Teduglutide (Gattex)

1. 概要

テデュグルチドは、ヒトグルカゴン様ペプチド-2（GLP-2）の組換えアナログであり、腸内分泌ホルモンで、主要な内因性腸管増殖因子として機能します [5][7]。NPS PharmaceuticalsによってALX-0600として開発されたテデュグルチドは、ネイティブGLP-2(1-33)とは1つのアミノ酸置換（2位のグリシンがアラニンに置換）が異なります。これにより、ペプチドはジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）による切断に対して耐性を持ち、血漿半減期が約7分から2～3時間に延長されます [7][9]。この修飾により、GLP-2受容体に対する完全なアゴニスト活性が維持され、1日1回の皮下投与が可能になります。

分子式はC164H252N44O55S、分子量は3752 Daで、Ala2Gly置換を伴う完全な33アミノ酸GLP-2配列を含みます [13]。テデュグルチドは、大腸菌を用いた組換えDNA技術によって製造されます。

FDAは、短腸症候群（SBS）の成人患者で、非経口栄養（経腸栄養および/または静脈内輸液）に依存している患者の治療薬として、2012年12月にGattexという商品名で承認しました [13]。小児への適応は2019年に1歳以上の子供に拡大されました [12]。欧州ではRevestiveとして販売されています。元々はNPS Pharmaceuticalsによって開発されましたが、2015年にShireに買収され、その後2019年のShire買収によりTakedaに買収されました。

テデュグルチドは、腸管不全管理におけるパラダイムシフトをもたらす治療法であり、腸管の適応と粘膜成長を直接促進し、非経口栄養の量と頻度を臨床的に意味のあるレベルで削減することを可能にした最初の薬剤です [2][15]。

種類

GLP-2アナログ（33アミノ酸ペプチド）

分子量

3752 Da

分子式

C₁₆₄H₂₅₂N₄₄O₅₅S

修飾

Ala2からGlyへの置換（DPP-4耐性）

半減期

約2～3時間（皮下投与）対約7分（天然GLP-2）

バイオアベイラビリティ

約88％（皮下投与）

投与経路

皮下注射

FDA承認状況

承認済み（Gattex、2012年12月成人SBS向け、2019年小児SBS向け）

承認された適応症

静脈栄養補給を必要とする短腸症候群（SBS）

2. 発見と科学的背景

2.1 GLP-2：腸管増殖因子

GLP-2が腸管増殖因子として発見されたのは、1996年にトロント大学のDaniel Druckerらのグループによるものです [5]。GLP-2は、腸内分泌L細胞におけるプログルカゴンの翻訳後処理から得られる33アミノ酸のペプチドです。栄養摂取、特に脂肪や炭水化物の摂取に応答してGLP-1と共に共分泌されます。GLP-1はインクレチン効果（GLP-1 RA薬クラスにつながる）で注目されましたが、GLP-2の主な生物学的役割は腸管栄養因子としての機能です [5][7]。

Druckerらの画期的な実験では、マウスへのGLP-2投与により、小腸の重量、絨毛高、陰窩深さ、および腸細胞の増殖が劇的かつ選択的に増加することが示されました。胃、結腸、肝臓、膵臓などの他の臓器には影響はありませんでした [5][8][16]。この優れた組織特異性は、全身性の成長を促進する他の増殖因子（例：EGF、IGF-1）とは一線を画し、腸管不全の治療標的として理想的であることを示しました。

2.2 GLP-2受容体生物学

GLP-2受容体（GLP-2R）は、腸管上皮細胞に直接ではなく、主に腸管上皮下筋線維芽細胞および腸神経に発現するクラスB Gタンパク質共役受容体です [6][7]。この間接的なシグナル伝達メカニズムは重要です。筋線維芽細胞上のGLP-2R活性化は、ケラチノサイト増殖因子（KGF）、IGF-1、EGFなどの増殖因子の傍分泌放出を誘発し、これらが隣接する腸管幹細胞や遷移増幅前駆細胞に作用して陰窩細胞の増殖を促進します [7]。

主なGLP-2Rシグナル伝達経路には以下が含まれます [7]：

• Gs/アデニル酸シクラーゼ/cAMP/PKA。 腸細胞の増殖と生存を促進する主要なシグナル伝達軸。
• Wnt/β-カテニン経路。 腸管幹細胞の維持と陰窩細胞の増殖に重要。
• PI3K/Akt経路。 腸上皮細胞のアポトーシス抑制効果を媒介。
• MEK/ERK経路。 細胞生存と増殖に寄与。

2.3 Ala2Gly置換の根拠

ネイティブGLP-2(1-33)は、DPP-4によるN末端の迅速な切断により、血漿半減期が約7分しかない。DPP-4はHis1-Ala2ジペプチドを除去して不活性代謝物GLP-2(3-33)を生成します [7][9]。2位のアラニンはDPP-4の認識部位です。グリシン（Ala2Gly）への置換は、ペプチドの全長と受容体結合親和性を維持しながら、DPP-4の切断部位を排除します。この単純な修飾により、半減期は約2～3時間に延長され、1日1回の皮下投与が可能になります [9]。

3. 短腸症候群における作用機序

3.1 腸管適応

短腸症候群（SBS）は、小腸の広範な外科的切除（最も一般的な原因は腸間膜虚血、クローン病、外傷、または壊死性腸炎や腸捻転などの新生児疾患）により、栄養自立を維持するのに十分な吸収面積が残らない状態です [15][18]。残存する腸管は、「腸管適応」と呼ばれる自然なプロセスを経ます。これは、絨毛過形成、陰窩深さの増加、栄養素輸送体の発現亢進、腸管拡張などの代償的な構造的および機能的変化です [15]。

テデュグルチドは、いくつかのメカニズムを通じて、この適応プロセスを薬理学的に増幅・加速します [7][9][15]：

• 絨毛過形成。 陰窩細胞増殖の刺激により、絨毛高と吸収面積が増加します。
• 陰窩深さの増加。 腸管陰窩における幹細胞と遷移増幅細胞の増殖促進。
• アポトーシス減少。 抗アポトーシスシグナル伝達により、腸細胞の生存が促進され、成熟した絨毛上皮細胞の寿命が延長されます。
• 栄養吸収促進。 栄養素および電解質輸送体のアップレギュレーションと粘膜血流の増加。
• 消化管通過時間短縮。 GLP-2R活性化は胃酸分泌を抑制し、胃排出を阻害し、腸管運動を遅くすることで、栄養素吸収のための接触時間を延長します。
• 腸管バリア機能強化。 密着結合の強化により、透過性と細菌転移が減少します。

3.2 臨床効果

これらのメカニズムの累積効果は、経腸栄養および水分吸収の漸進的な増加であり、非経口栄養（経腸栄養および/または静脈内輸液）の量と頻度を臨床的に意味のあるレベルで削減することを可能にします [2][4]。臨床試験では、測定可能な臨床的利益の開始は通常、治療開始後4～8週間以内に起こり、数ヶ月の治療期間中に継続的な改善が見られます [2]。

4. 研究されている応用

成人の短腸症候群（強力なエビデンス -- FDA承認済み）

決定的な第3相試験（Study 004, Jeppesen et al., 2012）は、少なくとも12ヶ月間非経口栄養に依存しているSBS関連腸管不全の成人86名を対象とした、24週間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験でした [2]。患者はテデュグルチド0.05 mg/kg/日またはプラセボを皮下投与されました。

主要評価項目である、20週目および24週目に週あたりの非経口栄養量を20%以上削減した患者の割合は達成されました。テデュグルチド治療群では63%、プラセボ群では30%でした（p=0.002） [2]。平均非経口栄養量削減は、テデュグルチド群で4.4 L/週、プラセボ群で2.3 L/週でした。重要なことに、SBSの基礎となる解剖学的構造（空腸回腸吻合、空腸結腸吻合、または空腸端吻合）に関わらず削減は可能でしたが、結腸連続群はより大きな反応を示す傾向がありました [2]。

以前の第3相試験（Study 001, Jeppesen et al., 2011）では、2つの用量レベル（0.05 mg/kg/日および0.10 mg/kg/日）が検討され、両方とも有効であることが示されましたが、0.10 mg/kg用量では追加的な利益はなく、より多くの有害事象が関連していたため、0.05 mg/kgが最適な用量として確立されました [1]。

長期転帰（強力なエビデンス）

非盲検延長試験では、長期テデュグルチド治療による持続性および継続的な改善が示されました [3][4]：

• STEPS-2（52週）： 非経口栄養量の持続的な削減、患者の21%が完全経腸栄養自立（非経口栄養からの完全離脱）を達成 [4]。
• STEPS-3（30ヶ月）： プラトーなしで継続的な改善が見られ、治療期間中の腸管適応の継続を示唆 [3]。
• 実臨床データ（中央値18ヶ月）： 患者の28%が非経口栄養からの完全な独立を達成し、残存腸管長と結腸連続性が成功の予測因子となりました [14]。

小児短腸症候群（強力なエビデンス -- FDA承認済み）

小児第3相試験では、非経口栄養を必要とするSBS関連腸管不全の59名の子供（1～17歳）が登録されました [12]。24週間のテデュグルチド0.05 mg/kg/日投与は主要評価項目を達成しました。治療された子供の54%がプラセボ群の23%と比較して、非経口栄養量の20%以上の削減を達成しました（p=0.01）。安全性プロファイルは成人データと一致していました。小児SBS（1歳以上）に対するFDA承認は2019年に付与されました [12][13]。

新興の応用

クローン病（粘膜治癒）、化学療法誘発性腸粘膜炎、放射線性腸炎、および消化管に影響を与える移植片対宿主病など、他の消化器疾患におけるテデュグルチドおよび他のGLP-2アナログの研究が進められています [17][20]。これらの応用は現在も治験段階です。

5. 臨床エビデンスの概要

6. 研究における投与量

SBS成人患者。 テデュグルチド0.05 mg/kgを1日1回皮下投与、腹部の異なる部位に交互に投与。非経口栄養量は、医学的監督下で管理された方法で、通常、臨床評価（尿量、体液バランス、電解質、体重）に基づいて4～6週間ごとに10～30%ずつ減少させる [2][13]。

小児SBS（1歳以上）。 同様の体重あたりの用量：0.05 mg/kgを1日1回皮下投与 [12][13]。

肝機能障害。 中等度から重度の肝機能障害（Child-Pugh分類BまたはC）の患者では、クリアランスが約50%減少するため、用量を1日1回0.025 mg/kgに減量する [13]。

腎機能障害。 CrClが60 mL/min以下の場合、透析患者を含む、用量を1日1回0.025 mg/kgに減量する（透析スケジュールに関わらず投与） [13]。

非経口栄養離脱プロトコル。 非経口栄養の削減は、水分補給、電解質、栄養マーカーの定期的な評価とともに慎重に行う必要があります。ほとんどの臨床プロトコルでは、変更ごとにPS量を10～30%削減し、臨床的安定化を可能にするために4～6週間の間隔を置くことが推奨されています [13][18]。

7. 安全性と副作用

テデュグルチドの安全性プロファイルは、臨床試験および市販後経験を通じて特徴づけられています [2][3][13]。

消化器系への影響。 腹痛（30%）、悪心（22-27%）、腹部膨満（16-21%）、注射部位反応（15%）、嘔吐（12%）、体液過剰（12%）、および腸管ストーマ腫脹が報告されています。消化器系への影響は一般的に一過性であり、継続的な治療で軽減します [2][13]。

体液過剰。 テデュグルチドは腸管の水分吸収を増加させ、非経口栄養を適切に削減しないと、末梢浮腫、体重増加、まれにうっ血性心不全を伴う体液過剰につながる可能性があります。体液バランスの綿密なモニタリングと非経口栄養の積極的な削減が不可欠です [13]。

大腸ポリープ。 臨床試験では、最初の1年間でテデュグルチド治療患者の3～6%に大腸ポリープが確認されました。GLP-2受容体は大腸組織に発現しており、GLP-2Rアゴニズムの増殖効果は、腫瘍形成の加速に関する理論的な懸念を引き起こします。テデュグルチド開始前6ヶ月以内、1年目の終了時、およびその後少なくとも5年ごとに大腸内視鏡検査が必要です。悪性腫瘍が特定された場合は、治療を中止する必要があります [13]。

腸閉塞。 小腸閉塞が報告されており、既存の狭窄または癒着がある患者における腸管組織量の増加に関連している可能性があります [13]。

胆道および膵臓。 胆嚢炎、胆管炎、膵炎がまれに報告されています。胆嚢の評価が推奨されます [13]。

腫瘍形成リスク。 REMSプログラムでは、腫瘍形成加速の理論的リスクに関する教育が必要です。GLP-2Rアゴニズムは細胞増殖を促進するため、活動性または疑わしい消化管悪性腫瘍の患者にはテデュグルチドを投与すべきではありません [13]。

注射部位反応。 注射部位の紅斑、疼痛、硬結が約15%の患者に発生します [13]。

禁忌。 活動性の消化管悪性腫瘍；テデュグルチドまたは賦形剤に対する過敏症 [13]。

8. 薬物動態

吸収と分布

SBS患者における皮下注射後、テデュグルチドは急速に吸収され、成人ではピーク血漿中濃度（Tmax）に達するまでの時間は3～5時間、小児患者では3～4時間です [13]。絶対バイオアベイラビリティは皮下投与経路で約88%であり、前全身循環での分解は最小限であることを示しています。分布容積は約103 mL/kg（70 kgの成人で約7.2 L）であり、組織への限られた蓄積を伴う主に細胞外分布を示しています [13]。

SBS解剖学的構造が薬物動態に与える影響。 薬物動態パラメータは、残存腸管の解剖学的構造によって中程度の変動を示します。空腸端吻合を有する患者は、空腸結腸吻合または空腸回腸吻合を有する患者と比較して、ピーク濃度が約20～30%高くなります。これは、吸収部位の利用可能性と門脈血流パターンの違いを反映している可能性があります。しかし、体重あたりの用量（0.05 mg/kg）と皮下投与経路が消化管吸収の低下を回避するため、解剖学的構造に基づく用量調整は推奨されません [13]。

代謝と排泄

テデュグルチドは、3752 Daという分子量で糸球体濾過が可能なため、主に腎臓のメカニズムを通じてクリアランスされます [13]。総体内クリアランスはSBS患者で約123 mL/h/kgであり、健康なボランティア（約95 mL/h/kg）よりも約30%高くなっています。これは、SBS患者における炎症状態、体組成の変化、および腎血流量の増加によるものと考えられます [13]。

終末相の消失半減期は、健康な被験者で約2時間、SBS患者で約1.3時間です。この急速な消失は、パルス状の薬力学的モデルを支持しています。1日1回の注射は、GLP-2R活性化の4～6時間の遷延性ピークを生成し、これはペプチドの血漿中存在時間をはるかに超えて持続する下流の増殖およびアポトーシス抑制シグナル伝達カスケードを開始するのに十分です [7][9][13]。

肝臓での代謝。 蛋白分解による分解は、クリアランスにおいて二次的な役割を果たします。CYP450を介した代謝は同定されておらず、この経路による薬物間相互作用の懸念はありません [13]。

特定の集団

| 集団 | 用量調整 | PK変化 | 根拠 | |---|---|---|---| | 軽度の腎機能障害（CrCl 50-80 mL/min） | 不要 | AUCが約10-15%増加 | 臨床的に有意ではない | | 中等度の腎機能障害（CrCl 30-50 mL/min） | 0.025 mg/kg/日に減量 | AUCが約50%増加 | 有意な蓄積リスク | | 重度の腎機能障害/ESRD（CrCl 30未満または透析） | 0.025 mg/kg/日に減量 | AUCが約70-100%増加 | 透析スケジュールに関わらず投与 | | 中等度から重度の肝機能障害（Child-Pugh B/C） | 0.025 mg/kg/日に減量 | AUCが約50%増加 | 肝臓でのペプチドクリアランス低下 | | 小児（1～17歳） | 同様の体重あたりの用量（0.05 mg/kg） | 体重あたり同等の曝露量 | PKは同等に一貫している |

薬物動態-薬力学の関係

テデュグルチドの血漿曝露量と臨床反応（非経口栄養量の削減）の関係は、短期的には線形比例しません。決定的な用量設定試験（Study 001）では、用量を0.05 mg/kg/日から0.10 mg/kg/日に倍増しても、非経口栄養量の削減は大きくならず、より多くの有害事象が関連していたことから、0.05 mg/kg用量が腸管粘膜におけるGLP-2R活性化をほぼ最大限に達成していることが示唆されました [1][13]。この薬力学的上限は、受容体の飽和速度論と一致しています。毎日の注射で十分なGLP-2R占有率が達成されると、追加の薬物曝露は増殖シグナルをさらに増幅しません。

9. 用量-反応関係

非経口栄養量削減の用量-反応関係

第3相用量比較データ（Study 001, Jeppesen et al. 2011）。 この試験では、0.05 mg/kg/日および0.10 mg/kg/日をプラセボと比較し、決定的な用量-反応情報を提供しました [1]：

| 評価項目 | プラセボ | 0.05 mg/kg/日 | 0.10 mg/kg/日 | |---|---|---|---| | PS量削減（L/週） | -0.9 | -2.5 | -2.1 | | PSを20%以上削減した患者 | 16% | 46% | 42% | | PSを週1日以上削減した患者 | 6% | 21% | 16% | | いずれかのPS削減 | 42% | 68% | 66% |

0.05 mg/kg/日と0.10 mg/kg/日の間の平坦な用量-反応関係、および高用量での数値的に低い有効性とより多くの有害事象の発生率は、0.05 mg/kg/日を最適な治療用量として確立しました。高用量でのこの逆転パターンは、GLP-2Rの脱感作、生理的範囲を超えるGLP-2レベルでの逆効果の腸管運動、または代謝産物の干渉の増加を反映している可能性があります [1]。

決定的な第3相（Study 004, 0.05 mg/kg/日）： 63%の反応者（PSを20%以上削減）対プラセボ30%（p=0.002）、平均PS削減量4.4 L/週対2.3 L/週で用量を確認しました [2]。

時間的用量-反応関係（治療期間）

テデュグルチド治療の重要な特徴は、腸管適応の継続を反映した、時間依存的な漸進的な用量-反応関係です [2][3][4]：

| 期間 | 平均累積PS削減量 | 経腸栄養自立率 | |---|---|---| | 6ヶ月（決定的な試験） | 4.4 L/週 | 0%（時期尚早） | | 12ヶ月（STEPS-2） | 6.2 L/週 | 8% | | 24ヶ月（STEPS-2） | 7.8 L/週 | 21% | | 30ヶ月（STEPS-3） | 8.5+ L/週 | 25% | | 実臨床（中央値18ヶ月） | 変動あり | 28% |

30ヶ月以上にわたるプラトーなしの漸進的な改善は、腸管の構造的適応（絨毛成長、陰窩拡大、吸収面積の増加）が数年間継続しており、治療期間が臨床反応の主要な決定因子であることを示しています。現在の臨床実践では、治療失敗と結論付ける前に、長期治療（最低12～24ヶ月）が推奨されています [3][14]。

反応の予測因子

臨床試験および実臨床データからの多変量解析では、より大きな非経口栄養量削減を予測する要因が特定されています [2][14]：

• 結腸連続性： 残存結腸を有する患者は、空腸端吻合を有する患者と比較して約2倍のPS削減量を示します。これは、水分および電解質回収における結腸の寄与を反映しています。
• 残存小腸長： 残存小腸が長い（75 cm以上）患者は、より大きな反応を予測します。これは、GLP-2R媒介適応のための基質をより多く提供します。
• ベースラインPS量： ベースラインPS要求量が高い患者は、より大きな絶対削減量を達成する傾向があります。
• 血漿シトルリン： ベースラインシトルリンが20マイクロモル/L以上（機能的腸細胞量のマーカー）は、より良い反応を予測します。治療中のシトルリンの20%以上の増加は、臨床反応と相関します [10]。

10. 比較有効性

SBSに対するテデュグルチド vs. 成長ホルモン（ソマトロピン）

成長ホルモン（GH/ソマトロピン）は、SBSの補助的な腸管増殖因子として研究されており、グルタミンおよび改変食（「Byrneプロトコル」）と組み合わせて使用されることもあります [15][18]。

| パラメータ | テデュグルチド（0.05 mg/kg/日 SC） | 成長ホルモン（0.1 mg/kg/日 SC） | |---|---|---| | 機序 | 腸管筋線維芽細胞に対する直接的なGLP-2Rアゴニズム；特異的な腸管栄養因子 | IGF-1刺激を介した間接作用；全身性異化同化成長因子 | | 組織特異性 | 腸管粘膜に高度に特異的 | 非特異的（すべての組織、肝臓、筋肉、骨、腸に影響） | | SBSにおける第3相エビデンス | 肯定的な第3相RCT 2件（Study 001, Study 004） | 小規模RCT 1件（Zorbtive添付文書試験、限定的な検出力） | | PS削減（決定的な試験） | 63%が20%以上の削減を達成（p=0.002） | 小規模試験ではわずかな利益；PS削減量10-20% | | 経腸栄養自立 | 2年で21-28% | 達成はまれ；GH中止後の利益のほとんどが失われる | | 持続性 | 持続的な適応；治療中の利益は維持される | GH中止後の効果はしばしば減弱する（適応は持続しない） | | SBSに対するFDA承認 | あり（Gattex、2012年；小児2019年） | あり（Zorbtive、2003年；グルタミン/改変食と併用） | | 主な有害事象 | GI症状、ポリープ（大腸内視鏡検査による監視）、体液過剰 | 体液貯留、関節痛、手根管症候群、糖代謝異常、理論的な悪性腫瘍懸念（IGF-1） | | 使用期間 | 慢性（最大治療期間なし） | 短期コース（FDA添付文書では最大4週間） |

臨床的位置づけ。 テデュグルチドは、より強力な臨床試験エビデンス、より優れた組織特異性、持続的な適応効果、およびより良好な長期安全性プロファイルにより、SBS管理における好ましい薬理学的補助療法としての成長ホルモンに取って代わりました。GH（Zorbtive）は、手術後の初期適応段階で短期的な補助療法として時折使用されますが、4週間の治療制限と投与中止後の利益消失により、慢性SBS管理には不向きです [15][18]。

テデュグルチド vs. 小腸移植

テデュグルチドに反応しない不可逆的な腸管不全患者の場合、小腸移植は依然として決定的な、しかし高リスクな介入です：

| パラメータ | テデュグルチド | 小腸移植 | |---|---|---| | 適応症 | PSを必要とするSBS（あらゆるレベル） | 生命を脅かすPN合併症（肝不全、静脈アクセス喪失、再発性敗血症） | | 5年生存率 | 該当なし（PNによるSBS生存率は90%超） | 移植片生存率50-60%；患者生存率60-70% | | 経腸栄養自立率 | 完全21-28%；部分的63% | 生存移植片で80-90% | | 可逆性 | 完全可逆（注射中止） | 不可逆的な外科的処置 | | 免疫抑制 | なし | 終生（拒絶反応率が高い） | | 費用 | 約30万～40万ドル/年（米国定価） | 初期50万ドル以上；維持費5万～10万ドル/年 | | 治療アルゴリズムにおける役割 | 移植を検討する前の第一選択薬物療法 | 生命を脅かす合併症を有するPN不全患者またはテデュグルチド非反応患者に限定 |

テデュグルチド vs. グレパグルチドおよびアプラグルチド（新興GLP-2アナログ）

より長い半減期を持つ次世代GLP-2アナログが臨床開発中です：

• グレパグルチド（ZP1848, Zealand Pharma）： 半減期約50時間のGLP-2アナログで、週1回の投与が可能です。SBSにおける第3相試験が進行中です。承認されれば、週1回投与は、毎日のテデュグルチドと比較して大幅な利便性の向上をもたらすでしょう。
• アプラグルチド（VectivBio/Ironwood）： 半減期約30時間の長時間作用型GLP-2アナログで、週1回の投与が可能です。SBSにおける第3相データの発表が期待されます。

これらの薬剤が成功すれば、同じGLP-2R媒介の腸管適応メカニズムを維持しながら、投与の利便性を向上させることで、テデュグルチドの市場での地位に挑戦する可能性があります [17][20]。

11. 安全性プロファイルの向上

包括的な有害事象分析

テデュグルチドの安全性データベースは、第3相試験、非盲検延長試験（最長30ヶ月）、実臨床レジストリ、および小児試験を通じて500患者年以上の曝露を含んでいます [2][3][12][13]。

有害事象の概要：

| 有害事象 | 発生率（テデュグルチド） | 発生率（プラセボ） | Grade 3+ | 備考 | |---|---|---|---|---| | 腹痛 | 30% | 23% | 3% | 最も一般的；早期にピークに達し、軽減する | | 悪心 | 22-27% | 14% | 1% | 一過性；中止につながることはまれ | | 腹部膨満 | 16-21% | 8% | 1% | 腸管組織量の増加に関連 | | 注射部位反応 | 15% | 7% | まれ | 紅斑、疼痛；注射部位をローテーションする | | 嘔吐 | 12% | 7% | 1% | 一過性 | | 体液過剰 | 12% | 3% | 2-3% | 積極的なPS削減が必要 | | 上気道感染 | 12% | 10% | まれ | 薬物関連性は明確ではない | | 頭痛 | 10% | 8% | まれ | 軽度 |

体液バランス管理

実臨床における最も重要な安全性上の懸念は体液過剰であり、これはテデュグルチドによる腸管水分吸収の促進と、それに伴う非経口水分供給の削減の失敗によって引き起こされます [13]。腸管吸収が改善しても非経口栄養が適切に削減されない場合、患者は末梢浮腫、体重増加、重症例ではうっ血性心不全を発症します。

管理プロトコル：

• 毎日の体重、尿量、および臨床的な水分補給状態を監視する
• 臨床的に必要に応じて、4～6週間ごとに10～30%ずつ非経口栄養量を削減する
• PS離脱中は、血清電解質、特にナトリウムとカリウムを監視する
• 吸収の変化が最もダイナミックな最初の6ヶ月間は、綿密な臨床的フォローアップを維持する [13][18]

大腸ポリープ監視

GLP-2Rアゴニズムの増殖効果は、大腸上皮における腫瘍形成の加速に関する理論的な懸念を引き起こします [13]。

臨床試験におけるポリープデータ：

• 第3相試験における大腸内視鏡検査による監視では、テデュグルチド治療患者の3～6%に最初の1年間で大腸ポリープが確認されました。
• ほとんどのポリープは過形成性または良性の腺腫性でした。臨床試験では大腸がんの特定はありませんでした。
• ポリープの発生率は、治療期間の延長に伴って増加しませんでした（30ヶ月にわたる累積リスクシグナルなし）。

大腸内視鏡検査監視要件（FDA添付文書/REMS）：

• テデュグルチド開始前の6ヶ月以内に大腸内視鏡検査を実施する
• 治療1年目の終了時に大腸内視鏡検査を再実施する
• その後、5年ごとに大腸内視鏡検査を実施する（またはポリープが特定された場合はより頻繁に）
• 大腸がんが診断された場合は、テデュグルチドを中止する [13]。

腫瘍形成リスク評価

REMSプログラムは、GLP-2Rアゴニズムが既存の消化管悪性腫瘍の成長を加速する可能性という理論的リスクに対処しています [13]：

• GLP-2Rは腸管および大腸組織に発現しており、テデュグルチドは細胞増殖を促進します。
• 前臨床モデルでは、GLP-2投与によりAPC-minマウスの腸管腫瘍の成長が促進されました。
• 禁忌： テデュグルチドは、活動性または疑わしい消化管悪性腫瘍の患者には禁忌です。
• 臨床経験： 10年以上の使用を経た臨床試験または市販後経験において、薬物関連の悪性腫瘍は特定されていません。
• リスクは、既存の腫瘍形成がない場合には、主に理論的であるようです。

胆道および膵臓の安全性

胆嚢炎、胆管炎、膵炎がまれに報告されています [13]。メカニズムは、腸管機能が改善するにつれて、胆道/膵臓分泌動態の変化に関連している可能性があります。胆嚢の評価（超音波検査）をベースライン時および症状が出現した場合に推奨します。

小児の安全性プロファイル

小児第3相試験では、成人データと一致する安全性プロファイルが確認されました [12]：

• GI有害事象が最も一般的でした（腹痛、悪心、嘔吐）。
• 1～17歳の年齢層で予期せぬ安全性シグナルはありませんでした。
• 成長および発達パラメータが監視され、有害な影響はありませんでした。
• 注射部位反応は一般的でしたが（成人と同じような発生率）、一般的に軽度でした。

長期安全性（30ヶ月以上）

30ヶ月以上の継続的な治療を経たSTEPS-3データでは、新たな安全性シグナルの出現、累積毒性の証拠、またはポリープ発生率の増加は見られませんでした [3]。安全性プロファイルは短期間のデータと一致しており、反応のある患者における長期治療を支持しています。

12. 規制状況

米国（FDA）。 Gattex（注射用テデュグルチド組換えDNA由来）は、2012年12月にSBSで非経口栄養に依存している成人患者の治療薬として承認され、2019年には1歳以上の小児患者に適用が拡大されました [13]。

欧州連合（EMA）。 Revestiveは2012年に成人向けに承認され、その後小児患者にも適用されました。

企業沿革。 NPS Pharmaceuticalsによって開発されました。Shireに約52億ドルで買収されました（2015年）。その後、ShireはTakedaに買収されました（2019年）。現在、Takedaによって販売されています。

REMSプログラム。 Gattexには、腫瘍形成成長加速のリスクと大腸内視鏡検査監視の必要性に関する処方医教育を必要とするリスク評価および軽減戦略（REMS）があります [13]。

13. 関連ペプチド

See also: Glucagon, Exenatide (Byetta/Bydureon), Liraglutide (Victoza/Saxenda)

14. 参考文献

1. [1] Jeppesen PB, Gilroy R, Pertkiewicz M, et al. (2011). Randomised Placebo-Controlled Trial of Teduglutide in Reducing Parenteral Nutrition and/or Intravenous Fluid Requirements in Patients with Short Bowel Syndrome. Gut. DOI PubMed
2. [2] Jeppesen PB, Pertkiewicz M, Messing B, et al. (2012). Teduglutide Reduces Need for Parenteral Support Among Patients with Short Bowel Syndrome with Intestinal Failure. Gastroenterology. DOI PubMed
3. [3] Schwartz LK, O'Keefe SJ, Fujioka K, et al. (2016). Long-Term Teduglutide for the Treatment of Patients with Intestinal Failure Associated with Short Bowel Syndrome. Clin Transl Gastroenterol. DOI PubMed
4. [4] O'Keefe SJ, Jeppesen PB, Gilroy R, et al. (2013). Safety and Efficacy of Teduglutide After 52 Weeks of Treatment in Patients with Short Bowel Syndrome -- Intestinal Failure. Clin Gastroenterol Hepatol. DOI PubMed
5. [5] Drucker DJ, Erlich P, Asa SL, Bhatt AP. (1996). Induction of Intestinal Epithelial Proliferation by Glucagon-Like Peptide 2. Proc Natl Acad Sci USA. DOI PubMed
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8. [8] Brubaker PL, Izzo A, Hill M, Drucker DJ. (1997). Intestinal Function in Mice with Small Bowel Growth Induced by Glucagon-Like Peptide-2. Am J Physiol. DOI PubMed
9. [9] Jeppesen PB, Sanguinetti EL, Buchman A, et al. (2005). Teduglutide (ALX-0600), a Dipeptidyl Peptidase IV Resistant Glucagon-Like Peptide 2 Analogue, Improves Intestinal Function in Short Bowel Syndrome Patients. Gut. DOI PubMed
10. [10] Crenn P, Coudray-Lucas C, Thuillier F, et al. (2000). Postabsorptive Plasma Citrulline Concentration Is a Marker of Absorptive Enterocyte Mass and Intestinal Failure in Humans. Gastroenterology. DOI PubMed
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13. [13] Gattex Prescribing Information (2024). Gattex (Teduglutide) for Injection: Full Prescribing Information. Takeda Pharmaceuticals / FDA. PubMed
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