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LL-37 (Cathelicidin)

別名: Cathelicidin, hCAP-18, CAMP peptide, CRAMP

Antimicrobial · Immunomodulatory · Wound Healing第II相Moderate

最終更新: 2026-03-18

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1. 概要

LL-37は、ヒトで同定されている唯一のカタメモリジン由来の抗菌ペプチドです。これは37個のアミノ酸からなる両親媒性のαヘリックスペプチドであり、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、真菌、エンベロープウイルスに対して広範な抗菌活性を示します [1][29]。直接的な殺菌作用に加え、LL-37は強力な免疫調節因子として機能し、化学走性、サイトカイン産生、樹状細胞成熟、創傷治癒に影響を与えます [7][22]。

「LL-37」という名称は、N末端の2つのロイシン残基と37個のアミノ酸長に由来します。その一次配列は LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES であり、生理的pHで+6の正味電荷を帯びています。この陽イオン性は、負に帯電した微生物膜との静電相互作用を促進し、これがその抗菌メカニズムの基礎を形成しています [26]。

LL-37は、染色体3p21.31上のCAMP遺伝子によってコードされる18 kDaの前駆体タンパク質 hCAP-18（ヒトカチオン性抗菌タンパク質18）のC末端ドメインからタンパク質分解的に切断されます [1]。好中球では、hCAP-18は特異的（二次）顆粒に貯蔵され、脱顆粒時に放出された後、プロテアーゼ3による細胞外での切断によって成熟したLL-37ペプチドが生成されます。皮膚では、処理はカリクレイン5（KLK5）およびカリクレイン7（KLK7）によって媒介されます [4]。

画期的な発見により、LL-37の発現がビタミンDによって直接調節されることが確立されました。これはCAMP遺伝子プロモーター内のビタミンD応答エレメント（VDRE）を介しています [2]。この関連性は、ビタミンDの状態と自然免疫防御、特に結核および呼吸器感染症に対する関係を理解する上で、重大な意味を持っています。

Molecular Weight
4493.33 Da
Sequence
LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES (37 amino acids)
Net Charge
+6 at physiological pH
Structure
Amphipathic alpha-helix
Precursor
hCAP-18 (human cationic antimicrobial protein 18, 170 amino acids)
Gene
CAMP (chromosome 3p21.31)
Processing Enzyme
Proteinase 3 (neutrophils); KLK5/KLK7 (skin)
Expression
Neutrophils, epithelial cells, macrophages, mast cells; induced by vitamin D
Routes Studied
Topical, intratumoral injection, intravenous (preclinical)
Regulatory Status
Investigational; Phase I/II clinical trials completed

2. 作用機序

2.1 抗菌活性

LL-37は、2つの主要なメカニズムを介した膜破壊によって抗菌活性を発揮します [26]。

カーペットモデル。 細菌膜表面では、LL-37分子は負に帯電した脂質二重層上にカーペットのように平行に蓄積します。閾値濃度を超えると、蓄積したペプチド分子は洗剤様メカニズムを通じて膜の崩壊を引き起こします。

環状ポア形成。 LL-37はオリゴマー化し、脂質二重層に膜貫通ポアを形成します。クライオ電子顕微鏡およびX線結晶構造解析の研究により、膜模倣環境でのオリゴマー化とチャネル形成が確認されています [26]。微生物膜に対する哺乳類膜の選択性は、脂質組成の違いに起因します。細菌膜は負に帯電したリン脂質（ホスファチジルグリセロール、カルジオリピン）が豊富ですが、哺乳類細胞膜は主に両性イオン性のホスファチジルコリンとコレステロールを含んでいます。

研究により、38種以上の細菌種、16種の真菌種、16種のウイルスに対する抗菌効果が文書化されており、LL-37は既知の天然抗菌剤の中で最も広範なスペクトルを持つものの一つとなっています。

2.2 免疫調節

LL-37は、状況に応じて炎症促進性および抗炎症性の両方の特性を持つ多面的な免疫調節因子として機能します。

化学走性。 LL-37は、ホルミルペプチド受容体様1（FPRL1/FPR2）を介して好中球、単球、T細胞、マスト細胞を募集し、感染部位への自然免疫細胞の蓄積を促進します [6]。

抗エンドトキシン活性。 LL-37は細菌のリポ多糖（LPS）に直接結合して中和し、Toll様受容体4（TLR4）経路活性化の阻害を通じて炎症促進性シグナル伝達を低減します。この特性は、敗血症の前臨床研究で利用されています [14][15][16]。

TLR調節。 LL-37は、複数のTLR経路を通じて自然免疫シグナル伝達を調節します。p38 MAPキナーゼリン酸化の阻害を通じてTLR媒介性の炎症促進性応答を部分的に阻害する一方で、特定の抗ウイルスTLR応答を増強します。

サイトカイン調節。 LL-37は、炎症環境や細胞種に応じて、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10を調節するなど、状況依存的なサイトカイン産生効果を発揮します。

樹状細胞成熟。 LL-37は、単球から樹状細胞への分化を促進し、自然免疫と獲得免疫を橋渡しします。この特性は、その抗腫瘍免疫効果に特に重要です [3]。

2.3 ビタミンD-カタメモリジン軸

ビタミンDがLL-37の発現を直接調節するという発見は、自然免疫研究における最も重要な進歩の一つです [2]。Liuら（2006）は、画期的なScience論文で、ヒトマクロファージのTLR2/1活性化がビタミンD受容体（VDR）とCYP27B1（25-ヒドロキシビタミンDを活性型1,25-ジヒドロキシビタミンDに変換する酵素）を上方制御し、カタメモリジン誘導と細胞内ミコバクテリウム・ツベルクローシスの殺傷につながることを示しました [2]。重要なことに、低25(OH)Dレベルの個人の血清は、この抗菌応答を支持するのに非効率的であり、ビタミンD欠乏と結核感受性の間で長年観察されてきた関連性の分子的な説明を提供しました。

その後の研究で、200 μg/mLのLL-37が培養中のM. tuberculosisの増殖を75.7%減少させることが確認されました [23]。このビタミンD-カタメモリジン軸は、感染症に対する自然免疫防御を強化する戦略としてのビタミンD補充に関する広範な研究を刺激しました。

3. 研究されている応用

創傷治癒（臨床試験エビデンス）

LL-37の最も進んだ臨床応用は、慢性創傷治癒です。LL-37は、血管新生、ケラチノサイト移動、上皮増殖を刺激することによって創傷修復を促進します。

画期的な第I/IIa相ランダム化比較試験で、Grönbergら（2014）は、慢性静脈性下腿潰瘍患者34人を対象に、局所LL-37を評価しました [7]。患者は、4週間、週2回、0.5、1.6、または3.2 mg/mLの濃度でLL-37を投与されました。0.5 mg/mLおよび1.6 mg/mL群の治癒率定数は、プラセボと比較してそれぞれ約6倍および3倍高くなりました（0.5 mg/mLでp=0.003）。潰瘍面積の平均減少率は、0.5 mg/mL LL-37で68%、1.6 mg/mLで50%でした。注目すべきことに、最高濃度（3.2 mg/mL）では効果が見られず、逆U字型の用量反応関係が示唆されました。安全性に関する懸念は特定されませんでした。

その後の第IIb相多施設共同試験（Grönbergら、2022）では、治りにくい静脈性下腿潰瘍患者148人が登録され、以前の試験で示された創傷治癒促進効果が確認されました [8]。

糖尿病性足潰瘍において、Ariniら（2023）は、患者25人を対象にランダム化二重盲検試験を実施しました [9]。週2回4週間適用されたLL-37クリームは、測定されたすべての時点（7日目、14日目、21日目、28日目；p値は0.006から0.037の範囲）でプラセボよりも一貫して大きな肉芽組織形成をもたらしました。

前臨床研究では、キトサンヒドロゲルに封入されたLL-37がマウスの褥瘡面積を著しく減少し、上皮の厚さと毛細血管密度が増加することがさらに示されています [22]。

バイオフィルム破壊（強力な前臨床エビデンス）

LL-37の最も注目すべき特性の1つは、遊離菌殺傷に必要な濃度よりもはるかに低い濃度で細菌バイオフィルムを予防および破壊する能力です。

Overhageら（2008）は、LL-37が緑膿菌のバイオフィルム形成をわずか0.5 μg/mLで阻害することを示しました。これは、最小発育阻止濃度64 μg/mLよりも100倍以上低い値です [5]。これらの発育阻止濃度未満では、LL-37はつつき運動、クオラムセンシング遺伝子発現、および初期の細菌付着に影響を与え、バイオフィルム発達の最も初期段階を破壊しました。

Koppenら（2019）は、LL-37が黄色ブドウ球菌バイオフィルムコロニー数を4桁以上減少し、治療後わずか5分以内に3桁以上の減少を達成したことを示しました [19]。Deanら（2011）は、フラグメントLL7-37およびLL-31が、緑膿菌に対して発育阻止濃度未満で最も強力な抗バイオフィルム活性を持つことを特定しました [20]。

このバイオフィルム破壊活性は、バイオフィルム関連感染症が全細菌感染症の推定65-80%を占め、従来の抗生物質に抵抗性があることが知られていることを考えると、特に臨床的に関連性があります。

抗感染活性（広範な前臨床エビデンス）

細菌感染症。 LL-37は、細胞外および細胞内病原体の両方に対して活性を示します。Nooreら（2013）は、LL-37がヒトケラチノサイト内の遊離菌および細胞内黄色ブドウ球菌の両方を殺傷することを示し、細胞浸透性抗菌能を実証しました [10]。Balsら（1998）は、LL-37が気道上皮細胞で発現され、気道表面で広範な抗菌活性を提供することを確認しました [29]。Majewskiら（2019）は、肺炎患者の血清LL-37レベルがグラム陽性菌感染症患者で有意に上昇したが、日和見グラム陰性菌患者では低下したことを発見し、後者のグループでは自然免疫防御が損なわれていることを示唆しました [25]。

抗ウイルス活性（SARS-CoV-2を含む）。 Wangら（2021）は、LL-37がSARS-CoV-2スパイクタンパク質受容体結合ドメインに解離定数（Kd）11.2 nMで結合し、IC50 4.74 μg/mLで仮装ウイルス感染を阻害することを示しました [11]。LL-37はACE2（Kd = 25.5 nM）にも結合し、ウイルスの侵入受容体を効果的に覆い隠しました。マウスへの鼻腔内投与は、肺の仮装ウイルス感染を減少させました。LL-37レベルとCOVID-19重症度の間の逆相関が報告されており [12]、ナイアシンアミドは、ペプチドの生体利用能のヒドロトロピック増強を通じてLL-37の抗ウイルス活性を増強することが示されています [13]。

抗真菌活性。 LL-37とその類似体は、カンジダ種およびその他の病原性真菌に対して活性を示します [27]。

敗血症（前臨床エビデンス）

LL-37は、複数の前臨床敗血症モデルで一貫した有益性を示しています。Torossianら（2007）は、静脈内LL-37が3つのラット敗血症モデル（LPS注射、静脈内大腸菌挑戦、盲腸結紮穿刺）で生存率を有意に改善することを示しました [14]。メカニズムは、直接的な殺菌活性、LPS中和、および免疫調節の組み合わせを含みます。

Nagaokaら（2020）は、LL-37がマウス敗血症モデルでマクロファージのピロトーシスを抑制し、好中球細胞外トラップ（NET）放出を増強し、直接的な殺菌およびLPS中和活性を示したことを示しました [15]。Kumagiら（2020）は、LL-37が好中球からの微小胞放出を誘導することによって生存率を改善するという新規メカニズムを特定しました [16]。Huら（2024）は、マウスのLL-37ホモログであるCRAMPが、2.5-5.0 mg/kgの用量で、肺胞上皮細胞のピロトーシスを抑制することによって敗血症誘発性急性肺障害を軽減することを示しました [17]。

がん免疫療法（新興エビデンス）

がんにおけるLL-37の役割は複雑で組織依存的であり、抗腫瘍効果と腫瘍促進効果の両方が文書化されています。

抗腫瘍効果。 第I相臨床試験（NCT02225366）がMDアンダーソンがんセンターで実施され、皮膚転移を有するメラノーマ患者への腫瘍内LL-37注射が評価されました。週8週間までの週1回の注射は、形質細胞様樹状細胞の活性化とTLR9媒介性免疫応答を通じて抗腫瘍効果を示しました。胃がんおよび大腸がんでは、LL-37がAIFおよびEndoGの核レベルを増加させ、カスパーゼ非依存性アポトーシスを誘導することが示されています [30]。

腫瘍促進効果。 卵巣がんでは、Coffeltら（2009）がLL-37の過剰発現が腫瘍間質への間葉系幹細胞の募集を促進し、腫瘍の生着と転移を増強することを示しました [6]。Chengら（2019）は、骨髄細胞由来のLL-37がWnt/β-カテニンシグナル伝達活性化を通じて肺がんの増殖を促進することを示しました [21]。

これらの効果の組織特異性（メラノーマ、胃がん、大腸がんでは抗腫瘍効果、卵巣がん、乳がん、肺がんでは腫瘍促進効果）は、腫瘍学におけるLL-37の治療可能性を評価する上で、状況の重要性を強調しています。

皮膚疾患（メカニズムの洞察）

乾癬。 画期的な2007年のNature論文で、Landeら（2007）は、LL-37が不活性な自己DNAをインターフェロン産生の強力なトリガーに変換することを示しました [3]。LL-37は自己DNAと凝縮複合体を形成し、形質細胞様樹状細胞の初期エンドサイトーシスコンパートメントに送達され、TLR9を活性化し、自己DNAに対する自然免疫寛容を破ります。このメカニズムは、乾癬性炎症の特徴であるI型インターフェロン応答を駆動します。Gangulyら（2009）は、この発見を自己RNAに拡張し、LL-37/RNA複合体がTLR7およびTLR8を介して樹状細胞を活性化することを示しました [24]。

酒さ。 Yamasakiら（2007）は、酒さ患者が異常に高レベルのカタメモリジンを発現していることを確立しました [4]。カリクレイン5（KLK5）による異常な処理は、通常のLL-37とは異なるペプチドフラグメントを生成し、炎症、紅斑、毛細血管拡張症を引き起こします。これらの異常なフラグメントのマウス皮膚への注射は、酒さ様変化を再現しました。この発見は、アゼライン酸の酒さ治療における有効性の分子基盤を提供しました。なぜなら、アゼライン酸はKLK5活性とカタメモリジン処理を阻害するからです。

炎症性腸疾患（観察的エビデンス）

Kusakaら（2018）は、潰瘍性大腸炎患者の炎症性粘膜でLL-37 mRNAが有意に増加することを示しました [18]。粘膜表面での抗菌防御というペプチドの二重の役割と、TLR9を活性化するLL-37/DNA複合体の形成による潜在的な炎症促進性増幅という役割は、消化管におけるその複雑な生物学を強調しています。血清カタメモリジンレベルはIBD疾患活動性と逆相関しており、全身に存在する場合には保護的な役割を示唆しています。

4. 臨床エビデンスの概要

StudyYearTypeSubjectsKey Finding
Grönberg et al. — Venous Leg Ulcers Phase I/IIa2014Randomized controlled trial34Topical LL-37 at 0.5 mg/mL and 1.6 mg/mL applied twice weekly for 4 weeks produced healing rate constants approximately 6-fold and 3-fold higher than placebo respectively (p=0.003 for 0.5 mg/mL). Mean ulcer area decreased by 68% with 0.5 mg/mL LL-37.
Grönberg et al. — Venous Leg Ulcers Phase IIb2022Randomized controlled trial148Multicenter Phase IIb trial of topical LL-37 in hard-to-heal venous leg ulcers confirmed wound healing enhancement demonstrated in the Phase I/IIa trial.
Arini et al. — Diabetic Foot Ulcers2023Randomized controlled trial25LL-37 cream applied twice weekly for 4 weeks produced consistently greater granulation tissue formation than placebo at days 7, 14, 21, and 28 (p=0.031, 0.009, 0.006, 0.037 respectively) in diabetic foot ulcer patients.
Liu et al. — Vitamin D and Cathelicidin in TB2006Mechanistic (in vitro/ex vivo)TLR2/1 activation of human macrophages upregulated VDR and CYP27B1, leading to cathelicidin induction and intracellular killing of Mycobacterium tuberculosis. Sera from individuals with low 25(OH)D were inefficient at supporting cathelicidin induction.
Lande et al. — LL-37/Self-DNA in Psoriasis2007Mechanistic studyLL-37 converts inert self-DNA into a potent trigger of interferon production by forming condensed complexes delivered to early endocytic compartments in plasmacytoid dendritic cells, activating TLR9 and breaking innate tolerance to self-DNA in psoriasis.
Yamasaki et al. — Cathelicidin in Rosacea2007Mechanistic studyRosacea patients express abnormally high cathelicidin levels. Aberrant processing by KLK5 generates distinct peptide fragments that trigger inflammation and erythema. Injection of these peptides into mouse skin reproduced rosacea-like changes.
Overhage et al. — Biofilm Prevention2008In vitro studyLL-37 inhibited P. aeruginosa biofilm formation at 0.5 μg/mL, a concentration more than 100-fold below the MIC (64 μg/mL), by affecting twitching motility, quorum-sensing gene expression, and initial attachment.
Koppen et al. — S. aureus Biofilm Killing2019In vitro studyLL-37 produced greater than 4-log reduction in S. aureus biofilm colony counts, with greater than 3-log reduction achieved within 5 minutes of treatment.
Wang et al. — LL-37 Inhibits SARS-CoV-22021In vitro/in vivo studyLL-37 bound the SARS-CoV-2 spike protein RBD with Kd of 11.2 nM and inhibited pseudovirion infection with IC50 of 4.74 μg/mL. Intranasal LL-37 administration in mice decreased lung pseudovirion infection.
Coffelt et al. — LL-37 in Ovarian Cancer2009In vitro/in vivo studyLL-37 overexpression in ovarian cancer cells promoted recruitment of multipotent mesenchymal stromal cells to tumor stroma, enhancing tumor engraftment and metastasis via FPRL1-dependent signaling.
Torossian et al. — LL-37 in Sepsis2007In vivo (animal)Intravenous LL-37 significantly improved survival in three experimental rat sepsis models: LPS injection, intravenous E. coli challenge, and cecal ligation and puncture.
Nagaoka et al. — Cathelicidin in Sepsis Model2020In vivo (animal)LL-37 suppressed macrophage pyroptosis, enhanced neutrophil extracellular trap release, and exhibited direct bactericidal and LPS-neutralizing activities in a murine sepsis model.
Kumagai et al. — Sepsis Microvesicle Release2020In vivo (animal)LL-37 improved survival in CLP septic mice through induction of microvesicle release from neutrophils and reduction of bacterial load.
Hu et al. — Sepsis-Induced Acute Lung Injury2024In vivo (animal)CRAMP (murine LL-37 analog) at doses of 2.5 and 5.0 mg/kg reduced sepsis-induced acute lung injury markers by suppressing pyroptosis in alveolar epithelial cells.
Kusaka et al. — LL-37 in IBD2018Observational/mechanisticLL-37 mRNA was significantly increased in inflamed mucosa of ulcerative colitis. Poly(I:C) (TLR-3 ligand) induced LL-37 expression in colonic subepithelial myofibroblasts.
Noore et al. — Intracellular S. aureus Killing2013In vitro studyLL-37 was effective against both extracellular and intracellular Staphylococcus aureus in human keratinocytes, demonstrating cell-penetrating antimicrobial activity.
LL-37 Melanoma Phase I (NCT02225366)2016Phase I clinical trialIntratumoral injections of LL-37 in melanoma patients with cutaneous metastases demonstrated anti-tumor potency through activation of plasmacytoid dendritic cells and TLR9-mediated immune responses.

5. 研究における用量

LL-37は複数の投与経路で調査されており、用量は適応症や研究デザインによって大きく異なります。最も信頼性の高い用量データは、創傷治癒臨床試験から得られています。

静脈性下腿潰瘍については、第I/IIa相試験で、週2回適用される最適な局所濃度が0.5-1.6 mg/mLであると確立されました [7]。逆説的に、試験された最高濃度（3.2 mg/mL）では効果が見られず、高濃度でのLL-37の既知の哺乳類細胞への細胞毒性と一致しています。

前臨床敗血症モデルでは、有効な静脈内用量はマウスで2.5〜5.0 mg/kgの範囲でした [17]。

Dosages below are from published research studies only. They are not recommendations for human use.
Study / ContextRouteDoseDuration
Grönberg et al. 2014 (VLU Phase I/IIa)Topical0.5, 1.6, or 3.2 mg/mLTwice weekly for 4 weeks
Grönberg et al. 2022 (VLU Phase IIb)TopicalLL-37 formulationApplied to wound bed
Arini et al. 2023 (DFU)Topical creamLL-37 creamTwice weekly for 4 weeks
NCT02225366 (Melanoma)Intratumoral injectionEscalating dosesWeekly for up to 8 weeks
Preclinical sepsis modelsIntravenous2.5-5.0 mg/kgSingle or multiple doses

6. 薬物動態

局所投与（創傷治癒）

慢性創傷への局所適用後のLL-37の薬物動態は、全身投与とは大きく異なります。

  • 局所バイオアベイラビリティ： 局所適用されたLL-37は、主に創傷床に留まります。ペプチドのサイズ（4.5 kDa）と電荷（+6）のため、健常皮膚への浸透は最小限ですが、慢性潰瘍の損傷した上皮を通じた吸収は増強されます。
  • 局所組織半減期： 創傷液中で4〜8時間と推定され、プロテアーゼ活性に依存します。LL-37は、慢性創傷液で上昇しているエラスターゼ、カテプシンD、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）を含む創傷プロテアーゼによる分解を受けやすいです。
  • 全身吸収： 臨床濃度（0.5-3.2 mg/mL）での局所創傷適用からは無視できます。第I/IIa相試験では、血漿LL-37レベルの測定可能な変化は観察されませんでした [7]。
  • 創傷液中のタンパク質結合： LL-37は創傷液タンパク質、グリコサミノグリカン、細胞外DNAに広範に結合し、遊離ペプチド濃度を低下させる可能性がありますが、徐放性リザーバーとしても機能する可能性があります。

内因性LL-37の薬物動態

  • 血漿濃度： 健康な成人における通常の基礎血漿LL-37レベルは0.5〜3.0 mcg/mLの範囲であり、活動性感染症ではより高くなります（肺炎患者では最大15〜20 mcg/mL） [25]。
  • 好中球放出： 脱顆粒時、個々の好中球は約35〜62 pgのhCAP-18/LL-37を放出します。急性炎症部位では、局所濃度が5〜100 mcg/mLに達することがあります。
  • タンパク質結合： 血漿リポタンパク質、特にHDL粒子中のアポリポタンパク質A-Iおよびアルブミンに広範に結合します。タンパク質結合は抗菌活性を低下させますが、循環半減期を延長し、全身毒性を低減します。
  • 代謝： 血清プロテアーゼによってタンパク質分解的に分解されます。皮膚では、KLK5およびKLK7がhCAP-18をLL-37およびさらなるフラグメントに処理します。好中球では、プロテアーゼ3が主要な処理酵素です [1][4]。

静脈内/全身（前臨床）

  • 半減期： タンパク質分解と腎クリアランスが速いため、マウスモデルで15〜30分と推定されます。
  • 分布容積： 抗菌需要の高い組織（肺、皮膚、消化管）に広範に分布します。
  • 腎クリアランス： ペプチドフラグメントは腎臓からクリアランスされます。完全な37残基ペプチドは急速にタンパク質分解されます。

7. 用量反応関係

創傷治癒（局所）

LL-37の創傷治癒における用量反応は、逆U字型の曲線に従います。これは臨床試験プログラムで確認された特徴的な所見です。

  • 0.5 mg/mL： 最適濃度；治癒率定数はプラセボの約6倍高くなります（p=0.003）。4週間で潰瘍面積の平均が68%減少しました [7]。
  • 1.6 mg/mL： 中程度の有効性；治癒率定数はプラセボの約3倍高くなります。潰瘍面積の平均が50%減少しました [7]。
  • 3.2 mg/mL： プラセボと比較して有意な治癒効果は見られず、高濃度での細胞毒性効果と一致します [7]。
  • 生物学的説明： 低濃度では、LL-37はケラチノサイト移動、血管新生、上皮増殖を促進します。高濃度では、宿主細胞への細胞毒性（閾値約1〜10 mcMまたは4.5〜45 mcg/mL）が創傷治癒促進効果と相殺されます。

抗菌活性（in vitro）

  • バイオフィルム予防（緑膿菌）： 0.5 mcg/mLで有効。これはMICの64 mcg/mLの100倍以上低い値です [5]。
  • 遊離菌殺傷： MIC値は種によって2〜64 mcg/mLの範囲です。黄色ブドウ球菌 8-32 mcg/mL；大腸菌 2-8 mcg/mL；緑膿菌 32-64 mcg/mL；カンジダ・アルビカンス 8-16 mcg/mL。
  • バイオフィルム根絶（黄色ブドウ球菌）： MICを超える濃度で4桁以上の減少、5分以内に3桁以上の減少を達成 [19]。
  • 抗ウイルス活性（SARS-CoV-2）： 仮装ウイルス阻害のIC50は4.74 μg/mL；スパイクタンパク質RBD結合のKdは11.2 nM [11]。

細胞毒性閾値

  • 哺乳類細胞毒性： 約1〜10 mcM（4.5〜45 mcg/mL）で発現し、細胞種によって異なります。
  • 溶血： 治療濃度で3〜5%；50 mcg/mLを超える濃度で有意な溶血（50%以上）が発生します。
  • 治療指数： ほとんどの細菌標的では、有効な抗菌濃度と宿主細胞毒性の間に約5〜10倍のウィンドウがありますが、MICが高い生物（例：緑膿菌）ではより狭くなります。

8. 比較有効性

LL-37 vs. SAAP-148（高度誘導体）

SAAP-148は、LL-37の合成誘導体であり、抗菌力とプロテアーゼ安定性を強化するように設計されています。

  • 抗菌力： SAAP-148は、MRSA、VRE、多剤耐性グラム陰性菌を含むほとんどの試験対象病原体に対して、ネイティブLL-37よりも4〜16倍低いMICを示します。
  • プロテアーゼ安定性： SAAP-148は、ヒト血漿（50%）の存在下でも抗菌活性を維持しますが、LL-37はタンパク質分解分解により1〜2時間でほとんどの活性を失います。
  • 細胞毒性トレードオフ： SAAP-148は、ネイティブLL-37よりも著しく悪い、有意な宿主細胞毒性を示します（25 mcMで細胞生存率約14.9%）。
  • 最適化された類似体： SAAP-4およびSAAP-7は、選択指数を改善しています。SAAP-7は、強化された抗菌活性を維持しながら、同じ濃度で98.2%の細胞生存率を維持します [28]。
  • 臨床状況： SAAP-148は前臨床開発段階にあり、臨床試験は完了していません。

LL-37 vs. セラゲニン（合成脂質模倣体）

セラゲニン（カチオン性ステロイド抗菌剤、CSA）は、LL-37のメカニズムに着想を得た非ペプチド両親媒性化合物です。

  • プロテアーゼ耐性： セラゲニンはタンパク質分解分解に対して完全に耐性があり、LL-37に対する大きな利点です。
  • 生産コスト： 37残基ペプチド合成と比較して、合成コストが低いです。
  • 抗菌スペクトル： バイオフィルム破壊を含む、LL-37と同等の広範なスペクトル活性。
  • 免疫調節： セラゲニンは、LL-37の免疫調節および創傷治癒促進活性（化学走性、DC成熟、サイトカイン調節）を欠いています。これらの機能は、特定のペプチド-受容体相互作用（FPRL1/FPR2）に依存するためです。
  • 臨床開発： CSA-13およびCSA-131は最も進んだセラゲニンですが、前臨床段階のみです。

LL-37 vs. 従来の抗生物質（バイオフィルムの文脈）

  • 発育阻止濃度未満のバイオフィルム活性： LL-37は0.5 mcg/mL（MICの1/128）でバイオフィルム形成を予防します。これは、どの従来の抗生物質クラスも共有しない特性です。
  • バイオフィルム浸透： LL-37は、5分以内に確立された黄色ブドウ球菌バイオフィルム細菌を殺傷しますが、バンコマイシンは同等の減少を達成するのに数日かかり、しばしばバイオフィルムの根絶に失敗します。
  • 耐性発達： シリアル継代実験（30回以上の継代）を通じて、LL-37に対する細菌耐性は文書化されていません。これは、従来の抗生物質での急速な耐性出現と比較されます。
  • 相乗効果： LL-37は、バイオフィルム関連感染症に対してリファンピシン、コリシン、アジスロマイシンと相乗効果を発揮します。

LL-37 vs. ペキシガナン（マガイン誘導体）

ペキシガナン（MSI-78）は、糖尿病性足感染症の第III相試験に進んだカエル由来の抗菌ペプチドであるマガイン-2の合成類似体です。

  • 臨床エビデンス： ペキシガナンは第III相試験で経口オフロキサシンと同等性を示しましたが、FDAによって承認されませんでした（1999年と2017年に2回却下）。LL-37は創傷治癒で第IIb相データがあり、肯定的な結果が得られています [7][8]。
  • メカニズム： どちらも膜破壊性カチオン性ペプチドです。LL-37は、ペキシガナンにはない追加の免疫調節および創傷治癒活性を持っています。
  • 治療的ニッチ： LL-37の二重の抗菌/創傷治癒活性は、慢性創傷管理において独自の地位を占めています。

9. 安全性と副作用

細胞毒性閾値。 LL-37は、約1〜10 mcM（4.5〜45 mcg/mL）の濃度で哺乳類細胞に対して細胞毒性を示します。特定の閾値は細胞種によって異なります。

  • ケラチノサイト：約10 mcM（比較的耐性がある）
  • PBMC：約5〜10 mcM
  • 内皮細胞：約5 mcM
  • 赤血球：10〜15 mcMを超える濃度で有意な溶血が発生します。 抗菌効果と宿主細胞毒性の間のこの狭い治療ウィンドウは、治療開発における重要な考慮事項です。

溶血。 治療用量では、LL-37は最小限の溶血（25 mcg/mLまでの濃度で未感染赤血球のin vitro溶血3〜5%）を引き起こします。50 mcg/mLでは、溶血は15〜25%に増加します。100 mcg/mLでは、溶血は50%を超えます。生体内では、血漿タンパク質（アポリポタンパク質A-Iおよびアルブミンを含む）への結合により、循環中の細胞毒性効果は部分的に緩和されますが、この結合は抗菌力も低下させます。

臨床試験の安全性（定量的）。 完了した臨床試験からの安全性データ：

  • 第I/IIa相VLU試験（n=34）：すべての用量群（0.5、1.6、3.2 mg/mL）で、治療関連の重篤な有害事象はゼロでした。局所毒性、全身効果、免疫原性の懸念はありませんでした [7]。
  • 第IIb相VLU試験（n=148）：以前の試験からの良好な安全性プロファイルを確認しました [8]。
  • 糖尿病性足潰瘍試験（n=25）：治療関連の有害事象は報告されていません。局所刺激、感染、過敏症反応はありませんでした [9]。
  • 第I相メラノーマ試験（腫瘍内注射）：局所注射部位反応（紅斑、軽度の痛み）が最も一般的な有害事象でした。用量制限毒性は報告されていません。
  • 完了したすべてのヒト試験（200人以上の被験者）で、薬剤関連のSAEは報告されていません。

炎症促進性の可能性。 自己核酸との複合体を形成し、TLRシグナル伝達を活性化する能力により、LL-37は、乾癬や全身性エリテマトーデスで示されているように、感受性の高い個人において自己免疫炎症を増幅する可能性があります [3]。LL-37/自己DNA複合体は形質細胞様樹状細胞上のTLR9を活性化し、LL-37/自己RNA複合体は従来の樹状細胞上のTLR7/8を活性化します [24]。この免疫刺激特性は、治療応用において慎重に考慮する必要があります。

用量反応の考慮事項。 創傷治癒で観察された逆U字型の用量反応関係（低濃度で最適、高濃度で無効）は、LL-37の治療応用では、有効性と細胞毒性のバランスをとるために正確な用量設定が必要であることを示唆しています。第I/IIa相データに基づくと、局所創傷治癒の治療ウィンドウは0.5〜1.6 mg/mLのようです [7]。

10. 合成類似体および誘導体

ネイティブLL-37の限界（プロテアーゼ分解への感受性、狭い治療ウィンドウ、高い生産コストを含む）は、改良された類似体の開発を推進してきました。

SAAP-148は最も進んだLL-37誘導体であり、血漿プロテアーゼに対する安定性が向上し、耐性を誘導せずに多剤耐性病原体に対する有効性が向上しています。しかし、有意な細胞毒性を示します（25 μMで細胞生存率約14.9%）。最適化された類似体SAAP-4およびSAAP-7は、細胞毒性を劇的に低減しており、SAAP-7は同じ濃度で98.2%の細胞生存率を維持しています [28]。

**セラゲニン（CSA）**は、胆汁酸骨格に基づいた合成脂質化合物であり、LL-37の両親媒性特性を模倣しています。これらは、プロテアーゼ分解への耐性や生産コストの低さなどの利点を提供します。

短縮フラグメントの調査には、FK-16（残基17-32、強力な抗菌活性）、LL7-37、およびLL-31（強化された抗バイオフィルム活性）が含まれます [20]。

11. 関連ペプチド

See also: Melittin, Magainin-2, Pexiganan, Brilacidin, Thymosin Alpha-1

12. 参考文献

  1. [1] Sørensen OE, Follin P, Johnsen AH, et al. (2001). Human cathelicidin, hCAP-18, is processed to the antimicrobial peptide LL-37 by extracellular cleavage with proteinase 3. Blood. DOI PubMed
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