1. 개요
카디오젠은 아미노산 서열 Ala-Glu-Asp-Arg (AEDR)을 가진 합성 사펩타이드로, 분자량은 약 489.5 Da이며, 심장 특이적 생체 조절제 [1][5]로 블라디미르 카빈슨이 상트페테르부르크 생체 조절 및 노화 연구소에서 개발했습니다. 이는 카빈슨 펩타이드 생체 조절제 계열에 속하며, 조직 특이적 유전자 발현 조절을 통해 표적 장기의 노화 관련 기능 저하를 복원하는 것을 제안하는 짧은 합성 펩타이드입니다 [4][6].
카디오젠의 개발은 1980년대와 1990년대 러시아 군사 의학 아카데미에서 시작되었으며, 카빈슨의 연구 그룹은 심장 조직 추출물에서 반복되는 짧은 펩타이드 서열을 확인했습니다 [5][13]. AEDR은 이러한 내인성 심장 펩타이드 분획의 생물학적 활성을 재현하기 위해 합성되었습니다. 이 펩타이드는 주로 장기 배양 심근 조직 배양 및 동물 모델에서 연구되었으며, 심근 세포 증식, 세포 사멸 억제 및 심장 특이적 유전자 발현에 미치는 영향에 초점을 맞추었습니다.
발표된 모든 카디오젠 연구는 전임상 단계입니다. 인간 임상 시험은 수행되지 않았으며, 어떤 관할권에서도 규제 승인이 없습니다. 증거 기반은 거의 전적으로 카빈슨의 연구 네트워크 내에 집중되어 있습니다.
- Molecular Weight
- ~489.5 g/mol
- Sequence
- Ala-Glu-Asp-Arg (AEDR)
- Peptide Type
- Synthetic tetrapeptide bioregulator (Khavinson class)
- Mechanism
- Cardiomyocyte proliferation stimulation; p53-mediated apoptosis suppression; cardiac-specific gene expression regulation via DNA and histone interaction
- Routes Studied
- Subcutaneous, oral (capsules), culture medium (in vitro)
- FDA Status
- Not approved; not evaluated by any Western regulatory agency
- WADA Status
- Not specifically listed; falls under S0 (Non-Approved Substances)
2. 작용 기전
카디오젠은 카빈슨 생체 조절 메커니즘을 통해 직접적인 핵 펩타이드-DNA 및 펩타이드-히스톤 상호작용을 통해 작용하며, 심장 세포에서 조직 특이적 효과를 생성합니다.
심근 세포 증식 및 세포 사멸 방지
카디오젠 연구에서 가장 중요한 발견은 Chalisova 외 연구진(2009)의 장기 배양 심근 조직 배양 연구에서 나왔습니다. 피코몰 농도(10-12승 M)에서 카디오젠은 3개월령(어린) 및 24개월령(노령) 쥐의 조직에서 심근 세포 증식을 독특하게 자극했습니다 [1]. 결정적으로, 이 효과는 동일한 농도에서 테스트된 20가지 개별 천연 아미노산으로는 재현되지 않았으며, 이는 생물학적 활성이 개별 아미노산이 아닌 완전한 사펩타이드 서열에 존재함을 보여줍니다 [1].
면역조직화학 분석 결과, 카디오젠은 심근 조직에서 p53 종양 억제 단백질의 발현을 감소시켜 세포 사멸 경로의 억제를 나타냈습니다 [1]. 증식을 자극하면서 프로그램된 세포 사멸을 억제하는 이 이중 작용은 심근 세포 사멸로 인한 심근 세포 손실이 노화 및 허혈성 심장 질환의 특징인 심장 생물학에서 특히 중요합니다.
히스톤 및 DNA 상호작용
다른 카빈슨 펩타이드와 마찬가지로 AEDR은 N-말단 펩타이드 결합 모티프에서 히스톤 단백질 H1, H2b, H3 및 H4에 결합하는 것으로 나타났습니다 [4]. 이 상호작용은 심근 분화 및 유지에 관여하는 유전자의 발현을 가능하게 하는 심장 특이적 유전자 프로모터 영역의 전사적 가용성을 증가시키는 것으로 제안됩니다.
AEDR을 포함한 짧은 형광 표지 펩타이드는 HeLa 세포의 세포 핵을 침투하고 시험관 내에서 데옥시리보올리고뉴클레오타이드 및 DNA와 특이적으로 상호작용하는 것으로 입증되었습니다 [11]. 이 메커니즘은 이러한 펩타이드가 일반적인 세포 표면 수용체를 우회하여 염색질 수준에서 직접 작용한다고 제안합니다.
조직 특이성
카디오젠의 특징적인 특징은 심장 조직 특이성입니다. 여러 카빈슨 펩타이드의 다양한 조직 유형에 대한 효과를 비교한 연구에서 카디오젠은 흉선 또는 뇌와 같은 비심장 조직에 미미한 효과를 보이면서 심장 조직에 대한 선호도 높은 활성을 나타냈습니다 [2]. 이러한 조직 선택성은 각 장기가 자체 기능을 조절하는 특징적인 짧은 펩타이드 신호를 가지고 있다고 제안하는 카빈슨 생체 조절 이론의 핵심입니다 [5][6].
혈관 내피 효과
카디오젠 및 관련 심혈관 펩타이드는 노화 중 혈관 내피 세포 증식에 대한 효과에 대해서도 연구되었으며, 다양한 연령의 대상에서 유래한 내피 세포에서 염색질 구조 및 유전자 접근성에 대한 후성 유전적 조절이 보고되었습니다 [8].
3. 연구된 응용 분야
심장 노화 및 심근 세포 손실
증거 수준: 전임상 (시험관 내)
카디오젠의 주요 연구 응용 분야는 노화 관련 심장 조직 퇴화와 관련이 있습니다. 노령 쥐(24개월)의 장기 배양 조직에서 카디오젠은 젊은 조직(3개월)에서의 효과와 유사한 정도로 심근 세포 증식을 자극하고 p53 매개 세포 사멸을 억제했습니다 [1]. 이는 심장 조직에 대한 잠재적인 노화 방지 효과를 시사하지만, 이 발견은 생체 내 노화 연구 또는 인간 심장 조직으로 확장되지 않았습니다.
심장 분화 및 재생
증거 수준: 전임상 (시험관 내)
카디오젠은 심근 세포 분화 촉진제로 확인되었으며, 심근 세포 정체성과 관련된 전사 조절 및 세포 구조 표지자에 영향을 미칩니다 [3]. 심장 재생 연구의 맥락에서 이러한 발견은 탐색적이며 아직 치료 효능에 대한 증거를 구성하지 않습니다.
항종양 효과
증거 수준: 전임상 (동물 연구)
Levdik 및 Knyazkin(2009)의 연구는 노쇠한 쥐에서 M-1 육종 이식편에 대한 카디오젠의 종양 변형 효과를 보고했으며, 이는 심장 특이적 효과를 넘어선 항종양 특성을 시사합니다 [7]. 이 항종양 활성에 대한 메커니즘은 완전히 규명되지 않았지만, 펩타이드의 p53 및 세포 사멸 경로 조절과 관련될 수 있습니다.
바이러스 감염의 심혈관 합병증
증거 수준: 이론적/검토
카디오젠은 2020년 펩타이드 생체 조절제 검토에서 COVID-19를 포함한 바이러스 감염과 관련된 심혈관 합병증의 맥락에서 잠재적인 심장 보호제로 논의되었습니다 [9]. 이 응용을 뒷받침하는 임상 데이터는 발표되지 않았습니다.
4. 임상 증거 요약
| Study | Year | Type | Subjects | Key Finding |
|---|---|---|---|---|
| Effect of amino acids and cardiogen on myocardial tissue culture from young and old rats | 2009 | In vitro study | Organotypic myocardial tissue cultures from 3-month-old and 24-month-old rats | Cardiogen at 10 to the minus 12 M concentration uniquely stimulated cardiomyocyte proliferation in tissue from both young and old rats, while suppressing p53 protein expression, indicating inhibition of apoptosis. These effects were not reproduced by any of the 20 individual amino acids tested. |
| Tissue-specific effect of synthetic peptide bioregulators in organotypic tissue cultures in young and old rats | 2006 | In vitro study | Organotypic tissue cultures of heart, thymus, and other organs from young and old rats | Cardiogen demonstrated tissue-specific stimulation of proliferation in cardiac tissue cultures from both young and old animals, supporting the concept of organ-specific peptide bioregulation. |
| Peptide regulation of cell differentiation | 2020 | Review | Review of short peptide effects on cell differentiation across multiple tissue types | Cardiogen was identified as a cardiac-specific peptide that regulates cell differentiation markers in heart tissue, supporting the Khavinson model of tissue-specific peptide-mediated gene regulation. |
| Tumor-modifying effect of cardiogen peptide on M-1 sarcoma in senescent rats | 2009 | In vivo animal study | Senescent rats with M-1 sarcoma transplants | Cardiogen administration modified tumor growth dynamics in aged rats with transplanted M-1 sarcoma, suggesting anti-tumor properties separate from its cardiac-specific effects. |
| Epigenetic aspects of peptidergic regulation of vascular endothelial cell proliferation during aging | 2014 | In vitro study | Vascular endothelial cell cultures from subjects of different ages | Cardiogen and related Khavinson peptides regulated vascular endothelial cell proliferation through epigenetic mechanisms, with age-dependent effects on chromatin structure and gene accessibility. |
| Peptide regulation of gene expression: a systematic review | 2021 | Systematic review | Comprehensive review of short peptide-DNA interactions | AEDR (Cardiogen) binds to histone proteins H1, H2b, H3, and H4, increasing transcription availability of gene promoter zones. The peptide demonstrates cardiac tissue-specific gene expression regulation. |
| Peptide bioregulators: the new class of geroprotectors (Message 2, clinical studies results) | 2013 | Review of clinical studies | Overview of Khavinson bioregulator clinical and preclinical data | Cardiogen was identified among the new class of synthesized peptide bioregulators with geroprotective properties, including tissue-specific effects on cardiac function in aging. |
| Khavinson et al. -- Bull Exp Biol Med 2002, cardiac peptide effects | 2002 | In vitro study | Cardiac tissue models | Early characterization of the AEDR tetrapeptide demonstrating cardiac-specific biological activity in tissue culture, establishing the foundation for subsequent Cardiogen research. |
| Peptides: prospects for use in the treatment of COVID-19 | 2020 | Review | Review of peptide bioregulators in organ-specific pathology | Cardiogen was discussed in the context of cardiovascular complications associated with viral infections, based on its cardiac tissue-specific protective properties. |
5. 연구에서의 용량
다음 표는 발표된 연구에서 사용된 용량을 요약한 것입니다. 이는 치료 권장 사항이 아닙니다. 카디오젠은 어떤 규제 관할권에서도 인간 사용에 승인되지 않았으며, 동료 검토 문헌에 발표된 인간 용량 연구는 없습니다.
| Study / Context | Route | Dose | Duration |
|---|---|---|---|
| Chalisova et al. 2009 (rat myocardial tissue culture) | Culture medium addition | 10 to the minus 12 M concentration | 3-day organotypic culture |
| Khavinson oral capsule protocol | Oral (capsules) | 1-2 capsules daily (200-400 mcg) | 10-30 days, courses repeated 2-3 times per year |
| Preclinical animal studies | Subcutaneous | 0.1-1 mcg/animal | 5-10 days |
일반적으로 참조되는 프로토콜
생체 조절 보충제 커뮤니티에서 카디오젠은 일반적으로 200-400 mcg의 경구 캡슐로 판매되며, 10-30일 코스로 복용하고 연간 2-3회 반복합니다. 이 프로토콜은 AEDR에 대한 특정 통제된 용량 탐색 연구에서 파생된 것이 아니라, 카빈슨이 확립한 러시아 펩타이드 보충제 프레임워크에서 파생됩니다. 이 사펩타이드의 경구 생체 이용률을 확인하는 약동학 데이터는 없습니다.
6. 안전성 및 부작용
발표된 안전성 데이터
카디오젠 전임상 연구에서 보고된 부작용은 없습니다. 피코몰 농도의 장기 배양 조직 배양에서 펩타이드는 조절되지 않은 성장 증거 없이 정상적인 심근 세포 증식을 자극했습니다 [1][2]. 일반적인 L-아미노산(알라닌, 글루탐산, 아스파르트산, 아르기닌)으로 구성된 사펩타이드로서 정상적인 단백질 분해를 거칠 것으로 예상됩니다.
주요 안전성 격차
국제 규제 표준을 충족하는 공식 독성 데이터는 전혀 없습니다.
- 어떤 종에서도 용량 증량 또는 최대 내약 용량 연구 없음
- 생식 또는 발달 독성 연구 없음
- 약동학 연구 없음 (흡수, 분포, 대사, 배설)
- 약물 상호작용 연구 없음, 특히 심혈관 약물과의 상호작용
- 활성 심장 병리(허혈, 심부전, 부정맥) 상황에서의 효과 평가 없음
- p53 억제 메커니즘은 체계적으로 평가되지 않은 이론적 발암성 우려를 제기합니다.
- 모든 안전성 관찰은 카빈슨의 연구 그룹에서 파생됩니다.
p53 억제 고려 사항
카디오젠의 p53 단백질 발현 억제는 신중한 고려가 필요합니다 [1]. p53 활성 감소는 심근 세포 사멸로부터 보호할 수 있지만, p53은 중요한 종양 억제제입니다. 광범위하게 p53을 억제하는 모든 제제는 이론적 발암성 위험을 수반합니다. 사용 가능한 데이터는 심장 세포에 국한된 조직 특이적 효과를 시사하지만, 이는 다양한 조직 유형에 걸쳐 엄격하게 확인되지 않았습니다.
7. 관련 펩타이드와의 비교
카디오젠 (AEDR) 대 에피탈론 (AEDG)
둘 다 Ala-Glu-Asp 코어 서열을 공유하지만 네 번째 아미노산(Arg 대 Gly)이 다릅니다. 에피탈론은 송과선을 표적으로 하고 텔로머라아제를 활성화하는 반면, 카디오젠은 심장 조직을 표적으로 하고 심근 세포 증식을 촉진합니다. 에피탈론은 영장류 연구 및 제한적인 인간 데이터를 포함하여 훨씬 더 많은 발표된 연구를 보유하고 있는 반면, 카디오젠 연구는 시험관 내 및 소형 동물 모델 단계에 머물러 있습니다.
카디오젠 (AEDR) 대 브론코젠 (AEDL)
다시 Ala-Glu-Asp 코어를 공유하며, 네 번째 아미노산(Arg 대 Leu)이 조직 특이성(심장 대 기관지)을 결정합니다. 둘 다 표적 조직에서 p53 억제 및 증식 자극을 보여줍니다. 이 구조적 관계는 각 장기가 자체 기능을 조절하는 특징적인 짧은 펩타이드 신호를 가지고 있다고 제안하는 카빈슨의 명제를 예시합니다.
카디오젠 대 기존 심장 보호제
심혈관 의학에서 사용되는 ACE 억제제, 베타 차단제, 스타틴 또는 항응고제와 달리 카디오젠은 확립된 약리학적 표적을 통해 작용하지 않습니다. 직접적인 유전자 발현 조절의 제안된 메커니즘은 모든 승인된 심혈관 치료법과 근본적으로 다릅니다. 비교 효능 데이터는 없습니다.
8. 한계 및 투명성
카디오젠의 증거 기반에는 상당한 한계가 있습니다.
- 발표된 모든 연구는 카빈슨 연구소 및 제휴 러시아 실험실에서 나옵니다.
- 서구 연구 그룹에 의한 독립적인 복제 없음
- 어떤 설계의 인간 임상 시험도 발표되지 않았습니다.
- 주요 발견(심근 세포 증식 자극, p53 억제)은 장기 배양 조직 배양을 사용한 단일 시험관 내 연구에서 나옵니다.
- 분자 메커니즘(직접 펩타이드-DNA 결합)은 주류 분자 생물학에서 수용되지 않았습니다.
- 약동학 데이터는 경구 투여가 심장 조직에 생물학적으로 활성인 펩타이드를 전달한다는 것을 확인하지 않습니다.
- 보충제로의 상업적 가용성은 과학적 증거 기반을 훨씬 초과합니다.
9. 약동학
카디오젠(AEDR)에 대한 약동학 연구는 발표되지 않았습니다. 일반적인 L-아미노산의 사펩타이드로서, 다른 카빈슨 생체 조절제와 동일한 근본적인 약동학적 문제에 직면합니다. 즉, 빠른 단백질 분해, 불확실한 경구 생체 이용률 및 알려지지 않은 조직 분포입니다.
사펩타이드는 보편적인 아미노펩티다아제, 카르복시펩티다아제 및 디펩티딜 펩티다아제에 의해 수 초에서 수 분 내에 혈장에서 분해됩니다 [5][6]. 어떤 투여 경로 후에도 혈장 또는 심장 조직에서 완전한 AEDR 농도 측정은 발표되지 않았습니다. 경구 캡슐 제형(200-400 mcg)은 흡수 전에 위산, 췌장 단백질 분해 효소 및 장 브러시 테두리 펩티다아제를 생존해야 합니다. 이는 이 펩타이드에 대해 본질적으로 해결되지 않은 약동학적 장벽입니다.
일부 완전한 펩타이드가 전신 순환에 도달하더라도, 심근 세포로의 전달은 관상 동맥 순환을 통한 통과와 심장 세포막의 침투를 필요로 합니다. 카빈슨 그룹은 초단 펩타이드가 세포막 및 핵막을 자유롭게 침투한다고 제안합니다 [11]. 그러나 이는 고유한 세포 외 기질 및 내피 장벽을 가진 온전한 심장 조직이 아닌 세포 배양 시스템(HeLa 세포)에서만 입증되었습니다.
장기 배양 조직 배양에서 카디오젠이 활성을 보인 피코몰 농도(10-12승 M) [1]는 마이크로그램 양의 경구 투여에서 예상되는 농도보다 수십 배 낮습니다. 그러한 농도가 생체 내에서 달성 가능한지는 알려지지 않았습니다.
10. 용량-반응
카디오젠에 대한 용량-반응 관계는 어떤 실험 시스템에서도 확립되지 않았습니다. 주요 시험관 내 발견(심근 세포 증식 자극 및 p53 억제)은 장기 배양 조직 배양에서 단일 농도(10-12승 M)에서 관찰되었습니다 [1]. 더 높거나 낮은 농도가 더 크거나, 더 작거나, 질적으로 다른 효과를 생성하는지는 알려지지 않았습니다.
표준 경구 프로토콜(일일 200-400 mcg, 10-30일)은 AEDR에 대한 특정 용량 최적화 연구가 아닌 일반적인 카빈슨 생체 조절 프레임워크에서 파생됩니다 [5][6]. 어떤 심혈관 결과에 대해서도 다른 용량을 비교한 연구는 없습니다. 약동학 데이터의 부재로 인해 경구 용량과 조직 수준 농도를 연관시키는 것이 불가능하므로 용량-반응 예측이 추측에 불과합니다.
조직 배양 연구에서 AEDR을 구성하는 개별 아미노산(알라닌, 글루탐산, 아스파르트산, 아르기닌)은 동일한 10-12승 M 농도로 테스트되었으며 심근 세포 증식 효과를 보이지 않았습니다 [1]. 이 결정적인 음성 대조군은 완전한 사펩타이드 서열이 필요함을 보여주지만, 완전한 펩타이드에 대한 용량-반응 곡선이 존재하는지는 다루지 않습니다.
11. 비교 효과
카디오젠 (AEDR) 대 에피탈론 (AEDG)
둘 다 Ala-Glu-Asp 코어를 공유하며, 4번 위치(Arg 대 Gly)만 다릅니다. 에피탈론은 영장류 연구, 텔로머라아제 활성화 데이터, 인간 임상 관찰 및 2025년 텔로미어 신장 독립 복제를 포함하여 훨씬 더 큰 증거 기반을 가지고 있습니다. 카디오젠의 증거는 단일 연구 그룹의 시험관 내 조직 배양으로 제한됩니다 [1][2]. 에피탈론은 전신 노화 방지 효과가 문서화되어 있지만, 카디오젠의 주장된 심장 특이성은 장기 배양을 넘어서는 검증되지 않았습니다.
카디오젠 대 브론코젠 (AEDL)
둘 다 AED 코어를 공유하며, 각각의 표적 조직에서 p53 억제 및 증식 자극을 보여줍니다 [1][4]. 브론코젠은 더 광범위한 유전자 발현 특성화(NKX2-1, MUC4, MUC5AC, SFTPA1) 및 동물 모델 데이터(COPD 쥐)를 보유하고 있는 반면, 카디오젠은 동물 효능 연구가 전혀 없습니다. 이 비교는 네 번째 아미노산이 장기 특이성을 결정한다고 가정하는 패턴을 예시합니다.
카디오젠 대 기존 심장 보호제
표준 심혈관 치료제(ACE 억제제, 베타 차단제, 스타틴, SGLT2 억제제)는 수천 명에서 수만 명의 환자에서 사망률 감소를 입증하는 대규모 RCT 데이터 세트로 뒷받침됩니다. 카디오젠은 인간 데이터가 전혀 없으며 완전히 다른 제안된 메커니즘을 통해 작동합니다. 이 비교는 카디오젠과 승인된 심혈관 치료제 간의 방대한 증거 격차를 강조합니다.
12. 향상된 안전성
발표된 카디오젠 연구에서 부작용은 보고되지 않았습니다 [1][2]. 일반적인 L-아미노산의 사펩타이드로서, 축적이나 새로운 대사 산물 생성 없이 정상적인 단백질 분해를 거칠 것으로 예상됩니다.
p53 억제 메커니즘은 특정 안전성 고려 사항을 필요로 합니다 [1]. P53은 인간 암에서 가장 자주 돌연변이되는 종양 억제제이며, 그 비활성화는 악성 변환의 특징입니다. 카디오젠의 p53 억제는 피코몰 농도의 심장 조직 배양에서만 관찰되었지만, 비심장 조직에서의 표적 외 p53 억제 가능성은 평가되지 않았습니다. 발암성 또는 유전 독성 연구는 수행되지 않았습니다.
심장 표적 제제에 특정한 추가 안전성 우려에는 부정맥 유발 가능성(심근 세포 증식에 영향을 미치는 모든 제제는 이론적으로 전기 전도 경로를 방해할 수 있음), 내인성 심장 리모델링 과정과의 간섭 및 심혈관 약물과의 상호작용이 포함됩니다. 이 중 어느 것도 연구되지 않았습니다.
인간 안전성 데이터의 부재(관찰 사례 시리즈조차도 없음)는 카디오젠을 가장 안전성 특성이 낮은 카빈슨 펩타이드 중 하나로 만듭니다. 모든 안전성 추론은 카빈슨의 연구 네트워크 내에서만 수행된 단기 시험관 내 실험에서 파생됩니다. 독립적인 독성 평가는 전혀 없습니다.
13. 관련 펩타이드
See also: Epithalon, Thymalin, Bronchogen
14. 참고 문헌
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