Teriparatide (Forteo, PTH 1-34)

1. 概要

テリパラチドは、ヒト副甲状腺ホルモン（PTH）のN末端34アミノ酸断片（PTH(1-34)）の組換え型であり、完全な84アミノ酸PTH分子の生物学的に活性な部分を表します[16][17]。そのアミノ酸配列は次のとおりです：セリン-バリン-セリン-グルタミン酸-イソロイシン-グルタミン-ロイシン-メチオニン-ヒスチジン-アスパラギン-ロイシン-グリシン-リジン-ヒスチジン-ロイシン-アスパラギン-セリン-メチオニン-グルタミン酸-アルギニン-バリン-グルタミン酸-トリプトファン-ロイシン-アルギニン-リジン-リジン-ロイシン-グルタミン-アスパラギン酸-バリン-ヒスチジン-アスパラギン-フェニルアラニン。分子式はC181H291N55O51S2、分子量は4117.8 Daです。このペプチドは、N末端アルファヘリックス（残基3-13）と、疎水性相互作用によって安定化された柔軟なヒンジ領域で連結されたより長いC末端ヘリックス（残基17-34）を採用しています[16]。

テリパラチドは、骨粗鬆症治療薬として承認された最初の同化作用薬でした。2002年11月26日に、骨折リスクの高い閉経後女性および男性の骨粗鬆症治療薬として、Forteo（イーライリリー・アンド・カンパニー）のブランド名でFDAの承認を受けました[9][16]。2009年には、男性および女性のグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症（GIO）を含むように適応が拡大されました[5]。米国以外では、この薬剤はヨーロッパおよびその他の地域でForsteoとして販売されています。

この薬剤は、多回投与プレフィルドペンデバイスを使用して、大腿部または腹壁への1日1回の20mcg皮下注射として投与されます。皮下注射後、テリパラチドは急速に吸収され、約30分以内に血清中濃度（Cmax）のピークに達し、バイオアベイラビリティは約95%です[16]。消失半減期は約1時間であり、ペプチドは肝臓および肝臓外のメカニズムを通じて、約62 L/hの全身クリアランス率で除去されます。この急速な薬物動態プロファイル—一過性のピークとその後の迅速な消失—は、薬剤の同化作用メカニズムの根幹をなしています。

分子量

4117.8 Da

分子式

C181H291N55O51S2

配列

84アミノ酸PTHの34アミノ酸（N末端フラグメント）

半減期

約1時間（皮下投与）

バイオアベイラビリティ

約95％（皮下投与）

投与経路

皮下注射（承認済み）

FDAステータス

承認済み（Forteo、2002年11月、2020年11月にブラックボックス警告削除）

承認された適応症

閉経後骨粗鬆症、男性骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症（骨折リスクが高い場合）

2. 作用機序

テリパラチドは、骨芽細胞、骨細胞、および腎尿細管細胞に発現するクラスB Gタンパク質共役受容体（GPCR）である副甲状腺ホルモンタイプ1受容体（PTH1R）の活性化を通じてその効果を発揮します[16][17]。その同化作用と異化作用の可能性の区別は、受容体曝露のパターンに完全に依存します。間欠的な（脈動性の）PTH1R活性化は骨形成の正味増加を刺激しますが、持続的なPTH1R活性化—原発性副甲状腺機能亢進症で起こるように—は骨吸収の正味増加を促進します。

間欠的曝露と持続的曝露の比較。 1日1回の注射として投与されると、テリパラチドは約2〜4時間持続するPTH1R活性化の短いパルスを生成します[17][22]。この間欠的な曝露は、Gs-alphaカップリングを介してcAMP/プロテインキナーゼA（PKA）シグナル伝達経路を優先的に活性化し、骨芽細胞の分化、増殖、および生存を促進します。対照的に、持続的なPTH曝露（げっ歯類への注入研究で実証されているように）は、骨芽細胞および骨細胞におけるRANKL発現を主に活性化し、破骨細胞形成と骨吸収を促進します[17]。古典的な実験では、1日1回テリパラチドを投与されたラットは骨芽細胞活性の増加を示しましたが、持続的な注入を受けたラットは破骨細胞活性の増加を示しました。

同化作用の窓。 テリパラチド療法の開始後、骨形成マーカー（特にP1NP、プロコラーゲンタイプI N末端プロペプチド）は急速に上昇し、治療の1〜6ヶ月の間にピークに達します[16][20]。骨吸収マーカー（CTX、タイプIコラーゲンのC末端テロペプチド）も増加しますが、時間的な遅延とより小さな magnitude であり、正味のプラスバランスである「同化作用の窓」が形成されます[22]。この主に形成活動の窓は、治療の最初の6〜12ヶ月で最も顕著であり、骨吸収が骨形成に追いつくまで徐々に狭まります。同化作用の窓の概念は、骨密度（BMD）に対する早期治療効果が最も急峻である理由と、テリパラチド中止後の抗吸収薬との逐次療法が重要である理由を説明しています。

Wnt/β-カテニンシグナル伝達とスクレロスチン抑制。 間欠的なPTHは、骨芽細胞の分化と骨形成の主要な調節因子である古典的なWntシグナル伝達経路を強力に調節します[18][19]。PTH1R活性化は、骨芽細胞前駆細胞上のLRP5/6共受容体に結合することによって通常Wntシグナル伝達を阻害する分泌型糖タンパク質であるスクレロスチン（SOST遺伝子によってコードされる）の骨細胞発現を直接抑制します[18][19]。Bellidoら（2005）は、PTHが骨細胞におけるスクレロスチン発現を低下させ、それによってWnt/β-カテニンシグナル伝達へのブレーキを解除し、骨芽細胞前駆細胞の増殖と分化を進行させることを実証しました[19]。さらに、PTHは別のWnt拮抗薬であるDickkopf-1（DKK1）の発現を抑制し、骨芽細胞促進シグナルをさらに増幅します。

骨芽細胞の活性化と生存。 Wnt経路の調節を超えて、テリパラチドは複数の補完的なメカニズムを通じて骨芽細胞活性を刺激します[17][20]：（1）局所的な骨芽細胞形成成長因子として作用するインスリン様成長因子1（IGF-1）および線維芽細胞成長因子2（FGF-2）のアップレギュレーション、（2）骨芽細胞分化に不可欠な転写因子であるRunx2/Cbfa1の発現および活性の増加、（3）生存シグナル伝達の活性化による骨芽細胞アポトーシスの阻害、（4）骨表面への間葉系幹細胞の募集と静止期の骨表面細胞の活性骨芽細胞への変換[20]。Lindsayら（2007）は、PTH(1-34)の単一月の治療でさえ、ヒト腸骨の海綿骨、内皮骨、および骨膜表面での骨形成を刺激したことを実証しました[20]。

制御性T細胞の拡大。 前臨床および臨床研究の両方で特定された追加のメカニズムには、制御性T細胞（Tregs）の拡大が含まれます。Liら（2017）は、間欠的なPTHがCD4+CD25+FoxP3+Tregsの2〜3倍の増加を誘導し、この拡大の遮断がマウスにおける間欠的なPTHの骨同化作用を無効にすることを明らかにしました。これらのTregsは、CD8+T細胞によるWnt10b産生を刺激し、Wnt依存性骨芽細胞形成をさらに活性化します。

**骨代謝マーカーの動態。**臨床使用では、P1NP（好ましい形成マーカー）は1〜3ヶ月でピークに達し、その後12〜24ヶ月でベースラインに向かって低下しますが、治療前のレベルを上回ったままです[16]。骨カルシウムは同様の軌跡をたどります。CTXはより緩やかに上昇し、通常6〜12ヶ月でピークに達します。血清P1NP応答が3ヶ月で治療応答の早期指標として提案されており、10 mcg/Lを超える増加は18〜24ヶ月での意味のあるBMD増加と相関しています。

3. 研究されている用途

骨折リスクの高い閉経後骨粗鬆症（強力なエビデンス — FDA承認）

Neer 2001 Fracture Prevention Trial（FPT）は、テリパラチドの臨床的有効性を確立した画期的な研究でした[1]。この第III相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験には、少なくとも1回の椎体骨折の既往がある閉経後女性1,637人が登録されました。参加者は、皮下注射によるテリパラチド20 mcg/日、テリパラチド40 mcg/日、またはプラセボに無作為に割り付けられました。中央値21ヶ月の治療期間中（げっ歯類の骨肉腫の発見により試験は早期に中止された）、テリパラチド20 mcgは新規椎体骨折を65％（相対リスク0.35; 95％CI 0.22-0.55; p <0.001）、非椎体脆弱性骨折を53％（RR 0.47; 95％CI 0.25-0.88; p = 0.02）減少させました[1]。腰椎のBMDは20 mcg群で9.7％、大腿骨頸部のBMDは2.8％増加しました。40 mcg用量は数値的にはより大きなBMD増加（脊椎で13.7％）をもたらしましたが、有害事象が多く、骨折予防効果の追加はありませんでした。これにより、20 mcgが治療用量として確立されました。

重度の骨粗鬆症 — 抗吸収薬との直接比較（強力なエビデンス）

VERO試験は、骨折エンドポイントでテリパラチドと抗吸収薬を直接比較した最初の無作為化、二重盲検、二重ダミー、実薬対照試験でした[2][10][25]。少なくとも2回の軽度または1回の重度の椎体骨折とBMD Tスコアが-1.5以下の閉経後女性1,360人が、24ヶ月間、テリパラチド20 mcg SC毎日またはリセドロネート35 mg経口週1回に無作為に割り付けられました。テリパラチドは、リセドロネートと比較して新規椎体骨折を有意に減少させました（5.4％対12.0％; RR 0.44; 95％CI 0.29-0.68; p <0.0001）[2]。臨床骨折も有意に減少しました（4.8％対9.8％; HR 0.48; 95％CI 0.32-0.74; p = 0.0009）。FRAXで定義された主要な骨粗鬆症性骨折リスクは、テリパラチド群でリセドロネート群と比較して60％減少しました[25]。VEROは、重度の骨粗鬆症および高い差し迫った骨折リスクのある患者には、同化作用療法を第一選択とすべきであるという最も強力なエビデンスを提供しました。

グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症（強力なエビデンス — FDA承認）

GIO試験では、慢性的なグルココルチコイド（1日5 mg以上のプレドニゾン当量、3ヶ月以上）を服用している男性および女性428人を、テリパラチド20 mcg毎日またはアレンドロネート10 mg毎日で18ヶ月間（その後36ヶ月に延長）無作為に割り付けました[5]。18ヶ月後、テリパラチドは腰椎のBMD増加を有意に大きくもたらしました（7.2％対3.4％; p <0.001）。決定的なことに、テリパラチド群で新規椎体骨折を経験した患者は少なかったです（0.6％対6.1％; p = 0.004）[5]。36ヶ月後、差はさらに拡大しました。これにより、2009年にテリパラチドがGIOの適応でFDA承認されました。

デノスマブとの併用療法（中〜強力なエビデンス）

DATA研究プログラム（Denosumab and Teriparatide Administration）は、単剤療法と併用療法の両方を体系的に評価しました[3][4][11]。最初のDATA試験では、94人の閉経後女性が、24ヶ月間、テリパラチド単独、デノスマブ単独、または両薬剤の併用療法に無作為に割り付けられました[3]。12ヶ月後、腰椎のBMDは、併用群で9.1％、テリパラチド単独群で6.2％、デノスマブ単独群で5.5％増加しました[3]。24ヶ月後、併用療法は、脊椎（12.9％）、全股関節（6.3％）、および大腿骨頸部（6.8％）を含む、測定されたすべての骨格部位で単剤療法よりも大きなBMD増加をもたらしました[11]。

DATA-HD延長試験では、デノスマブと高用量テリパラチド（40 mcg）の併用が、標準用量併用よりもさらに大きな脊椎BMD増加をもたらし、報告されている骨粗鬆症治療レジメンの中で最大のBMD増加を表すことが示されました[4]。

男性骨粗鬆症（強力なエビデンス — FDA承認）

Orwollら（2003）は、骨粗鬆症（BMD Tスコア <-2.0）の男性437人を対象とした無作為化、二重盲検試験を実施し、中央値11ヶ月間のテリパラチド20 mcg毎日が、プラセボと比較して腰椎のBMDを5.9％、大腿骨頸部のBMDを1.5％有意に増加させることを実証しました[12]。これらの結果は、2002年の初期ラベルの一部として男性骨粗鬆症のFDA承認を支持しました。

実臨床エビデンス（強力なエビデンス）

European Forsteo Observational Study（EFOS）は、ヨーロッパ8カ国の日常臨床診療でテリパラチドで治療された閉経後女性1,648人を18ヶ月間前向きに追跡しました[6]。最初の6ヶ月間と最後の6ヶ月間の治療期間の間に、骨折オッズの47％の減少が観察されました。背部痛VASスコアは25.8 mm減少し、生活の質は有意に改善しました。Extended Forsteo Observational Study（ExFOS）は、実臨床集団において24ヶ月時点での持続的なベネフィットを確認しました。

4. 薬物動態

テリパラチドは、急速な吸収、高いバイオアベイラビリティ、短い全身曝露、および速いクリアランスを特徴とする独特の薬物動態プロファイルを持っています—これらの特性は偶然ではなく、その同化作用機序の根幹をなしています[16][17][22]。

吸収。 大腿部または腹壁への20 mcgの皮下注射後、テリパラチドは急速に吸収され、絶対バイオアベイラビリティは約95％であり、ペプチド治療薬の中で最も高い値の一つです[16]。約35〜40 pg/mL（内因性PTHのベースライン値を超える）の血清中ピーク濃度（Cmax）は約30分（Tmax）以内に達し、生理的なPTH分泌バーストの動態にほぼ一致します。高いバイオアベイラビリティは、ペプチドの低い分子量（4,118 Da）と皮下吸収に対する有利な物理化学的特性を反映しています。

分布。 定常状態での分布容積は約0.12 L/kgであり、主に細胞外液内での分布と一致します。テリパラチドは、骨芽細胞、骨細胞、および腎尿細管細胞上のPTH1Rに結合し、受容体への結合が同化作用応答を駆動する細胞内シグナル伝達カスケードを開始します[16][17]。受容体占有の短い持続時間（各注射後の約2〜4時間の生理的PTH1R活性化）は、同化作用と異化作用の結果を決定する主要な要因です。

代謝と排泄。 テリパラチドは、肝臓および肝臓外のメカニズムの両方を通じて急速にクリアランスされ、全身クリアランスは約62 L/hです—これは肝臓の血漿流量をはるかに超えており、実質的な末梢（おそらく腎臓および骨格）のタンパク質分解的分解を示唆しています[16]。消失半減期は皮下投与後約1時間であり、血清濃度は注射後3〜4時間以内にベースラインに戻ります。この急速なクリアランスは制限ではなく、薬物動態上の利点です：短いパルス状の曝露パターンは、1日1回のテリパラチドの同化作用を、副甲状腺機能亢進症で見られる持続的なPTH上昇の異化作用から区別します[17][22]。

用量比例性。 Neer FPTでは、20 mcgと40 mcgの両方の用量が研究され、CmaxとAUCの用量比例的な増加が実証されました[1]。40 mcg用量は全身曝露を約2倍にし、脊椎のBMD増加を大きくしましたが（13.7％対9.7％）、骨折減少効果の追加はなく、有害事象（高カルシウム血症、吐き気）が多く、20 mcgが最適な治療用量として確立されました[1][16]。

腎機能障害。 軽度から中等度の腎機能障害では、用量調整は必要ありません。重度の腎不全（CrCl 30 mL/min未満）では、テリパラチドのクリアランスは約28％減少して曝露がわずかに増加しますが、この集団における臨床データは限られています[16]。

「パルス状曝露」パラダイム。 テリパラチドの薬物動態プロファイル—急速な吸収（Tmax 30分）、高いピーク（Cmax 約35〜40 pg/mL、ベースラインを超える）、および速い消失（t1/2 約1時間）—は約2〜4時間持続するPTH1R活性化の鋭く一過性のパルスを生成します[17][22]。このパルス状パターンは、骨芽細胞の分化と生存を駆動するcAMP/PKA/CREBシグナル伝達カスケードを優先的に活性化しますが、急速なベースラインへの回復は、破骨細胞形成を促進するRANKLの持続的なアップレギュレーションを防ぎます。したがって、薬物動態プロファイルは薬力学的メカニズムと不可分に結びついています：持続注入PTH（副甲状腺機能亢進症を模倣）は正味の骨損失をもたらしますが、1日1回の注射（テリパラチドを模倣）は正味の骨増加をもたらします。この原則は、前臨床注入研究と、持続的なPTH上昇を伴う原発性副甲状腺機能亢進症の患者が骨幹端骨を失うという臨床観察の両方で確認されています。

5. 用量反応関係

BMD用量反応。 Neer FPTは、1,637人の閉経後女性を対象に、プラセボと比較して2つの用量レベル（毎日20 mcgおよび40 mcg）を評価しました[1]：

| エンドポイント | プラセボ | 20 mcg | 40 mcg | |---|---|---|---| | 腰椎BMD変化 | +1.1% | +9.7% | +13.7% | | 大腿骨頸部BMD変化 | -0.7% | +2.8% | +5.1% | | 全股関節BMD変化 | -1.0% | +2.6% | +3.6% | | 新規椎体骨折 | 14.3% | 5.0% (RR 0.35) | 4.4% (RR 0.31) | | 非椎体骨折 | 6.9% | 3.3% (RR 0.47) | 5.5% (RR 0.80) |

BMDの用量反応は、すべての骨格部位で明らかに用量依存的であり、40 mcg用量は20 mcgと比較して脊椎で約40％大きいBMD増加をもたらしました[1]。しかし、骨折の用量反応は線形ではありません：40 mcg用量は20 mcgを超える椎体骨折減少をもたらさず、20 mcgよりも数値的に高い非椎体骨折率を示しました。BMDと骨折の用量反応のこの乖離は、20 mcgが承認用量として選択された理由となりました[1][16]。

骨マーカー用量反応。 好ましい骨形成マーカーであるP1NP（プロコラーゲンタイプI N末端プロペプチド）は、用量依存的な上昇を示し、治療の1〜6ヶ月の間にピークに達します[16][22]。20 mcgでは、P1NPは通常、最初の3ヶ月以内にベースラインの100〜200％増加します。40 mcgでは、増加は約200〜400％です。CTX（C末端テロペプチド、骨吸収マーカー）も用量依存的に上昇しますが、時間的な遅延があり、「同化作用の窓」が形成され、その間、形成が骨吸収を上回ります。

高カルシウム血症用量反応。 一過性の高カルシウム血症（投与後4〜6時間で血清カルシウムが10.6 mg/dLを超える）の発生率は、明らかに用量依存的でした：Neer FPTでは、2％（プラセボ）、11％（20 mcg）、および28％（40 mcg）でした[1]。用量倍増による高カルシウム血症リスクの約2.5倍の増加は、20 mcg用量を支持する重要な要因でした。

期間反応。 テリパラチドによるBMD増加は、最初の12ヶ月の治療中に最も急峻であり、形成マーカーが骨吸収マーカーを大幅に上回る初期の同化作用の窓を反映しています[16][22]。12ヶ月から24ヶ月の間、BMDは増加し続けますが、骨吸収と形成のカップリングが同化作用の窓を狭めるにつれて、その速度は低下します。DATA-HD試験は、40 mcgとデノスマブの併用が、骨粗鬆症治療レジメンの中でこれまで報告された最大のBMD増加をもたらしたことを示しており、これは、骨吸収成分が同化作用の窓を狭めるのを防ぐ同時抗吸収療法と組み合わされた場合、高用量の方がより有益である可能性を示唆しています[4]。

週1回投与。 日本では、TOWER試験によって実証された56.5 mcg週1回投与レジメンが承認されています。週1回投与レジメンは、より大きなパルスを生成しますが、頻度は低くなります。比較データは、毎日投与がより大きな骨幹端骨増加をもたらす可能性があるのに対し、週1回投与は同等の椎体骨折有効性でより便利である可能性を示唆しています。

6. 比較有効性

テリパラチド vs アバロパラチド

アバロパラチド（Tymlos）は最も直接比較可能な薬剤です—どちらも1日1回の皮下注射として投与される34アミノ酸PTH1Rアゴニストです[13][22]：

| パラメータ | テリパラチド（20 mcg） | アバロパラチド（80 mcg） | |---|---|---| | 分子起源 | PTH(1-34)断片 | PTHrP(1-34)アナログ | | 受容体コンフォメーション | PTH1RのRGおよびR0状態に結合 | RG（一過性）状態を優先的に結合 | | 18ヶ月後の腰椎BMD | +9.2% (FPT) | +11.2% (ACTIVE) | | 18ヶ月後の全股関節BMD | +2.6% (FPT) | +4.2% (ACTIVE) | | プラセボ vs 椎体骨折減少 | 65% (RR 0.35) | 86% (RR 0.14) | | 非椎体骨折減少 | 53% (RR 0.47) | 43% (RR 0.57) | | 高カルシウム血症発生率 | 6.4% (ACTIVE非盲検群) | 3.4% (ACTIVE) | | 治療期間制限 | なし（2020年削除） | 2年 |

重要な注意点：ACTIVE試験には非盲検テリパラチド群が含まれており、両薬剤間の骨折エンドポイントの直接的な盲検比較はできませんでした。頭対頭の二重盲検試験は存在しません。アバロパラチドにおける高カルシウム血症発生率の低さは、PTH1RのRG（一過性シグナル伝達）コンフォメーションへの優先的な結合に起因し、より短い期間の受容体活性化をもたらします[13][22]。

テリパラチド vs ロモソズマブ

ロモソズマブ（Evenity）は、根本的に異なる同化作用アプローチを表します—抗スクレロスチンモノクローナル抗体療法です[7][14][15][22]：

| パラメータ | テリパラチド | ロモソズマブ（月210 mg） | |---|---|---| | メカニズム | PTH1Rアゴニスト（リモデリングベースの形成） | 抗スクレロスチン抗体（モデリングベースの形成） | | 同化作用効果の期間 | 最大24ヶ月 | 12ヶ月（その後抗吸収薬に移行） | | 12ヶ月後の脊椎BMD | +9.5% (VERO) | +13.3% (FRAME) | | 12ヶ月後の全股関節BMD | +2.0% (推定) | +6.9% (FRAME) | | STRUCTURE試験（ビスホスホネート後） | 脊椎+5.4%、股関節-0.6% | 脊椎+9.8%、股関節+2.6% | | 心血管系シグナル | なし | ARCH試験でのMACEシグナル（アレンドロネート vs HR 1.87） | | 治療コース | 24ヶ月 | 12ヶ月 | | 投与経路 | SC毎日 | SC月1回 |

主な差別化要因：ロモソズマブは、特に股関節において、より速くより大きなBMD増加をもたらし、ビスホスホネート前治療患者（STRUCTURE試験）においてテリパラチドよりも優れています[7]。しかし、ロモソズマブは心血管系の安全性シグナル（ARCH試験でアレンドロネートと比較してMACEが増加）を伴い、黒枠警告および最近の心筋梗塞または脳卒中患者への禁忌につながりました[15]。テリパラチドには心血管系の安全性シグナルはなく、治療期間が長いです（24ヶ月対12ヶ月）。薬剤の選択は、治療歴（ビスホスホネート後にはロモソズマブが好ましい）、心血管リスクプロファイル、およびBMD改善の相対的な緊急性によって異なります。

逐次療法に関する考慮事項

DATA-Switch試験は、最適なシーケンスは同化作用療法を最初に行い、その後抗吸収薬で固めることであることを確立しました[11][21][22]：

• テリパラチド後デノスマブ： テリパラチドによるBMD増加は維持され、さらに拡大します。
• デノスマブ後テリパラチド： テリパラチドの最初の12ヶ月間に一時的な脊椎および股関節のBMD損失があり、24ヶ月までに部分的に回復します。
• テリパラチド後ビスホスホネート： BMDは一般的に維持されますが、プラトーに達する可能性があります。
• テリパラチド中止後のフォローアップ療法なし： 急速なBMD損失、12〜24ヶ月以内に治療前のレベルに近づきます。

これらのシーケンスデータは、現代の骨粗鬆症管理における「同化作用第一」パラダイムを根本的に形成しました[8][11][21]。

7. 安全性プロファイルの向上

テリパラチドの安全性データベースには、無作為化臨床試験の4,000人以上の患者と、市販後監視における約247万人の治療患者が含まれており、骨粗鬆症治療薬の中で最も堅牢な安全性プロファイルの一つを提供しています[1][9][16][23]。

骨肉腫懸念の解消。 テリパラチドの規制履歴を約20年間形成したげっ歯類の骨肉腫の発見は、決定的に解決されました[9][23]。テリパラチドにヒト用量の3〜58倍の用量で、ほぼ生涯（げっ歯類の寿命の約80％に相当する最大2年間）曝露されたFischer 344ラットでは、最大45％の動物で骨肉腫が発生しました。しかし、複数の証拠ラインが、この発見がヒトの治療使用には関連がないことを確立しました：（1）ラットは成長板が開いており、成人ヒトとは根本的に異なる骨格生物学を持っています。（2）ラットで使用された用量はヒト治療範囲をはるかに超えていました。（3）ラットの曝露期間（ほぼ生涯）はヒトの治療コースをはるかに超えています。（4）完了した15年間のFDA義務付け市販後監視研究（2003-2019）、約247万人のテリパラチド治療患者を対象に、骨肉腫の発生率は背景集団率（年間約340万分の3.4）を超えなかったことが判明しました[9][23]。11月16日、2020年、FDAは骨肉腫の黒枠警告と2年間の累積生涯使用制限を削除しました。

高カルシウム血症の管理。 一過性の高カルシウム血症は、20 mcg用量の約11％の患者に発生し、通常は注射後4〜6時間でピークに達し、16〜24時間で解決します[1][16]。高カルシウム血症は、腎臓でのカルシウム再吸収と腸でのカルシウム吸収を刺激するPTH1Rを介した直接的な薬理作用です。臨床的意義は一般的に低いです：レベルが11.5 mg/dLを超えることはまれであり、症候性の高カルシウム血症は一般的ではありません。血清カルシウムは治療前に測定し、定期的に監視する必要があります。患者は十分な水分補給を維持し、過剰なカルシウム補給（食事とサプリメントからの合計で1日1,000 mg以上）を避けるべきです。

起立性低血圧。 注射後の血圧の一時的な低下は、PTH1Rを介した血管拡張に起因し、患者の約5％に報告されています[1][16]。この効果は最初の数回の投与で最も顕著であり、継続的な使用とともに減少します。患者は、注射のために座るか横になり、その後数分間その位置を維持するように指導されるべきです。

筋骨格系への影響。 脚のけいれん（2.6％）、関節痛、および四肢の痛みは、プラセボよりもわずかに高い発生率で報告されており、テリパラチドによって刺激される骨リモデリングを反映している可能性があります[1][16]。これらの効果は一般的に軽度であり、治療の中断を必要としません。

心血管系安全性シグナルなし。 ARCH試験のMACEシグナルに基づいて黒枠警告を伴う心血管リスクを持つロモソズマブとは異なり、テリパラチドは臨床試験または市販後監視全体で心血管リスクの増加を示していません[1][9][15]。このクリーンな心血管プロファイルにより、テリパラチドは最近の心血管イベントまたは高い心血管リスクのある患者にとって好ましい同化作用薬となります。

尿路結石症。 テリパラチド療法では尿中カルシウム排泄の増加（高尿カルシウム症）が発生し、カルシウム腎結石症のリスクが増加する可能性があります。テリパラチドは、活動性または最近の尿路結石症、既存の高尿カルシウム症、または結石形成の素因がある患者には注意して使用する必要があります[16]。

2年を超える長期安全性。 2020年の2年間の治療制限の撤廃に伴い、延長コースの長期安全性データが蓄積されています[9]。延長された臨床試験（DATA 24ヶ月、GIO 36ヶ月）および市販後経験からの利用可能なエビデンスは、2年を超える治療によるリスクの増加を示唆していませんが、延長コースの専用長期安全性研究は限られています。

8. 臨床エビデンスの概要

9. 逐次療法と併用療法

テリパラチドにおける逐次療法の概念は非常に重要です。テリパラチド治療中に達成されたBMD増加は、中止時に抗吸収薬が開始されない場合、急速に失われます[8][21][22]。

テリパラチド後の抗吸収薬による固化。 DATA-Follow-up試験は、患者がテリパラチドからデノスマブに移行した場合、BMD増加が維持され、さらに拡大しましたが、テリパラチドがフォローアップ療法なしで単純に中止された場合は部分的に失われたことを実証しました[8]。現在の臨床ガイドラインでは、テリパラチド治療完了直後にビスホスホネート（アレンドロネート、ゾレドロン酸）またはデノスマブに移行することが一様に推奨されています。

先行するビスホスホネート使用は反応を鈍らせる。 ビスホスホネートからテリパラチドに移行した患者は、BMD応答の鈍化を経験し、特に股関節では、テリパラチドの最初の6〜12ヶ月間のBMDの一時的な損失が文書化されています[7][24]。このビスホスホネートから同化作用への移行効果は、テリパラチドの同化作用に必要な連鎖骨リモデリングを抑制するビスホスホネートの残存抗吸収効果に起因すると考えられています。

DATA-Switchによって確立されたシーケンス原則。 DATA-Switch試験は、テリパラチドの後にデノスマブを行うことが最も有利なBMD軌道をもたらし、デノスマブからテリパラチドに切り替えると一時的な骨損失を引き起こすという原則を確立しました[11]。これは、同化作用療法を最初に実施すべきである（「同化作用第一」パラダイム）という現在のコンセンサスを根本的に形成しました。

ロモソズマブとの比較（STRUCTURE試験）。 STRUCTURE試験では、ビスホスホネート前治療を受けた閉経後女性436人を、12ヶ月間、ロモソズマブ210 mg SC月1回またはテリパラチド20 mcg SC毎日投与に無作為に割り付けました[7]。ロモソズマブは、全股関節（2.6％対-0.6％）と腰椎（9.8％対5.4％）の両方でテリパラチドよりも有意に大きなBMD増加をもたらし、ロモソズマブが特にビスホスホネート前治療集団においてテリパラチドよりも優れていることを実証しました。これは、同化作用薬の選択が患者の治療歴に依存する可能性があるという概念をさらに支持します。

10. 他の同化作用薬との比較

テリパラチド vs アバロパラチド（Tymlos）

アバロパラチドは、テリパラチドのバイオシミラーではなく、PTH関連タンパク質（PTHrP(1-34)）の合成34アミノ酸アナログです[13]。しばしば誤解される（「Tymlos混同」と呼ばれることもある）にもかかわらず、アバロパラチドは、PTHではなくPTHrPに由来する異なるアミノ酸配列を持つ、分子的に異なる化合物です。両薬剤ともPTH1Rを活性化しますが、アバロパラチドはRG（一過性シグナル伝達）コンフォメーションを優先的に結合するのに対し、テリパラチドはR0（持続シグナル伝達）コンフォメーションも関与します[13]。これにより、アバロパラチドはより一過性のcAMPシグナル伝達をもたらし、臨床的には高カルシウム血症の発生率の低下（ACTIVEで3.4％対6.4％）と、おそらくより広い同化作用の窓につながります。ACTIVE試験では、アバロパラチドは、非盲検テリパラチドと比較して、数値的に股関節BMD増加が大きく、高カルシウム血症の発生率が低かったですが、直接的な骨折エンドポイントの比較は、非盲検テリパラチド群のデザインによって制限されました[13]。

テリパラチド vs ロモソズマブ（Evenity）

ロモソズマブはスクレロスチンに対するモノクローナル抗体であり、根本的に異なるメカニズムで作用します—テリパラチドがPTH1Rシグナル伝達を介してダウンレギュレーションするのと同じ分子（スクレロスチン）を阻害します[14][15]。ロモソズマブは主にモデリングベースの骨形成（骨吸収前の形成）を刺激するのに対し、テリパラチドは主にリモデリングベースの骨形成（骨吸収と連鎖した形成）を活性化します[22]。FRAME試験では、ロモソズマブ月210 mgを12ヶ月間投与すると、プラセボと比較して椎体骨折が73％減少しました[14]。ARCH試験では、ロモソズマブの後にアレンドロネートを投与すると、アレンドロネート単独よりも椎体骨折（6.2％対11.9％）と非椎体骨折の両方の予防に優れていましたが、心血管系の安全性シグナル（MACEリスクの増加、RR 1.87）が観察されました[15]。STRUCTURE試験では、ビスホスホネート前治療患者において、股関節におけるテリパラチドに対するロモソズマブの優位性が示されました[7]。ロモソズマブの治療コースは12ヶ月であり、テリパラチドの24ヶ月コースと比較されます。

11. 研究における投与量

FDA承認用量は、大腿部または腹壁への皮下注射として1日1回投与される20 mcgです[1][16]。治療は当初、累積2年間の生涯曝露に制限されていましたが、ヒト市販後データにおける骨肉腫シグナルの不在に基づき、2020年11月のラベル更新でこの制限は解除されました[9]。

Neer FPTでは、20 mcgと40 mcgの両方の用量が研究されました。20 mcg用量は、優れたリスクベネフィットプロファイルに基づいて臨床使用に選択されました[1]。日本では、TOWER試験のデータに基づいた、週1回56.5 mcgの代替レジメンが承認されています。

DATA-HD試験では、デノスマブと併用して40 mcgのテリパラチドが検討され、標準的な20 mcg併用よりも大きなBMD増加が示され、研究設定での高用量の可能性が示唆されました[4]。

テリパラチドは、十分な皮下組織のある部位に注射する必要があります。患者は、注射中に座るか横になり、起立性効果を軽減するために注射後数分間その位置を維持するように指導されます。多回投与ペンは、注射あたり20 mcgを供給し、冷蔵（2〜8℃）で保管すると28日分を提供します。

12. 安全性と副作用

テリパラチドの安全性プロファイルは、4,000人以上の患者が関与する臨床試験および世界中で約247万人の治療患者を対象とした市販後監視を通じて広範に特徴づけられています[1][9][23]。

一般的な有害反応。 最も頻繁に報告されている有害事象には、吐き気（8.5％）、頭痛（7.5％）、めまい（8.0％）、脚のけいれん（2.6％）、関節痛、および四肢の痛みがあります[1][16]。注射部位反応は一般的に軽度でまれです。

高カルシウム血症。 一過性の高カルシウム血症は、PTH1R活性化の既知の薬理作用です。Neer FPTでは、テリパラチド20 mcgで治療された女性の11％に、プラセボ群の2％と比較して、正常上限を超える血清カルシウムの少なくとも1回のエピソードが発生しました（投与後4〜6時間で測定）[1]。高カルシウム血症は一般的に軽度で一過性であり、用量変更なしで解決しました。重度の高カルシウム血症（13 mg/dLを超える）はまれです。血清カルシウムは治療開始前に測定し、定期的に監視する必要があります。

起立性低血圧。 テリパラチドは、注射後に一時的な血圧低下を引き起こす可能性があります。患者は、めまいや動悸が発生した場合は座るか横になるように指導されるべきです。

尿路結石症。 尿中カルシウム排泄の増加が報告されています。テリパラチドは、活動性または最近の尿路結石症の患者には注意して使用する必要があります。

骨肉腫—歴史的背景と解決。 2002年のForteoの当初の承認には、フィッシャー344ラットにおける前臨床所見に基づいた骨肉腫のリスクの可能性に対する黒枠警告が含まれていました。そこでは、高用量テリパラチド（表面積に基づくヒト用量の3〜58倍）のほぼ生涯にわたる曝露により、最大45％の動物で骨肉腫が発生しました[9][23]。これにより、2年間の治療制限と、義務付けられた15年間の市販後骨肉腫監視研究が実施されました。完了した監視（2003-2019）、約247万人のテリパラチド治療患者を対象に、テリパラチド治療患者における骨肉腫の発生率は、背景集団率を超えなかったことが判明しました[23]。証拠の全体—げっ歯類とヒトの骨格生理学の違い（ラットは成長板が開いており、ベースラインの骨代謝回転率がはるかに高い）、ラット研究で使用された極端な用量、および15年以上の否定的なヒト監視データ—に基づいて、FDAは2020年11月16日に骨肉腫の黒枠警告と2年間の治療制限の削除を承認しました[9]。

禁忌。 テリパラチドは、テリパラチドへの過敏症、ペイエット病、原因不明のアルカリホスファターゼ上昇、成長板閉鎖（子供および若年成人）、骨格への以前の体外照射療法またはインプラント放射線療法、既存の高カルシウム血症、および骨転移または既存の骨悪性腫瘍の患者には引き続き禁忌です。

13. バイオシミラーおよび後続製品

いくつかのテリパラチドバイオシミラーおよび後続製品が世界中で承認されています：

欧州連合。 EMAは、2017年1月に最初のテリパラチドバイオシミラーを承認しました：Terrosa（Gedeon Richter）とMovymia（Stada Arzneimittel）、どちらも2019年に発売されました。その後の承認には、Livogiva（Theramex、2020）、Sondelbay（Accord Healthcare、2022）、およびKauliv（Strides Pharma、2023）が含まれます。これらのバイオシミラーは、参照製品Forsteoとの分析的、薬物動態的、および臨床的な類似性を示しています。

米国。 2019年10月、FDAは後続のテリパラチド製品（PF708、元々はPfenex/Alvogenによって開発された）を承認しましたが、これは生物製剤価格競争およびイノベーション法（BPCIA）に基づくバイオシミラー経路ではなく、505(b)(2)規制経路を通じて承認されました。Forteoの特許は2019年に米国で失効しました。

重要な明確化。 アバロパラチド（Tymlos）はテリパラチドバイオシミラーと混同されることがありますが、それは異なる分子です—PTHrP(1-34)アナログであり、異なるアミノ酸配列、異なる受容体結合プロファイル、および独自の独立した臨床開発プログラムを持っています[13]。

14. 規制状況

米国（FDA）。 テリパラチド（Forteo）は、2002年11月26日に、骨折リスクの高い閉経後女性および原発性または性腺機能低下性骨粗鬆症で骨折リスクの高い男性に対して承認されました[9][16]。グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症の適応は2009年に追加されました[5]。2020年11月16日、FDAは主要なラベル更新を承認しました：完了した15年間の市販後監視研究に基づき、骨肉腫の黒枠警告と2年間の累積生涯使用制限の削除[9]。

欧州連合（EMA）。 Forsteoは、2003年6月に欧州委員会によって、骨折リスクの高い閉経後女性および男性の骨粗鬆症、ならびにグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症の治療のために承認されました。

日本。 テリパラチドは、毎日の20 mcg製剤と、TOWER試験のデータに基づいたユニークな週1回56.5 mcg製剤の両方で承認されています。

世界的な利用可能性。 テリパラチドは世界中で90カ国以上で承認されており、すべての主要な骨粗鬆症治療ガイドライン（AACE/ACE、Endocrine Society、NOGG、IOF）に、高リスクまたは非常に高リスクの骨折リスクのある患者に対する推奨同化作用薬として含まれています。

15. 関連ペプチド

See also: Abaloparatide (Tymlos), Calcitonin

16. 参考文献

1. [1] Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. (2001). Effect of Parathyroid Hormone (1-34) on Fractures and Bone Mineral Density in Postmenopausal Women with Osteoporosis. N Engl J Med. DOI PubMed
2. [2] Kendler DL, Marin F, Zerbini CAF, et al. (2018). Effects of Teriparatide and Risedronate on New Fractures in Post-Menopausal Women with Severe Osteoporosis (VERO). Lancet. DOI PubMed
3. [3] Leder BZ, Tsai JN, Uihlein AV, et al. (2013). Teriparatide and Denosumab, Alone or Combined, in Women with Postmenopausal Osteoporosis (the DATA Study Randomised Trial). Lancet. DOI PubMed
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7. [7] Langdahl BL, Libanati C, Zanchetta JR, et al. (2017). Romosozumab (Sclerostin Monoclonal Antibody) versus Teriparatide in Postmenopausal Women with Osteoporosis Transitioning from Oral Bisphosphonate Therapy (STRUCTURE). Lancet. DOI PubMed
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