Abaloparatide (Tymlos)

1. 개요

아발로파라타이드(Abaloparatide)는 골다공증의 동화 작용 치료제로 개발된 인간 부갑상선 호르몬 관련 단백질(PTHrP(1-34))의 합성 34-아미노산 펩타이드 유사체입니다[1][12]. 아미노산 서열(Ala-Val-Ser-Glu-His-Gln-Leu-Leu-His-Asp-Lys-Gly-Lys-Ser-Ile-Gln-Asp-Leu-Arg-Arg-Arg-Glu-Leu-Leu-Glu-Lys-Leu-Leu-Aib-Lys-Leu-His-Thr-Ala-NH2)은 천연 PTHrP(1-34)와 8개 위치에서 다르며, 가장 주목할 만한 것은 29번 위치에 알파-아미노이소부티르산(Aib)의 통합과 C-말단 아미드화입니다[5][13]. 분자식은 C174H300N56O49이며, 분자량은 3961.47 Da입니다.

아발로파라타이드는 Radius Health, Inc.에서 개발했으며, 2017년 4월 미국 식품의약국(FDA)으로부터 골절 위험이 높은 폐경 후 여성의 골다공증 치료를 위한 브랜드명 Tymlos로 최초 승인을 받았습니다[12]. 2023년 1월, FDA는 ATOM 임상시험 결과를 바탕으로 골절 위험이 높은 남성 골다공증 환자까지 적응증을 확대했습니다[6]. 이후 유럽 연합에서는 Eladynos(2022년 12월), 일본에서는 Ostabaro로 승인되었습니다.

이 약물은 사전 충전형 펜 장치를 사용하여 하루 한 번 80 mcg을 복부의 배꼽 주위 영역에 피하 주사로 투여합니다. 피하 주사 후, 아발로파라타이드는 약 0.51시간에 최고 혈장 농도에 도달하며, 절대 생체 이용률은 36%, 혈장 단백질 결합률은 약 70%, 평균 제거 반감기는 1.7시간입니다[12]. 비특이적 단백질 분해 효소에 의해 더 작은 펩타이드 조각으로 분해된 후 신장으로 배설됩니다. 분포 용적은 약 50리터입니다.

Molecular Weight

3961.47 g/mol

Sequence

34 amino acids (PTHrP analog with Aib at position 29)

Half-life

~1.7 hours (subcutaneous)

Bioavailability

36% (subcutaneous)

Routes

Subcutaneous injection (approved)

FDA Status

Approved (Tymlos, April 2017; expanded to men Jan 2023)

Approved Indication

Osteoporosis in postmenopausal women and men at high fracture risk

2. 작용 기전

아발로파라타이드는 골아세포와 골세포에 발현되는 B형 G 단백질 결합 수용체인 부갑상선 호르몬 제1형 수용체(PTH1R)의 선택적 활성제입니다[5][13]. 작용 기전은 PTH1R의 특정 입체 형태에 대한 우선적인 결합으로 근본적으로 정의되며, 이는 천연 PTH 및 테리파라타이드(PTH(1-34))와 구별됩니다.

수용체 형태 선택성. PTH1R은 두 가지 높은 친화도의 입체 형태를 가집니다: RG는 리간드 결합 시 일시적인 cAMP 신호를 생성하는 G 단백질 의존적 형태이고, R0는 세포 표면에서 리간드가 해리된 후에도 지속적인 cAMP 신호를 지원하는 G 단백질 비의존적 형태입니다[5]. Hattersley 외 연구진(2016)은 아발로파라타이드가 RG 형태에 높은 친화도로 결합하지만 R0 형태에는 약하게 결합함을 입증했습니다. 대조적으로, PTH(1-34)(테리파라타이드)는 RG와 R0 모두에 효율적으로 결합하며, R0에 대한 친화도가 PTHrP(1-34)보다 약 4배 높습니다[5]. 아발로파라타이드의 이러한 RG 선택성은 골아세포 매개 골 형성 활성화에 충분하지만 빠르게 가라앉는 빠르고 일시적인 세포 내 cAMP 증가를 유발하여, 파골세포 매개 골 흡수를 촉진하는 장기간의 수용체 활성화를 피합니다.

동화 작용 창. 아발로파라타이드의 일시적인 신호 전달 프로파일은 골 형성 및 골 흡수 자극 사이에 시간적 분리를 제공하는 더 넓은 "동화 작용 창"을 만듭니다[13]. 아발로파라타이드와 테리파라타이드 모두 cAMP-PKA 신호 전달 폭포를 통해 골아세포 활성을 자극하지만, 아발로파라타이드의 더 짧은 수용체 활성화 기간은 RANKL 발현 및 파골세포 생성의 상대적으로 적은 자극을 초래합니다. 이는 임상적으로 테리파라타이드에 비해 고칼슘혈증 발생률이 낮으면서 골밀도의 상당한 증가로 이어집니다[1].

골 전환 표지자에 대한 차등 효과. 임상 연구에서 아발로파라타이드는 골 형성 표지자인 프로콜라겐 제1형 N-말단 프로펩타이드(P1NP)를 빠르게 증가시키는 반면, 골 흡수 표지자인 제1형 콜라겐 C-말단 텔로펩타이드(CTX)는 더 작고 지연된 증가를 보입니다[4][13]. 형성의 조기 및 우선적인 자극은 동화 작용 창의 개념을 뒷받침합니다.

하위 신호 전달 경로. 아발로파라타이드에 의한 PTH1R 활성화는 Gs-알파를 통해 아데닐릴 사이클라제 활성화를 유도하여 세포 내 cAMP를 증가시키고 단백질 키나아제 A(PKA)를 활성화합니다. PKA는 전사 인자인 CREB(cAMP 반응 요소 결합 단백질)를 인산화하여 골아세포 분화 및 기능에 중요한 유전자의 발현을 유도합니다. 또한, PTH1R 활성화는 Gq/11 매개 포스포리파아제 C/단백질 키나아제 C 신호 전달 및 베타-아레스틴 매개 경로에 관여할 수 있지만, 테리파라타이드에 비해 아발로파라타이드의 순 효과에 대한 이러한 경로의 상대적 기여도는 활발한 연구 분야로 남아 있습니다[5].

3. 연구된 적용

폐경 후 골다공증 (강력한 증거 -- FDA 승인)

주요 3상 임상시험인 ACTIVE(Abaloparatide Comparator Trial In Vertebral Endpoints) 임상시험은 골다공증 환자 2,463명의 폐경 후 여성을 아발로파라타이드 80 mcg SC 매일, 개방형 테리파라타이드 20 mcg SC 매일, 또는 위약군으로 무작위 배정하여 18개월 동안 추적 관찰했습니다[1]. 아발로파라타이드는 위약 대비 새로운 형태학적 척추 골절을 86% 감소시켰고(0.58% 대 4.22%; RR 0.14; 95% CI, 0.05-0.39; p<0.001), 비척추 골절을 43% 감소시켰습니다(2.7% 대 4.7%; HR 0.57; 95% CI, 0.32-1.00; p=0.049). 특히, 아발로파라타이드는 위약(HR 0.30; p=0.0004) 및 테리파라타이드(HR 0.45; p=0.03) 모두에 비해 주요 골다공증성 골절을 유의하게 감소시켰습니다[1].

18개월 시점의 골밀도 증가는 상당했습니다: 요추 9.2%, 고관절 전체 3.4%, 대퇴골 경부 2.9% (모두 위약 대비 p<0.001)[1]. 아발로파라타이드는 테리파라타이드에 비해 고관절 전체 및 대퇴골 경부 골밀도에서 유의하게 더 큰 증가를 보였습니다[1][11]. 골밀도 반응률 분석에 따르면, 18개월 시점에서 아발로파라타이드 환자의 44.5%가 테리파라타이드 환자 32.0%, 위약 환자 1.9%에 비해 고관절 전체 골밀도 3% 이상 증가를 달성했습니다[11].

순차 요법: 아발로파라타이드 후 항흡수제 (강력한 증거)

ACTIVExtend 연구는 ACTIVE를 완료한 1,139명의 여성을 대상으로 최대 24개월 동안 개방형 알렌드로네이트 70mg 주 1회 투여를 받도록 등록했습니다[2][3]. 초기 6개월 보고서에 따르면 아발로파라타이드 치료 중 달성된 골밀도 증가는 순차 알렌드로네이트 투여로 유지되고 더욱 증가했습니다[3]. 24개월 전체 보고서에 따르면 전체 43개월 동안 아발로파라타이드-알렌드로네이트 순차 요법은 위약-알렌드로네이트 요법에 비해 새로운 척추 골절을 84% 감소시켰습니다(0.9% 대 5.6%)[2]. 비척추, 임상, 주요 골다공증성 골절을 포함한 모든 유형의 골절에 대한 위험 감소는 지속되었습니다.

남성 골다공증 (강력한 증거 -- FDA 승인)

ATOM(Abaloparatide for the Treatment of Men with Osteoporosis) 임상시험은 골다공증 환자 228명의 40-85세 남성을 아발로파라타이드 80 mcg SC 매일 또는 위약군으로 2:1 비율로 무작위 배정하여 12개월 동안 추적 관찰했습니다[6]. 골밀도 증가는 모든 측정 부위에서 유의했습니다: 요추(8.48% 대 1.17%), 고관절 전체(2.14% 대 0.01%), 대퇴골 경부(2.98% 대 0.15%), 모두 p<0.0001[6]. 이러한 결과를 바탕으로 FDA는 2023년 1월에 골절 위험이 높은 남성 골다공증 환자 치료를 포함하도록 Tymlos의 적응증을 확대했습니다.

고령 환자 (중등도 증거)

ACTIVE 임상시험의 80세 이상 여성(n=94)에 대한 사후 분석은 아발로파라타이드가 이 매우 고령 하위 그룹에서 골밀도를 증가시키는 데 효과적이었으며, 전반적인 연구 집단과 유사한 안전성 프로파일을 보였다는 것을 보여주었습니다[9].

신장 기능 장애 환자 (중등도 증거)

기저 신장 기능에 따라 계층화된 ACTIVE 데이터 분석 결과, 정상, 경증 또는 중등도 신장 기능 장애 환자 간에 아발로파라타이드의 효능 또는 안전성에 유의미한 차이가 없어, 이러한 환자군에서 용량 조절 없이 사용을 지지했습니다[10].

뼈 미세 구조 (중등도 증거)

골소주 골격 점수(TBS) 및 DXA 기반 3D 모델링을 사용한 사후 분석은 아발로파라타이드가 골소주 뼈의 미세 구조를 개선하고 테리파라타이드에 비해 고관절 피질 부피 골밀도에서 더 큰 증가를 보인다는 것을 입증했습니다[14]. 2상 임상시험에서 TBS는 24주차에 아발로파라타이드 80 mcg 투여 시 4.21% 증가했습니다.

4. 임상 증거 요약

5. 연구에서의 용량

FDA 승인 용량의 아발로파라타이드는 사전 충전형 펜 장치를 사용하여 하루 한 번 복부의 배꼽 주위 영역에 피하 주사로 80 mcg을 투여하는 것입니다[12]. 아발로파라타이드의 누적 사용은 환자의 평생 동안 최대 2년으로 제한됩니다.

2상 용량 결정 연구에서는 세 가지 용량(20, 40, 80 mcg 매일 24주)이 평가되었으며, 80 mcg 용량이 모든 골격 부위에서 가장 강력한 골밀도 증가를 보여 3상 개발을 위해 선택되었습니다[4]. 용량-반응 관계는 명확했습니다: 요추 골밀도는 20, 40, 80 mcg 용량에서 각각 2.9%, 5.2%, 6.7% 증가했습니다.

ACTIVE 임상시험(폐경 후 여성) 및 ATOM 임상시험(남성) 모두에서 하루 한 번 80 mcg 용량이 사용되었습니다[1][6]. 임상 지침은 골밀도 증가를 유지하고 확장하기 위해 아발로파라타이드 치료 완료 후 항흡수제(예: 알렌드로네이트, 데노수맙 또는 졸레드론산)와의 순차 치료를 권장합니다[2][3].

경피용 미세침 패치 전달 시스템도 조사되었으나(2상 50, 100, 150 mcg 매일; 3상 wearABLe 임상시험), 3상 임상시험은 피하 주사 대비 비열등성이라는 1차 평가 변수를 충족하지 못했으며, 이후 경피 제형 개발은 중단되었습니다.

6. 안전성 및 부작용

아발로파라타이드의 안전성 프로파일은 2상, ACTIVE, ACTIVExtend 및 ATOM 프로그램 전반에 걸쳐 3,600명 이상의 환자를 대상으로 한 임상시험에서 특징지어졌습니다[1][6][7][13].

일반적인 이상 반응. 임상시험에서 가장 흔하게 보고된 이상 반응은 고칼슘혈증(3.4%), 현기증(10%), 메스꺼움(8%), 두통(8%), 심계항진(5%), 피로(3%), 상복부 통증(3%), 현훈(2%)입니다[1][12]. 주사 부위 반응(발적, 부종, 통증)은 아발로파라타이드 치료 환자의 약 15%에서 발생했습니다.

고칼슘혈증. 아발로파라타이드는 테리파라타이드보다 고칼슘혈증 발생률이 현저히 낮습니다. ACTIVE 임상시험에서 고칼슘혈증(투여 후 4시간 동안 알부민 교정 혈청 칼슘이 정상 상한치 이상인 경우) 발생률은 아발로파라타이드군에서 3.4%, 테리파라타이드군에서 6.4%였습니다[1]. 이러한 고칼슘혈증 감소는 아발로파라타이드의 보다 일시적인 PTH1R 활성화 프로파일에 기인합니다.

심혈관 효과. ACTIVE 임상시험의 상세한 심혈관 안전성 분석은 아발로파라타이드가 심박수 증가(첫 주사 후 투여 전 대비 1시간 후 평균 7.9 bpm 증가 대 테리파라타이드 5.3 bpm, 위약 1.2 bpm) 및 혈압 감소와 관련이 있음을 보여주었습니다[7]. 심박수 증가는 약 4시간 이내에 해소되었습니다. 주요 심혈관 이상 반응(MACE)은 아발로파라타이드군 0.5%, 테리파라타이드군 0.6%, 위약군 1.2%에서 발생하여 심혈관 위험 증가가 없음을 입증했습니다[7].

기립성 저혈압. 일시적인 혈압 강하 효과로 인해 아발로파라타이드는 기립성 저혈압에 대한 경고가 있습니다. 환자는 주사 후 어지러움 증상이 나타나면 앉거나 눕도록 권고받아야 합니다.

골육종 (전임상). 피셔 344 쥐를 대상으로 한 2년 발암성 연구에서, 매일 피하 투여된 아발로파라타이드는 골육종, 골아세포종 및 국소 골아세포 증식증의 발생률을 용량 의존적으로 증가시켰습니다[12][13]. 이는 쥐에서 시험된 모든 PTH 및 PTHrP 유사체에서 관찰되는 계열 효과이며, 설치류의 열린 성장판과 다른 골격 생물학으로 인한 과장된 골 리모델링 반응에 기인합니다. 아발로파라타이드 처방 라벨에는 초기에 골육종 위험에 대한 박스 경고가 있었으나, 시판 후 조사 데이터와 인간 환자에서 골육종 위험 증가 신호가 없다는 임상 경험을 바탕으로 이 경고는 이후 제거되었습니다. 2년간의 누적 평생 치료 제한은 예방 조치로 유지됩니다.

중단으로 이어진 이상 반응. ACTIVE 임상시험에서 중단으로 이어진 가장 흔한 이상 반응은 메스꺼움(1.6%), 현기증(1.2%), 두통(1.0%), 심계항진(0.9%)이었습니다[1]. 중단율은 일반적으로 낮았고 치료군 간에 비슷했습니다.

금기 사항. 아발로파라타이드는 아발로파라타이드 또는 기타 부형제에 과민증이 있는 환자에게는 금기이며, 기존 고칼슘혈증, 중증 신장 손상, 골다공증 이외의 대사성 골 질환(부갑상선 기능 항진증 및 파제트병 포함), 설명되지 않은 알칼리성 포스파타제 상승, 열린 골단(소아 및 젊은 성인 환자), 골격에 대한 이전 외부 빔 또는 이식 방사선 요법, 골 전이 또는 기존 골격 악성 종양이 있는 환자에게는 피해야 합니다.

7. 규제 현황

미국 (FDA). 아발로파라타이드(Tymlos)는 2017년 4월, 골다공증성 골절 병력, 다발성 골절 위험 요인 또는 다른 이용 가능한 골다공증 치료에 실패했거나 내약성이 없는 환자로 정의되는 골절 위험이 높은 폐경 후 여성의 골다공증 치료를 위해 승인되었습니다[12]. 2023년 1월, ATOM 임상시험 결과를 바탕으로 골절 위험이 높은 남성 골다공증 환자 치료를 포함하도록 적응증이 확대되었습니다[6]. Tymlos는 Radius Health, Inc.(현재 Ipsen의 일부)에서 제조합니다.

유럽 연합 (EMA). 유럽에서의 규제 경로는 복잡했습니다. CHMP는 2018년 심혈관 효과(심박수 증가)에 대한 우려를 제기하며 아발로파라타이드의 시판 허가 신청을 처음 거부했습니다. 두 번째 신청도 거부되었습니다. 그러나 추가적인 심혈관 안전성 데이터와 수정된 평가 이후, EMA는 2022년 12월에 브랜드명 Eladynos로 골절 위험이 높은 폐경 후 여성의 골다공증 치료를 위해 아발로파라타이드를 승인했습니다.

일본. 아발로파라타이드는 파트너인 Teijin Pharma Limited를 통해 브랜드명 Ostabaro로 일본에서 남성 및 여성 골다공증 환자의 골절 위험이 높은 경우 치료를 위해 승인되었습니다.

치료 기간 제한. 모든 관할권에서 아발로파라타이드의 누적 평생 사용은 2년으로 제한됩니다. 이 제한은 원래 전임상 발암성 연구에서 관찰된 설치류 골육종 결과에 근거했지만, 골육종에 대한 박스 경고는 이후 미국 라벨에서 제거되었습니다.

8. 관련 펩타이드

See also: Teriparatide (Forteo)

9. 참고 문헌

1. [1] Miller PD, Hattersley G, Riis BJ, et al. (2016). Effect of Abaloparatide vs Placebo on New Vertebral Fractures in Postmenopausal Women With Osteoporosis. JAMA. DOI PubMed
2. [2] Bone HG, Cosman F, Miller PD, et al. (2018). ACTIVExtend: 24 Months of Alendronate After 18 Months of Abaloparatide or Placebo. J Clin Endocrinol Metab. DOI PubMed
3. [3] Cosman F, Miller PD, Williams GC, et al. (2017). ACTIVExtend Initial 6-Month Results. Mayo Clin Proc. DOI PubMed
4. [4] Leder BZ, O'Dea LSL, Zanchetta JR, et al. (2015). Effects of abaloparatide on BMD in postmenopausal women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab. DOI PubMed
5. [5] Hattersley G, Dean T, Corbin BA, et al. (2016). Binding Selectivity of Abaloparatide for PTH-Type-1-Receptor Conformations. Endocrinology. DOI PubMed
6. [6] Czerwinski E, Cardona J, Plebanski R, et al. (2022). Efficacy and Safety of Abaloparatide-SC in Men With Osteoporosis (ATOM). J Bone Miner Res. DOI PubMed
7. [7] Cosman F, Peterson LR, Towler DA, et al. (2020). Cardiovascular Safety of Abaloparatide. J Clin Endocrinol Metab. DOI PubMed
8. [8] Cosman F, Crittenden DB, Adachi JD, et al. (2018). BMD Response Rates With Abaloparatide vs Teriparatide vs Placebo. Bone. DOI PubMed
9. [9] Cosman F, McMahon DJ, Dempster DW, Nieves JW. (2023). Effect of Abaloparatide on Trabecular Bone Score. J Bone Miner Res. DOI PubMed
10. [10] Shirley M. (2017). Abaloparatide: First Global Approval. Drugs. DOI PubMed