Bremelanotide

1. 개요

브레멜라노타이드(Bremelanotide)는 팔라틴 테크놀로지스(Palatin Technologies)에서 개발한 합성 고리형 헵타펩타이드 멜라노코르틴 수용체 작용제로, 성 기능 장애에 대한 필요 시 치료법으로 개발되었습니다[10][11]. 구조적으로는 알파-멜라닌세포자극호르몬(alpha-MSH)의 보존된 핵심 서열에서 유래했으며, 승인되지 않은 연구용 펩타이드인 멜라노탄 II(melanotan II)와 밀접하게 관련되어 있으며, 원래는 C-말단 아미드 그룹을 하이드록실기로 치환하여 얻어졌습니다. 전체 서열인 Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH는 아스파르트산과 라이신의 측쇄 사이에 백본 락탐 다리를 특징으로 하며, 이는 베타-턴(beta-turn) 형태를 강제하고 MC1R 및 MC2R보다 MC3R 및 MC4R에 대한 선택성을 부여합니다. 그러나 잔여 MC1R 작용은 라벨에 있는 색소 관련 경고의 원인이 됩니다[10][14].

브레멜라노타이드의 규제 역사는 20년 이상 거슬러 올라갑니다. 팔라틴 테크놀로지스와 파트너인 킹 파마슈티컬스(King Pharmaceuticals)의 초기 임상 개발은 남성 발기 부전 및 여성 성 기능 장애 모두에 대한 비강 제형을 추구했습니다[13][14][15]. 2상 비강 임상 시험에서는 발기 부전 남성(실데나필에 반응하지 않는 남성 포함)에서 발기 유발 활동과 여성의 성 기능 개선을 보여주었습니다[15]. 그러나 이러한 초기 시험에서 관찰된 용량 관련 일시적인 혈압 상승으로 인해 미국 식품의약국(FDA)은 2008년에 비강 프로그램을 중단했습니다. 이후 팔라틴은 단일 사용 자동 주사기를 이용한 피하 제형으로 브레멜라노타이드를 재포지셔닝했으며, AMAG 파마슈티컬스와의 추가 파트너십을 통해 후천성 일반화된 저활동성 성욕 장애(HSDD)를 앓고 있는 폐경 전 여성에 대한 주요 3상 프로그램(RECONNECT)을 진행했습니다[1][2][10].

2019년 6월 21일, FDA는 Vyleesi라는 브랜드 이름으로 후천성 일반화된 HSDD를 앓고 있는 폐경 전 여성의 필요 시 치료를 위해 피하 브레멜라노타이드 1.75mg을 승인했습니다. 이는 플리반세린(Flibanserin, Addyi, 2015) 이후 여성 HSDD에 대한 두 번째 약리학적 치료법이자 이 적응증에 대한 최초의 필요 시 제제입니다[10][11][19][20][21]. 이 승인은 총 1,247명의 폐경 전 여성을 등록한 두 개의 동일한 RECONNECT 3상 임상 시험(Study 301, NCT02333071; Study 302, NCT02338960)을 기반으로 했습니다[1]. 브레멜라노타이드는 남성 적응증으로는 승인되지 않았으며, 이전의 비강 개발 프로그램은 중단된 상태로 남아 있습니다[10].

분자량

1025.2 g/mol

서열

Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH (고리형 헵타펩타이드)

수용체 프로파일

MC1R, MC3R, MC4R 작용제 (MC4R은 성적 효과의 주요 동인); 최소한의 MC2R 활성

반감기

약 2.7시간 (범위 1.9-4.0시간); 생물학적 효과는 4-8시간 지속

경로

단회용 자동 주사기를 통한 피하 주사 (복부 또는 허벅지)

용법/용량

예상 성행위 최소 45분 전 필요 시 1.75mg 투여; 24시간당 최대 1회, 월 8회 투여 제한

FDA 상태

승인됨 (Vyleesi, 2019년 6월 21일) 폐경 전 여성의 후천적, 전신성 HSDD에 대해

개발사

팔라틴 테크놀로지스 (원래 킹 파마슈티컬스(King Pharmaceuticals)와 공동 개발; 이후 팔라틴으로 복귀 전 AMAG 파마슈티컬스(AMAG Pharmaceuticals))

WADA 상태

금지되지 않음

2. 작용 기전

브레멜라노타이드의 약리학은 멜라노코르틴 수용체 계열에서의 활성에 의해 정의됩니다. 이 계열은 5개의 G 단백질 결합 수용체(MC1R ~ MC5R)로 구성되며, Gs와 결합하여 아데닐릴 사이클라아제를 활성화하여 세포 내 고리형 아데노신 일인산(cAMP)을 증가시킵니다[9][16]. 이 펩타이드는 MC1R, MC3R, MC4R 및 MC5R에 대한 결합 및 기능적 활성을 가진 비선택적 작용제이며, MC2R(부신피질자극호르몬 수용체)에 대한 활성은 최소입니다. 이 수용체 중에서 멜라노코르틴-4 수용체(MC4R)는 브레멜라노타이드의 성 기능에 대한 효과의 주요 동인입니다[9][12][16].

MC4R의 시상하부 국소화. MC4R은 시상하부, 특히 실방핵(PVN), 내측 시상하부 전야 영역(mPOA), 궁상핵 및 등쪽내측 시상하부에 밀집되어 있으며, 보상, 자율 신경 조절 및 동기 부여 행동에 관여하는 변연계 및 뇌간 핵에도 존재합니다[9][12][17]. mPOA 및 PVN의 MC4R은 성적 동기, 음경 발기(남성), 그리고 복종 및 적극적 행동(여성)의 중추 조절에 참여합니다. 설치류의 MC4R 녹아웃 및 조건부 삭제 연구는 멜라노코르틴 유발 성 행동을 완전히 제거하거나 현저히 약화시켜 수용체 특이적 관여를 확인했습니다[12][17].

여성 성 행동에 대한 전임상 증거. 여성 설치류에 대한 전임상 연구에서는 전신(피하) 브레멜라노타이드, 뇌실 내 주입 또는 mPOA에 대한 부위별 투여가 복종 행동(성적 동기의 대리 지표)을 선택적으로 증가시키고 복종 반사 또는 행동 속도 조절을 변화시키지 않음을 보여주었습니다. 이는 성적 반응의 소비적 측면보다는 식욕적 측면에 대한 특정 효과를 시사합니다[12]. 방어 및 스트레스 관련 행동에 관여하는 복측내측 시상하부에 주입하는 것은 동일한 성적 흥분 효과를 생성하지 않아 해부학적 특이성을 뒷받침합니다. 브레멜라노타이드 투여 후 PVN 및 mPOA 뉴런에서 c-Fos 면역 반응성 증가가 관찰되었으며, 이는 MC4R 발현 세포의 국소 활성화와 일치합니다[9][12].

하위 신경화학적 메커니즘. mPOA의 MC4R 활성화는 복측선조질 도파민 회로로 투사되는 시냅스 전 뉴런의 발화율을 증가시켜, 측좌핵에서 도파민 방출을 증가시키고 성적 반응의 동기 부여 구성 요소를 지원하는 것으로 생각됩니다[9]. 동시에 PVN의 MC4R 활성화는 옥시토신 뉴런을 관여시키며, 옥시토신 방출은 중추 성적 동기 및 흥분과 관련된 말초 평활근 효과 모두에 관여하는 것으로 알려져 있습니다. 따라서 브레멜라노타이드의 성적 흥분 효과는 시상하부 및 연결된 변연계 구조에서 도파민 및 옥시토신 회로의 MC4R 매개 조절의 하위 결과로 가장 잘 이해됩니다[9][12].

말초 혈관 작용 및 호르몬 메커니즘과의 구별. PDE5 억제제(실데나필, 타다라필, 바르데나필)와 달리, 이는 음경 또는 음핵 혈관의 고리형 GMP 매개 혈관 확장을 연장하여 말초에서 작용하며 효과적이려면 기존의 성적 자극이 필요합니다. 브레멜라노타이드는 성적 동기를 생성하고 증폭하는 신경 회로에 중추적으로 작용합니다. 에스트로겐, 안드로겐 또는 여성 성 기능 장애에 대해 평가된 기타 호르몬 요법과 달리, 브레멜라노타이드는 성 스테로이드 수용체 또는 뇌하수체-생식선 피드백 루프를 조절하지 않습니다. 이러한 기전적 구별은 브레멜라노타이드가 임상적으로 어떻게 포지셔닝되는지에 중요합니다. 이는 비호르몬성, 비혈관성, 중추 작용 제제입니다[9][16][19].

MC1R 매개 효과. 피부 멜라닌 세포 및 구강 점막 세포에 대한 잔여 MC1R 작용은 펩타이드의 반복 투여 시 진멜라닌 합성 및 국소 과색소 침착을 유발할 가능성이 있습니다. 이는 승인된 에리트로포이에틱 프로토포르피리아 치료제인 아파멜라노타이드(afamelanotide) 및 연구용 펩타이드 멜라노탄 II에서 더 잘 알려진 효과입니다[10][20]. 라벨 준수 용량(월 최대 8회)에서는 국소 과색소 침착이 드물지만, 연속적인 일일 투여 또는 허가 외 초과 치료 노출 시 위험이 증가합니다[7][20].

3. 약동학

흡수

단일 사용 자동 주사기를 사용하여 복부 또는 허벅지에 1.75mg을 피하 주사한 후, 브레멜라노타이드는 투여 후 약 0.5~1시간 이내에 최고 혈장 농도(Tmax)에 도달합니다[7][8][10]. 흡수는 다른 피하 펩타이드에 비해 상대적으로 빠르며, 이는 분자의 작은 크기와 수용성을 반영합니다.

분포 및 단백질 결합

브레멜라노타이드의 혈장 단백질 결합은 약 21%로, 약동학적 확장에 알부민 결합에 의존하는 대부분의 펩타이드 약물(예: 세마글루타이드, 리라글루타이드)보다 상당히 낮습니다[10][20]. 상대적으로 자유로운 분획은 말초 조직으로의 빠른 분포와 중추 MC4R 표적에 도달하기에 충분한 혈액-뇌 장벽 통과를 지원합니다.

대사 및 제거

브레멜라노타이드는 주로 펩타이드 백본의 가수분해를 통해 대사되며, 고리형 락탐은 단백질 분해로부터 부분적인 보호를 제공합니다[10][20]. 제거는 주로 신장을 통해 이루어지며, 투여된 용량의 약 64.8%가 소변으로, 22.8%가 대변으로 회수됩니다[10]. 말기 혈장 반감기는 약 2.7시간이며, 보고된 범위는 1.9~4.0시간입니다[8][10].

약동학-약력학적 불일치

브레멜라노타이드 약리학의 주목할 만한 특징은 짧은 혈장 반감기와 임상 효과 지속 시간 사이의 명백한 불일치입니다. 임상적으로 의미 있는 성 기능 개선 효과는 혈장 농도 감소로 예측되는 시간대를 훨씬 넘어서 4~8시간 동안 지속되는 것으로 보고되었습니다[9][10]. 이러한 연장된 약력학적 효과는 MC4R에서의 수용체 체류 시간, 초기 수용체 활성화를 능가하는 하위 신경화학적 변화(도파민 및 옥시토신 신호 전달), 그리고 말초 혈장 청소율과 다를 수 있는 중추 구획 동태학의 조합을 반영할 가능성이 높습니다.

특수 집단

신장 장애. 브레멜라노타이드는 주로 신장으로 배설되므로, 신장 장애 환자에서는 노출이 증가합니다. FDA 라벨은 노출 증가 및 제한된 데이터로 인해 중증 신장 장애 또는 말기 신부전 환자에게는 사용을 권장하지 않습니다[20]. 경증에서 중등도의 신장 장애 환자의 경우 용량 조절이 명시적으로 권장되지는 않지만, 임상적 판단이 권장됩니다.

간 장애. 전담 간 장애 연구에서는 임상적으로 유의미한 브레멜라노타이드 노출 변화를 보여주지 않았으며, 경증에서 중등도의 간 장애에 대한 용량 조절은 권장되지 않습니다. 중증 간 장애는 연구되지 않았습니다[20].

나이 및 폐경 상태. 브레멜라노타이드는 후천성 일반화된 HSDD를 앓고 있는 폐경 전 여성에게 특별히 승인되었습니다. 주요 임상 시험에서 폐경 후 여성에 대한 효능과 안전성은 확립되지 않았으며, 라벨은 이 집단에 대한 사용을 지지하지 않습니다[20]. 3상 RECONNECT 집단의 평균 연령은 약 39세였습니다[1][3].

4. 임상 개발: RECONNECT 3상 프로그램

브레멜라노타이드 승인을 뒷받침하는 주요 증거는 팔라틴 테크놀로지스와 파트너인 AMAG 파마슈티컬스가 수행한 두 개의 동일한 RECONNECT 3상 임상 시험, Study 301(NCT02333071) 및 Study 302(NCT02338960)에서 비롯됩니다[1].

임상 시험 설계

두 임상 시험 모두 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관 연구로, 6개월 이상 지속된 후천성 일반화된 HSDD를 앓고 있는 폐경 전 여성을 등록했습니다[1]. 참가자들은 24주간의 이중 눈가림 핵심 단계 동안 필요 시 자동 주사기를 통해 1.75mg 브레멜라노타이드 또는 위약을 피하 주사하도록 1:1 무작위 배정되었습니다. 사용은 24시간당 1회, 28일 주기당 8회로 제한되었습니다. 24주간의 이중 눈가림 단계를 완료한 후, 자격이 있는 참가자는 52주간의 공개 연장 단계에 참여할 수 있었으며, 이 단계에서는 모든 참가자가 브레멜라노타이드를 투여받았습니다[2].

대상 집단

통합 RECONNECT 3상 대상 집단은 1,247명의 폐경 전 여성(Study 301 n=626; Study 302 n=621)으로 구성되었으며, 통합 분석에서 1,202명이 평가 가능했습니다[1][3]. 참가자의 대다수는 백인(85.6%)이었고 미국 기관에서 등록되었으며(96.6%), 평균 연령은 약 39세였습니다[3]. 등록 기준은 당시 HSDD를 후천성, 일반화된 고통 관련 상태로 개념화하는 것을 반영하도록 수정된 DSM-IV-TR 기준에 따른 HSDD의 임상 진단을 요구했습니다.

공동 1차 평가 변수

공동 1차 평가 변수는 연구 종료 시점까지의 기준선 변화였습니다:

• 여성 성 기능 지수 욕구 영역(FSFI-D)
• 여성 성적 고통 척도-욕구/흥분/오르가즘 항목 13(FSDS-DAO-13), 낮은 성욕으로 인한 고통 평가

효능 결과

두 RECONNECT 임상 시험 모두 공동 1차 평가 변수를 충족했으며, 브레멜라노타이드 1.75mg 대 위약에서 FSFI-D 점수(성욕 증가)와 FSDS-DAO-13 점수(욕구 관련 고통 감소) 모두에서 통계적으로 유의미한 개선을 보여주었습니다[1]. 사전에 정의된 최소 임상적으로 중요한 차이 임계값을 기반으로 한 반응자 분석은 브레멜라노타이드 치료 참가자의 약 25%가 성욕 점수에서 1.2 이상 증가를 달성한 반면, 위약 치료 참가자는 약 17%였습니다. 브레멜라노타이드 치료 참가자의 약 35%가 고통 점수에서 1 이상 감소를 달성한 반면, 위약 치료 참가자는 약 31%였습니다[20][21].

이러한 절대 효과 크기는 통계적으로 유의미하지만, HSDD에 대한 약리학적 치료의 일반적인 경미한 추가 이익을 반영합니다. FDA 라벨은 8주 후 개선이 관찰되지 않으면 중단을 권장함으로써 이러한 현실을 반영합니다[19][20].

2차 및 환자 보고 결과

2차 평가 변수에는 여러 FSFI 하위 척도 및 환자 보고 전반적 인상 척도가 포함되었습니다. RECONNECT Exit Study(n=242 설문 조사, n=80 인터뷰)는 환자 경험에 대한 질적 및 양적 데이터를 제공했습니다[4]. 브레멜라노타이드 치료를 받은 여성들은 성욕 증가, 신체적 흥분 증가, 성행위의 질 및 파트너 관계 개선을 설명했습니다. 위약 치료를 받은 여성들은 HSDD 치료 참여 및 의사소통 개선과 관련된 이점을 보고했지만, 브레멜라노타이드 수혜자가 설명한 생리적 반응은 보고하지 않았습니다[4].

하위 그룹 분석

나이, 체중, BMI 및 기준선 생체 이용 가능한 테스토스테론 사분위수 전반에 걸친 사전에 정의된 하위 그룹 분석은 몇 가지 예외를 제외하고는 인구 통계학적 계층 전반에 걸쳐 브레멜라노타이드의 전반적으로 일관된 치료 효과를 보여주었습니다[3]. 특히, 인종/민족은 임상 시험 대상 집단의 제한된 인구 통계학적 다양성을 반영하고 비백인 집단에 대한 효능 추론을 제한하는 사전 정의된 하위 그룹 분석에 포함되지 않았습니다.

장기 공개 연장

52주간의 공개 연장 연구는 새로운 안전성 신호 없이 일관된 안전성 프로파일을 보여주었습니다. 메스꺼움(40.4%), 홍조(20.6%), 두통(12.0%)은 연구 약물과 관련된 가장 흔한 치료 관련 이상 반응으로 남아 있었으며, 노출 조정 발생률은 이중 눈가림 핵심 단계에서 관찰된 것보다 높지 않았습니다[2]. HSDD 증상의 지속적인 개선은 연장된 노출 기간 동안 관찰되어 효과의 지속성을 뒷받침했습니다.

5. 용량 선택: 2상 프로그램

RECONNECT 주요 프로그램에 선택되어 FDA에서 승인한 1.75mg 용량은 Clayton 등이 수행한 2상 용량 결정 임상 시험에 의해 정의되었습니다[5][6]. 이 12주간의 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상 시험은 여성 성 기능 장애(HSDD 또는 혼합 HSDD/여성 성 흥분 장애)를 앓고 있는 397명의 폐경 전 여성을 등록했으며, 위약과 브레멜라노타이드 용량 0.75mg, 1.25mg, 1.75mg을 비교했습니다[5].

1.25/1.75mg 그룹과 위약을 비교한 통합 분석은 월간 만족스러운 성관계 횟수(+0.7 대 +0.2, p=0.0180) 및 총 FSFI 점수(+3.6 대 +1.9, p=0.0017)에서 유의미한 개선을 보여주었습니다[5]. MCID 임계값을 사용한 2차 반응자 분석은 1.75mg 용량이 수정된 의도대로 치료받은 집단의 7개 사전 정의된 모든 평가 변수에서 통계적 유의성을 달성한 반면, 낮은 용량은 일관되지 않은 효과를 보였습니다[6]. 이 동일한 집단에서 수행된 활동 혈압 모니터링 하위 연구는 1.75mg이 약 3mmHg의 작고 일시적인 수축기 및 이완기 혈압 상승과 관련이 있으며, 추가 개발에 허용 가능한 것으로 간주되었습니다[8].

이러한 데이터는 함께 1.75mg을 가장 유리한 효능-내약성 프로파일을 가진 용량으로 뒷받침했으며 RECONNECT로 진행될 용량을 정의했습니다.

6. 플리반세린과의 비교

브레멜라노타이드와 플리반세린(Addyi)은 폐경 전 여성의 HSDD에 대해 FDA 승인을 받은 유일한 두 가지 약리학적 치료법이며, 이들 간의 비교는 임상적 논의에서 자주 이루어지는 주제입니다[18][19].

기전. 플리반세린은 중추에서 세로토닌 5-HT1A(작용제), 5-HT2A(길항제) 및 도파민 D4 수용체를 조절하는 다기능 세로토닌 작용제 및 길항제(MSAA)입니다. 브레멜라노타이드는 주로 MC4R에서 작용하는 멜라노코르틴 수용체 작용제입니다. 따라서 두 약물은 성욕에 대한 효과를 달성하기 위해 근본적으로 다른 신경 시스템을 관여시킵니다[19].

용법 및 경로. 플리반세린은 낮 동안의 현기증과 피로를 최소화하기 위해 취침 시 경구로 하루 한 번(100mg) 복용합니다. 브레멜라노타이드는 예상되는 성행위 최소 45분 전에 필요 시 피하 주사로 자가 투여되며, 만성적 용법보다는 간헐적인 용법 패러다임을 제공합니다[19].

효과 크기. 임상 시험 효과 크기는 두 제제 모두 경미하며 전반적으로 비슷합니다. 플리반세린은 성욕 및 고통 평가 변수 전반에 걸쳐 위약 대비 약 0.29~0.44의 효과 크기를 생성한 반면, 브레멜라노타이드는 유사한 척도에서 유사한(종종 다소 작은) 절대 차이를 생성했습니다[19]. 어느 경우에도 위약 대비 추가 이익은 남성 발기 부전에 대한 PDE5 억제제에서 관찰된 효과의 규모에 근접하지 않습니다.

안전성 및 금기 사항. 플리반세린은 알코올 소비와의 병용 시 심각한 저혈압 및 실신에 대한 박스 경고가 있습니다(이전에는 절대적이었으나, 나중에 용법과 시간을 두고 적당한 알코올 소비를 허용하도록 수정됨). 브레멜라노타이드는 일시적인 혈압 상승, 빈번한 투여 시 국소 과색소 침착 및 메스꺼움에 대한 경고가 있습니다. 플리반세린은 간 장애 환자에게 금기이며 강력한 CYP3A4 억제제와 상호작용합니다. 브레멜라노타이드는 약동학적 약물-약물 상호작용이 적지만, 조절되지 않는 고혈압 또는 심혈관 질환 환자에게는 신중하게 사용해야 합니다[19][20].

실질적 포지셔닝. 플리반세린과 브레멜라노타이드 간의 선택은 용법 빈도(일일 대 간헐적), 경로(경구 대 피하), 알코올 소비 패턴 및 메스꺼움 또는 주사 부위 반응에 대한 내성에 대한 환자 선호도에 따라 달라집니다. 어느 제제도 보편적으로 우수하지 않으며, 두 제제 모두 현실적인 기대치에 대한 신중한 환자-의사 논의가 필요한 경미한 절대적 개선을 제공합니다[18][19].

7. 허가 외 연구: 남성 발기 부전

브레멜라노타이드는 남성 적응증으로는 승인되지 않았지만, 단독 요법 및 PDE5 억제제와의 병용 요법으로 발기 부전(ED)에 대한 상당한 임상 연구가 평가되었습니다[13][14][15][17][22].

초기 피하 ED 연구 (Rosen 등, 2004). 남성 대상 최초의 피하 브레멜라노타이드 임상 시험은 건강한 대상 및 실데나필에 반응하지 않는 ED 환자를 대상으로 0.3~10mg 용량을 평가했습니다[13]. RigiScan으로 측정한 통계적으로 유의미한 발기 반응은 건강한 대상에서 1.0mg 이상의 용량에서 발생했습니다. PDE5 억제제 비반응자에서 4mg 및 6mg 용량은 시각적 성 자극과 함께 교차 설계에서 유의미한 발기 반응을 생성했습니다[13]. 이 연구는 남성 ED에 대한 피하 브레멜라노타이드의 개념 증명을 확립했습니다.

비강 ED 프로그램 (역사). 팔라틴 테크놀로지스와 킹 파마슈티컬스가 개발한 비강 프로그램은 ED 남성(PDE5 억제제 비반응자 포함)에서 긍정적인 2상 효능 데이터를 생성했습니다[14][15]. Safarinejad 임상 시험(2008)은 실데나필 불응성 ED 남성 342명을 비강 브레멜라노타이드 10mg 또는 위약으로 무작위 배정했으며, IIEF 점수 및 성교 만족도 개선을 보고했습니다[15]. 그러나 FDA는 효능에 필요한 용량에서 용량 관련 일시적인 혈압 상승이 관찰된 후 2008년에 비강 프로그램을 중단했으며, 피하 용법을 선호하여 비강 경로를 포기했습니다. Journal of Urology는 2023년 1월 Safarinejad 출판물에 대해 우려 표명을 발표했습니다[15].

PDE5 억제제와의 병용. 중추 작용 브레멜라노타이드를 말초 작용 PDE5 억제제와 병용하는 약리학적 근거는 초기 2상 연구 이후 논의되었습니다. 이 연구에서는 저용량 비강 PT-141(7.5mg)과 저용량 실데나필(25mg)의 병용이 부작용 증가 없이 실데나필 단독 요법보다 추가적인 이점을 보였습니다[14][17]. 2024년 6월, 팔라틴 테크놀로지스는 PDE5 억제제 단독 요법에 반응하지 않는 ED 남성 약 50명을 대상으로 피하 브레멜라노타이드를 PDE5 억제제와 병용 투여하는 공개 2상 임상 연구를 시작했습니다[22]. 이 프로그램의 최종 결과는 2024년 말까지 예상되었습니다.

현재 상태. 브레멜라노타이드는 남성 ED에 대해 승인되지 않았으며, 남성에서의 모든 사용은 허가 외입니다. 비강 프로그램은 중단된 상태로 남아 있습니다[10]. PDE5 억제제와의 피하 병용 프로그램은 ED에 대한 향후 잠재적 승인을 위한 활성 임상 개발 경로를 나타냅니다.

8. 임상 증거 요약

9. 연구에서의 용법

임상 시험 및 승인된 Vyleesi 라벨에서 브레멜라노타이드는 단일 사용 사전 충전 자동 주사기를 통해 복부 또는 허벅지에 1.75mg 피하 주사로 투여됩니다[1][2][20]. 권장 시기는 예상되는 성행위 최소 45분 전이며, 이는 펩타이드의 Tmax 약 0.5~1시간 및 중추 MC4R 매개 효과의 시작을 반영합니다[8][20].

라벨 준수 용법 제한은 안전성에 중요합니다:

• 24시간당 최대 1회 투여. 각 투여 후 발생하는 일시적이지만 측정 가능한 혈압 상승 및 심박수 감쇠, 그리고 용량 관련 부작용의 누적 가능성을 반영합니다[7][8].
• 28일 주기당 최대 8회 투여. 빈번한 투여 시 국소 과색소 침착의 점진적 위험을 반영합니다. 연속적인 일일 투여(허가 외) 임상 시험에서는 피험자의 1/3 이상이 최대 16일 연속 투여 후 국소 과색소 침착이 발생했지만, 월 8회까지 라벨 준수 용법으로 관찰된 약 1%의 발생률과는 대조적입니다[7][20].
• 8주 후 개선이 없으면 중단. FDA 라벨은 8주 사용 후 의미 있는 이점이 관찰되지 않으면 치료를 중단하도록 지시하며, 이는 경미한 효과 크기와 불필요한 누적 노출을 피하는 목표를 반영합니다[20].

이전의 비강 제형(중단됨)은 2상 임상 시험에서 성행위 45분~2시간 전에 10mg 비강으로 투여되었습니다[15]. 전임상 및 초기 남성 ED 임상 시험에서는 PDE5 억제제 비반응자에서 발기 반응을 얻기 위해 4~6mg의 피하 용량이 사용되었습니다[13]. 이러한 고용량 중 어느 것도 승인된 임상 실무에서는 사용되지 않습니다.

10. 안전성 및 부작용

브레멜라노타이드의 안전성 프로파일은 1상부터 3상 임상 시험 및 52주간의 공개 연장 연구에 걸친 2,400명 이상의 참가자를 대상으로 한 임상 개발 프로그램을 통해 특징지어졌습니다[7]. 이상 반응은 일반적으로 경미하거나 중등도이며 몇 가지 인식 가능한 범주로 나뉩니다.

메스꺼움 및 구토. 메스꺼움은 가장 흔한 이상 반응으로, 통합 분석에서 참가자의 약 40%에서 보고되었으며, 첫 투여 후 발생률이 가장 높고 후속 노출 시 일부 완화가 나타납니다[1][2][7][20]. 구토는 브레멜라노타이드 치료 참가자의 약 4%에서 발생했습니다. 임상 시험 참가자의 약 13%가 일반적으로 온단세트론과 같은 항구토제를 병용 투여받았습니다. 메스꺼움은 RECONNECT에서 치료 중단으로 인한 주요 원인이었습니다(브레멜라노타이드 치료 참가자의 약 8%)[1][7].

홍조. 홍조는 참가자의 약 20%에서 발생했으며, MC1R 매개 피부 혈관 운동 효과에 기인합니다. 홍조는 일반적으로 일시적이며 투여 후 몇 시간 이내에 해소됩니다[1][7][20].

주사 부위 반응. 주사 부위 반응은 참가자의 약 13%에서 발생했으며, 일반적으로 경미하고 자가 제한적이었습니다[1][7][20].

두통. 두통은 참가자의 약 11~12%에서 보고되었습니다[1][2][7][20].

일시적인 혈압 상승. 브레멜라노타이드는 통계적으로 유의미한 작고 일시적인 수축기 및 이완기 혈압 상승을 유발합니다. 0.75, 1.25 또는 1.75mg을 피하 투여받은 397명의 여성에 대한 활동 혈압 모니터링 연구에서, 투여 후 0~4시간 사이에 SBP 약 2.4~3.1mmHg 및 DBP 약 2.7~3.2mmHg의 상승이 발생했으며, 최고 상승은 15분 미만 지속되었습니다[8]. 심박수는 경미하게 감소했습니다(-4.6~-4.7 bpm, 1.75mg에서). 이는 미주신경 반사 활성화와 일치합니다. 4시간 후 SBP 최고치는 약 2.8mmHg, DBP는 약 2.7mmHg였습니다[7][8]. 이러한 효과는 정상 혈압 또는 잘 조절되는 고혈압 여성에게는 허용 가능한 것으로 간주되었지만, 조절되지 않는 고혈압 또는 알려진 심혈관 질환 환자에게는 라벨 주의 사항을 촉발했으며, 확립된 심혈관 위험 요인이 있는 환자에게는 사용을 금지했습니다[20].

국소 과색소 침착. 얼굴, 잇몸, 유방을 포함한 국소 과색소 침착은 월 8회까지 투여받은 참가자의 약 1%에서 보고되었으며, 위약 투여 참가자에게서는 관찰되지 않았습니다. 그러나 연속적인 일일 투여의 허가 외 임상 시험에서는 피험자의 1/3 이상이 최대 16일 연속 투여 후 국소 과색소 침착이 발생했습니다[7][20]. 피부색이 어두운 환자는 더 높은 위험에 처할 수 있습니다. 과색소 침착의 해소는 모든 경우에 확인되지 않았으며, 색소 침착은 지속될 수 있습니다[20]. 기전은 피부 및 점막 멜라닌 세포에서 진멜라닌 합성을 자극하는 MC1R 매개입니다.

금기 사항 및 주의 사항. Vyleesi는 조절되지 않는 고혈압 또는 알려진 심혈관 질환 환자에게 금기입니다. 심혈관 질환의 위험이 높은 여성에게는 사용이 권장되지 않습니다[20]. 사용은 후천성 일반화된 HSDD를 앓고 있는 폐경 전 여성으로 제한됩니다. 남성, 폐경 후 여성 또는 동반 질환, 물질/약물 사용 또는 관계 내 문제로 인해 HSDD가 발생하는 여성에 대한 효능과 안전성은 확립되지 않았습니다[20].

약물 상호작용. 브레멜라노타이드는 위 배출을 늦출 수 있으며, 특히 Tmax 또는 Cmax가 임상적으로 중요한 경구 약물의 흡수 속도 및 생체 이용률을 감소시킬 수 있습니다. 경구 날트렉손과의 병용은 브레멜라노타이드가 오피오이드 사용 장애 또는 알코올 사용 장애 치료에 필요한 역치 이하로 날트렉손 노출을 감소시킬 수 있으므로 권장되지 않습니다[20].

11. 규제 상태

미국 (FDA). Vyleesi(브레멜라노타이드 주사 1.75mg)는 2019년 6월 21일, 후천성 일반화된 HSDD를 앓고 있는 폐경 전 여성 치료를 위해 승인되었습니다[10][11][20][21]. 이 승인은 두 개의 RECONNECT 3상 임상 시험(Studies 301 및 302)을 기반으로 했습니다[1]. 라벨에는 일시적인 혈압 상승, 국소 과색소 침착 및 메스꺼움에 대한 경고가 포함되어 있으며, 후천성 일반화된 HSDD를 앓고 있는 폐경 전 여성으로 사용이 제한됩니다[20]. 이 제품은 처음에 AMAG 파마슈티컬스에서 마케팅했습니다. 기업 구조 조정 후 권리는 팔라틴 테크놀로지스로 복귀했습니다.

기타 관할권. 2026년 현재 브레멜라노타이드는 미국 외 지역에서는 승인되지 않았습니다. 유럽 의약품청 또는 기타 주요 규제 기관 제출도 승인으로 이어지지 않았습니다. 따라서 Vyleesi 브랜드로 미국 시장에서만 이용 가능하며, 허가 외로 사용되는 복합 또는 연구 등급 제제가 있습니다.

남성 적응증. 브레멜라노타이드는 어느 관할권에서도 남성 적응증으로 승인되지 않았습니다. ED 남성, 특히 PDE5 억제제 비반응자에 대한 피하 개발 프로그램은 2024년 팔라틴 테크놀로지스에 의해 병용 2상 임상 시험으로 재개되었습니다[22]. 이전 비강 프로그램은 용량 관련 혈압 상승으로 인해 2008년에 중단되었으며 재개되지 않았습니다[10][15].

분류 및 도핑 방지 상태. 브레멜라노타이드는 미국에서 통제 물질이 아닙니다. 세계 반도핑 기구 금지 목록에 등재되어 있지 않습니다.

12. 관련 펩타이드

See also: PT-141, Melanotan II, Afamelanotide, Setmelanotide, alpha-MSH

13. 참고 문헌

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2. [2] Simon JA, Kingsberg SA, Portman D, Williams LA, Krop J, Jordan R, Lucas J, Clayton AH. (2019). Long-Term Safety and Efficacy of Bremelanotide for Hypoactive Sexual Desire Disorder. Obstetrics & Gynecology. DOI PubMed
3. [3] Simon JA, Kingsberg SA, Portman D, Jordan R, Lucas J, Sadiq A, Krop J, Clayton AH. (2022). Prespecified and Integrated Subgroup Analyses from the RECONNECT Phase 3 Studies of Bremelanotide. Journal of Women's Health. DOI PubMed
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