMユーザーにおける心血管イベント（脳卒中や不整脈を含む）の症例報告は存在しますが、多剤併用や管理されたデータの欠如によって混同されています。

生殖および内分泌系への影響

男性: 精巣体積の減少、乏精子症、性欲低下、女性化乳房（特にHPG回復時および回復中にエストラジオールが上昇した場合）。
女性: 男性化（声の変化、多毛、陰核肥大）が、女性での高用量使用で報告されています。女性を対象とした臨床プログラムがないため、女性特異的な用量反応データはありません。

精神およびその他の有害事象

自己申告および症例報告レベルの有害事象には、気分の変化（イライラ、ポストサイクルクラッシュ時のうつ病）、睡眠の変化、脱毛または毛髪の成長、ニキビ、視覚障害（「夜間視力」の変化の逸話的な報告を含む。これはLGD-4033よりもアンドリン/S-4に関連付けられることが多い）、および胃腸症状が含まれます。2024年のLeciejewskaによる系統的レビューでは、SARM有害事象報告の中で、肝障害、失明または視力障害、脳血管事故、感覚異常、ホルモンレベル異常、精巣障害、女性化乳房、高プロラクチン血症、性機能障害、気分変化、および1件の致命的な心臓死が言及されています[14]。

薬物相互作用

CYP3A4モジュレーター: 強力な阻害剤（例：ケトコナゾール、リトナビル）または誘導剤（例：リファンピシン、カルバマゼピン）との潜在的な相互作用。ただし、正式な薬物相互作用研究は公開されていません。
肝毒性併用曝露: アルコール、その他の17-アルファアルキル化アナボリックステロイド、メチル化プロホルモン、肝毒性用量のアセトアミノフェン、およびその他のSARMは、肝毒性のリスクを増大させます。
SERMおよびアロマターゼ阻害剤: レクリエーショナルレジメンでしばしば併用されます。併用療法のエビデンスと安全性は体系的に研究されていません。

10. サプリメントの偽装と品質管理

Van Wagoner、Eichner、Bhasinによる2017年のJAMA分析は、非合法なSARMサプライチェーンの画期的な特徴付けとなっています[5]。51のオンラインサプライヤーから購入された44のSARMと表示された製品のうち：

52% しか実際にSARMを含んでいませんでした。
39% は他の未承認薬（成長ホルモン分泌促進薬、PPAR-deltaアゴニスト、Rev-ErbAアゴニスト、アロマターゼ阻害剤など）を含んでいました。
25% は表示されていない有効成分を含んでいました。
9% は有効成分を全く含んでいませんでした。
表示通りのSARMを含んでいた製品の59% は、ラベル表示量と（しばしば大幅に）異なる量を含んでいました。

実際的な意味合い：

「LGD-4033 10 mg/mL」溶液と表示された製品を使用しても、実際には異なるSARM、アナボリックステロイド、異なる量のLGD-4033、または全く薬物を含んでいない可能性があります。
サプリメントの品質に依存するアスリートは、アンチ・ドーピング検査で陽性となった場合、防御できる立場が限られています。WADAの厳格責任規則が適用されます。
DILI症例報告における因果関係の評価は、曝露がしばしば不十分に特徴づけられているため、同様に困難です。
FDAは、SARM含有製品を「栄養補助食品」として販売する多数の企業に警告書を発行しており、SARMは未承認薬であり、米国で合法的にサプリメントとして販売することはできないと主張しています。

11. アンチ・ドーピング状況

LGD-4033は、世界アンチ・ドーピング機構（WADA）の禁止リストのセクションS1アナボリック剤、サブセクションS1.2その他のアナボリック剤（SARM）の下で、常に（競技中および競技外）禁止されています。SARMクラス全体（オスタリン（エノボサルム）、RAD-140（テストロン）、アンドリン（S-4）、YK-11、およびLGD-4033を含む）は、競技状況に関わらず禁止されています。

2019年: LGD-4033は、WADA認定検査機関の世界全体で約62件の異常分析所見（AAF）を占めました。
検出期間: 尿中検出は、最終投与後数日から数週間まで続きます。毛髪検査はこれをさらに延長できます。
代謝物同定: M5ジヒドロキシル化異性体が、好ましい長期尿中マーカーです[15][18]。
意図しないドーピング: Van Wagoner 2017の研究は、汚染されたサプリメントが、アスリートが意図的にSARMを使用していなくても陽性検査結果をもたらす可能性があることを示しています。しかし、WADAの厳格責任が適用されます[5][17]。

米国アンチ・ドーピング機構（USADA）およびその他の国のアンチ・ドーピング機関は、LGD-4033およびSARMクラスに特化した教育リソースを維持しており、これはアスリートの間での化合物の人気とAAFの量に反映されています。

12. 規制および法的状況

米国（FDA）: いかなる適応症についても承認されていません。SARMは未承認薬とみなされており、栄養補助食品としての販売は違法です。FDAは製造業者および小売業者に警告書を発行しています。2023年後半現在、連邦法（SARMs Control Act）が、SARMを管理物質法スケジュールIIIに分類することを提案しています。施行状況は様々です。
欧州連合（EMA）: 認可されていません。各国の規制当局（例：オランダのCBG、ドイツのBfArM）は警告を発行しています。
オーストラリア（TGA）: スケジュール10禁止物質（毒物標準）であり、供給できません。
英国: ライセンスされていません。オンラインでの供給は規制されておらず、経路によっては法的な不確実性があります。
カナダ（Health Canada）: SARMは承認されていません。SARMを含む製品は、輸入および広告の制限の対象となります。
スポーツ（WADA / WADAコード署名者）: 常に禁止されています。

13. よくある誤解

「LGD-4033はステロイドではないので、アナボリックステロイドより安全です。」 構造的には非ステロイド性であり、短期の第1相データは、等価なアナボリック用量でのテストステロンよりもクリーンなプロファイルを示唆しています。しかし、増大するDILI症例シリーズ、HPG抑制、および心血管系/脂質への影響は、「SARM」が「副作用なし」を意味するわけではないことを示しており、特にレクリエーショナルな用量ではそうです[6][7][8][9][11][14]。
「LGD-4033はペプチドです。」 違います。アミノ酸を含まず、ペプチドホルモンではありません。ペプチドの薬物動態特性（タンパク質分解、注射経路の必要性、凍結乾燥粉末としての保管）をLGD-4033に外挿しないでください。
「SARMはテストステロンを抑制しません。」 抑制します。Basaria 2013は、わずか1.0 mg/日でも約55〜60％の抑制を記録しました[1]。レクリエーショナルな用量はそれの数倍です。
「私のサプリメントに10 mgのLGD-4033と表示されていれば、それが私が摂取しているものです。」 インターネットで販売されているSARMの約半数しか、実際に表示通りの化合物を表示通りの量で含んでいません[5]。
「LGD-4033はサプリメントとして販売されているので合法です。」 米国およびほとんどの地域では、SARMは合法的な栄養補助食品成分ではありません。供給および販売慣行は、規制当局の承認があるからではなく、それにもかかわらず存在しています。

その他の非ステロイド性SARM（注意：すべて非ペプチド低分子です）：

オスタリン / MK-2866 / エノボサルム — 最も広範に研究されているSARM。がん悪液質で第3相完了。
RAD-140 / テストロン — 強力なSARMで、レクリエーショナル市場でかなりの存在感があります。DILI症例報告にも関与しています。
S-4 / アンドリン — 黄緑色の視覚的色合い/夜間視覚効果の報告に関連するSARM。
YK-11 — 化学的にはステロイド系ミオスタチン阻害剤であり、しばしばSARMとして販売されます。肝毒性の報告があります。
GW-501516 / カルダリン — PPAR-deltaアゴニスト（SARMではありません。ペプチドでもありません）。げっ歯類での発がん性が関連付けられています。
SR9009 / ステンボリック — REV-ERBアゴニスト（SARMではありません。ペプチドでもありません）。経口バイオアベイラビリティは議論の余地があります。

レクリエーショナルな文脈でLGD-4033と共に議論されることがあるが、薬理学的には異なるペプチドクラスの化合物：

MK-677 / イブタモレン — 経口活性非ペプチド成長ホルモン分泌促進薬（SARMでもペプチドでもありません）。
CJC-1295 / イパモレリン — ペプチド成長ホルモン分泌促進薬（真のペプチド）。
BPC-157, TB-500 — ARシグナル伝達とは無関係の異なるメカニズムを持つペプチド。

15. 読者向けの実際的な考慮事項

このセクションは、研究、臨床、またはコミュニティでの議論でLGD-4033に遭遇する可能性のあるユーザーに情報提供の文脈を提供します。これは、調査中の未承認薬であるLGD-4033の使用を推奨するものではありません。

WADAコード下の選手の場合: LGD-4033、リガンドロール、VK5211、アナボルムと表示された製品、または「SARM」と表示された製品はすべて避けてください。たとえ合法的なサプリメントであっても、わずかな汚染でも陽性検査結果につながる可能性があります[5][17]。
肝疾患、ベースラインのトランスアミナーゼ上昇、または併存する肝毒性曝露の既往がある場合: 公表されているDILIシグナルは臨床的に関連性があり、オフラベルでの使用は文書化されたリスクを伴います[6][7][8][9][11][14]。
LGD-4033曝露後の症状について医師との相談を検討している場合: 隠れた曝露の開示が重要です。いくつかの症例報告では、曝露が最初に隠されていた場合の診断遅延が文書化されています[9]。原因不明の胆汁うっ滞性黄疸が、ジムのサプリメントを使用している若年男性で発生した場合、明確なSARMの病歴が推奨されます。
臨床文献を追跡している場合: Basaria 2013の第1相試験[1]とViking VK5211の第2相大腿骨骨折試験（2017〜2018年発表）は、主要な管理されたデータソースのままです。Leciejewska 2024の系統的レビュー[14]は、最も最新の統合された安全性シグナルレビューです。

16. 要約

LGD-4033は、非ステロイド性、経口活性、低分子選択的アンドロゲン受容体モジュレーターであり、ペプチドではありません。元々はLigand Pharmaceuticalsによって開発され、大腿骨骨折回復のためにViking TherapeuticsによってVK5211として第2相臨床試験に進められました。第1相（Basaria 2013）および第2相（VK5211大腿骨骨折）のデータは、プラセボと同等の短期安全性プロファイルで、除脂肪体重の用量依存的な増加を文書化しています。しかし、LGD-4033は、臨床試験用量でも、内因性テストステロン、SHBG、およびHDLコレステロールの顕著な用量依存的な抑制を引き起こします。さらに、臨床試験用量を5〜22倍上回るレクリエーショナルな用量は、以前は健康だった若年男性における、生検で確認された胆汁うっ滞性薬剤誘発性肝障害の症例がますます増えていることに関連付けられています。サプリメントの偽装は蔓延しています（Van Wagoner 2017 JAMA：インターネットで入手したSARMのわずか52％しか表示通りの化合物を含んでいませんでした）。LGD-4033はWADAによって常に禁止されており、FDAまたはその他の主要な規制当局によって承認されておらず、管理された臨床試験以外のリスクとベネフィットのプロファイルは十分に特徴づけられておらず、蓄積された症例報告に基づくと、レクリエーショナルコミュニティで一般的に自己投与される用量では、好ましくないと考えられています。

17. 参考文献

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