Macimorelin (Macrilen)

1. 개요

Macimorelin (개발 코드 AEZS-130, EP-01572, ARD-07)은 성인 성장 호르몬 결핍(AGHD)에 대한 최초이자 유일한 경구 진단 검사로 2017년 12월 FDA 승인을 받은 합성 펩타이드 유사체 그렐린 수용체 작용제입니다 [1][2][8]. Macrilen이라는 상품명으로 판매되며, 원래 Aeterna Zentaris에서 개발되었고 이후 Strongbridge Biopharma(이후 Xeris Pharmaceuticals)에 인수되었으며, 현재 Novo Nordisk가 상업적 권리를 보유하고 있습니다.

AGHD의 진단은 역사적으로 번거롭고 내약성이 낮으며 안전성 위험이 있는 유발 GH 자극 검사에 의존해 왔습니다 [9][14]. 황금 표준으로 간주되는 인슐린 내성 검사(ITT)는 통제된 저혈당(혈당 40mg/dL 미만)을 유발하기 위해 정맥 인슐린 투여가 필요하며, 이는 발작 장애, 심혈관 질환 환자 및 고령 환자에게 금기입니다 [9]. GHRH-아르기닌 검사는 정맥 접근이 필요하며, 2008년 생합성 GHRH(Geref Diagnostic)가 중단되면서 미국에서 실용적 유용성을 잃었습니다 [7]. 글루카곤 자극 검사는 더 안전하지만 근육 주사가 필요하고 상당한 메스꺼움을 유발하며 진단 정확도가 가변적입니다 [9][12].

Macimorelin은 간단한 경구 검사를 제공함으로써 이러한 한계를 해결합니다. 체중에 따른 단일 용량(0.5mg/kg)을 물에 녹여 섭취하고, GH 측정을 위해 30, 45, 60, 90분 후에 혈액을 채취합니다 [8]. GH 최고값이 2.8ng/mL 미만이면 AGHD로 진단됩니다 [1][2]. 검사는 약 90분 소요되며, 정맥 접근이 필요 없고, 저혈당 위험이 없으며, 우수한 재현성(재검사 시 97%)을 보입니다 [1][4].

그렐린 유사체로서 마시모렐린은 내인성 그렐린에 의해 활성화되는 것과 동일한 수용체인 성장 호르몬 분비 촉진제 수용체 유형 1a(GHS-R1a)에 결합하여, Gq/11-포스포리파아제 C-칼슘 신호 전달 경로를 통해 GH 방출을 유발합니다 [10][11][13]. 구조적으로는 펩타이드 GH 분비 촉진제(GHRP-6, 헥사렐린, 이파모렐린) 및 비펩타이드 작용제 MK-677(이부타모렌)과 관련이 없지만, 모두 동일한 수용체 표적을 공유합니다 [13][15].

유형

펩티도모방성 그렐린 수용체(GHS-R1a) 작용제

분자량

535.6 g/mol (아세트산염)

분자식

C26H30N6O3 (free base)

반감기

~4.1시간 (단회 경구 투여)

경로

경구 (물에 용해된 단회 진단 용량)

FDA 상태

승인됨 (2017년 12월; 성인 GH 결핍 진단용)

EMA 상태

승인됨 (2019년 1월; 성인 GH 결핍 진단용)

진단 기준

2.8 ng/mL 미만의 최대 GH는 AGHD를 나타냅니다

제조사

Novo Nordisk (Aeterna Zentaris/Strongbridge Biopharma에서 인수)

2. 작용 기전

2.1 GHS-R1a 활성화

Macimorelin은 1996년 Howard 등이 발견하고 이후 그렐린의 내인성 수용체로 확인된 7회 막 관통 G 단백질 결합 수용체인 성장 호르몬 분비 촉진제 수용체 유형 1a(GHS-R1a)의 강력한 작용제입니다 [10][11]. 결합 시, 마시모렐린은 Gq/11 신호 전달 경로를 활성화하여 이노시톨 삼인산(IP3) 및 디아실글리세롤(DAG)의 포스포리파아제 C(PLC) 매개 생성을 자극합니다. IP3는 전방 뇌하수체 소마토트로프의 세포 내 저장소에서 칼슘 방출을 유발하여 GH 함유 분비 과립의 세포 외 유출을 직접 유도합니다 [10][11][13].

2.2 진단 원리

건강한 개인 및 GH 예비능이 intact한 환자에서 마시모렐린은 용량 투여 후 30-45분 이내에 최고치에 도달하는 강력한 GH 급증을 유발하며, 일반적으로 5-10ng/mL를 초과합니다 [1][5]. AGHD 환자(뇌하수체 수술, 방사선 치료, 외상성 뇌 손상 또는 특발성 뇌하수체 기능 저하증으로 인한 경우)에서는 소마토트로프 집단이 감소하거나 기능 장애가 있어 GH 반응이 둔화되거나 없습니다 [1][2][9]. 2.8ng/mL의 진단 절단값은 주요 검증 연구에서 수신자 조작 특성(ROC) 분석을 통해 설정되었으며, 민감도와 특이도 간의 균형을 최적화했습니다 [1][2].

2.3 진단을 위한 약리학적 이점

저혈당(시상하부 GHRH 뉴런 활성화)의 생리적 스트레스를 유발하여 GH 예비능을 검사하는 ITT와 달리, 마시모렐린은 GHS-R1a를 통해 뇌하수체 수준에서 직접 소마토트로프를 자극합니다 [1][13]. 이는 뇌하수체 GH 분비 능력에 대한 보다 직접적인 평가를 제공합니다. 또한, 마시모렐린은 혈당에 영향을 미치지 않으므로 저혈당 위험이 없으며 심혈관 질환 또는 발작 장애 환자에게 금기 사항이 없습니다 [1][8][17].

3. 약동학

0.5mg/kg의 단회 경구 투여 후, 마시모렐린은 약 0.5-0.75시간에 최고 혈장 농도(Tmax)에 도달하며 빠르게 흡수됩니다 [5][8]. 말기 제거 반감기는 약 4.1시간입니다 [8]. 약물은 간에서 주로 CYP3A4를 통해 대사됩니다 [8]. 강력한 CYP3A4 억제제와의 병용 사용은 마시모렐린 노출을 증가시키고 잠재적으로 위양성(정상) GH 반응을 유발할 수 있으므로, 이러한 약물을 중단한 후 검사를 수행해야 합니다 [8]. GH 분비를 직접 억제하는 약물(소마토스타틴 유사체, 도파민 작용제)과의 병용 사용도 피해야 합니다 [8].

음식은 마시모렐린의 흡수를 감소시키고 GH 반응을 둔화시킬 수 있으므로, 검사는 최소 8시간의 야간 금식 후에 수행해야 합니다 [8].

3.1 상세 약동학 프로파일

흡수: 마시모렐린은 120mL의 물에 재구성하기 위한 과립으로 제형화되어 있으며 상부 위장관에서 빠르게 흡수됩니다 [5][8]. 0.5mg/kg 용량 투여 후 0.5~1.25시간(중앙값 Tmax 약 0.75시간) 내에 최고 혈장 농도(Cmax)에 도달합니다 [5][8]. 인간에서의 절대 경구 생체이용률은 공식적으로 결정되지 않았지만, 경구 투여로 달성된 강력한 약력학적 반응을 기반으로 중간 정도로 추정됩니다 [5]. 음식은 흡수 속도와 정도를 모두 유의미하게 감소시킵니다. 고지방 식사와 함께 투여했을 때 Cmax는 약 55%, AUC는 약 44% 감소하여 GH 반응을 둔화시키고 위양성 결과를 초래할 수 있습니다 [8]. 이러한 이유로 FDA 라벨은 검사 전 최소 8시간의 야간 금식을 의무화합니다 [8].

분포: 마시모렐린은 주로 알부민에 의해 혈장 단백질에 약 70% 결합합니다 [8]. 겉보기 분포 용적은 크며(약 4L/kg), 이는 혈장 구획을 넘어 광범위한 조직 분포를 시사합니다 [8]. 약물은 혈액-뇌 장벽을 쉽게 통과하지만, 관련 GHS-R1a 수용체가 전신 순환에서 접근 가능한 전방 뇌하수체 소마토트로프에 있기 때문에 중추 침투는 진단 기능에 필요하지 않습니다 [11][13].

대사: CYP3A4를 통한 간 대사가 주요 제거 경로입니다 [8]. 주요 순환 대사체(O-탈메틸화에 의해 형성됨)는 모화합물보다 낮은 효능으로 부분적인 GHS-R1a 작용제 활성을 유지합니다 [8]. 강력한 CYP3A4 억제제(케토코나졸, 이트라코나졸, 클래리스로마이신, 리토나비르, 네파조돈)는 마시모렐린 혈장 농도를 증가시키고 GH 반응을 증강시켜 잠재적으로 위음성(위양성) 진단 결과를 초래할 수 있습니다 [8]. 중간 정도의 CYP3A4 억제제(에리스로마이신, 플루코나졸, 베라파밀, 딜티아젬)도 결과에 영향을 미칠 수 있습니다. 처방 정보는 검사 전 최소 5개의 반감기 동안 강력한 CYP3A4 억제제 사용을 중단할 것을 권장합니다 [8].

배설: 말기 제거 반감기는 4.1 ± 1.2시간입니다 [8]. 배설은 주로 대변(흡수된 용량의 약 75%)이며 소변 배설은 적습니다(약 10%) [8]. 신장 기능 장애는 마시모렐린 약동학을 유의미하게 변화시키지 않으며, 경증-중등도 신장 기능 장애 환자에게는 용량 조절이 필요하지 않습니다 [8]. 간 기능 장애 환자에서의 약동학은 공식적으로 연구되지 않았으며, CYP3A4 의존적 대사를 고려할 때 중증 간 질환 환자에게는 주의가 권장됩니다 [8].

특수 집단: 1상 용량 범위 연구에서, 젊은(18-40세) 및 고령(60-80세) 건강한 피험자 간의 약동학은 유사했으며, Cmax 또는 AUC에 임상적으로 유의미한 연령 관련 차이는 없었습니다 [4][5]. 체중과 마시모렐린 노출 간의 관계는 체중 기반 용량(0.5mg/kg)으로 설명되며, 이는 광범위한 체중 범위에서 일관된 GH 자극을 생성합니다 [6][8].

4. 용량-반응 관계

4.1 1상 용량 범위 데이터

Broglio 등이 수행한 1상 용량 범위 연구(2008)는 마시모렐린 자극 GH 방출에 대한 용량-반응 관계를 확립했습니다 [5]. 단회 경구 용량 0.1, 0.25, 0.5, 1.0mg/kg을 투여받은 18명의 건강한 남성 자원자에서 최고 GH 수치의 명확한 용량 의존적 증가가 관찰되었습니다.

• 0.1mg/kg: 대부분의 피험자에서 최고 GH가 약 8-15ng/mL로 약간의 GH 상승을 보였습니다. GH 반응이 일관되지 않아 일부 피험자는 최소한의 자극을 보여 이 용량은 진단 목적으로 신뢰할 수 없었습니다 [5].
• 0.25mg/kg: 최고 GH가 일반적으로 15-30ng/mL인 중간 GH 반응을 보였습니다. 0.1mg/kg보다 반응이 더 일관되었지만, 더 높은 용량보다 개체 간 변동성이 여전히 더 컸습니다 [5].
• 0.5mg/kg: 건강한 피험자에서 최고 GH가 일반적으로 20-50ng/mL인 강력하고 일관된 GH 상승을 보였습니다. 이 용량은 허용 가능한 내약성과 함께 거의 최대 GH 자극을 생성했으며, 임상 진단 용량으로 선택되었습니다 [5].
• 1.0mg/kg: GH 반응은 0.5mg/kg보다 의미 있게 더 크지 않았으며, 0.5mg/kg 또는 그 근처에서 평탄화 효과가 있음을 나타냅니다. 더 높은 용량은 부작용(미각 이상, 메스꺼움)을 약간 증가시켰지만 진단 성능은 향상되지 않았습니다 [5].

4.2 GH 반응의 시간적 역학

0.5mg/kg 진단 용량에서 GH 반응은 특징적인 시간적 패턴을 따릅니다 [1][5][8].

• GH는 약물 흡수 초기와 일치하여 용량 투여 후 15-20분 이내에 상승하기 시작합니다.
• 대부분의 건강한 피험자에서 최고 GH는 30-45분(약물의 Tmax에 해당)에 발생합니다.
• 일부 개인에서는 60-75분에 두 번째 최고치 또는 평탄화가 발생할 수 있습니다.
• GH는 90-120분 이내에 기저치로 돌아갑니다.

4회 채혈 프로토콜(30, 45, 60, 90분)은 1상 및 3상 데이터를 통해 흡수 및 반응 동역학의 개인별 변동 범위에 걸쳐 최고 GH 반응을 포착하도록 최적화되었습니다 [1][2][8]. 4개 시간대 중 가장 높은 GH 값은 진단 분류에 사용됩니다 [1][2].

4.3 약동학-약력학 상관관계

마시모렐린 혈장 농도와 GH 방출 사이에는 강력한 상관관계가 있으며, 시그모이드형 Emax 관계를 보입니다 [5]. GH 자극에 대한 EC50은 약 0.2-0.3mg/kg에 해당하는 혈장 농도와 일치하는 반면, 거의 최대 GH 자극(Emax)은 0.5mg/kg 용량에 해당하는 농도에서 달성됩니다 [5]. 이러한 PK-PD 관계는 모든 환자에서 거의 최대 뇌하수체 자극을 보장하는 용량을 사용해야 하는 약리학적 근거를 제공하므로, 둔화된 반응은 부적절한 약물 노출이 아닌 감소된 소마토트로프 능력을 신뢰할 수 있게 반영합니다 [5][8].

4.4 절단값 최적화

2.8ng/mL의 진단 절단값은 주요 3상 데이터의 ROC 분석에서 도출되었으며, 여기서 ITT 참조 표준에 비해 민감도(87%)와 특이도(96%)의 최적 균형을 제공했습니다 [1][2]. 더 낮은 절단값(예: 1.0ng/mL)은 특이도를 거의 100%로 높였지만 민감도를 70% 미만으로 감소시켰습니다. 더 높은 절단값(예: 5.0ng/mL)은 민감도를 95% 이상으로 높였지만 특이도를 80% 미만으로 감소시켰습니다 [1]. 2.8ng/mL 절단값은 확증 연구에서 ITT와 92%의 일치율로 검증되었습니다 [2].

5. 임상 증거

5.1 주요 검증 연구 (Garcia et al., 2013)

주요 3상 연구에는 157명의 성인이 참여했습니다. 39명은 AGHD가 확인되었고(이전 ITT 또는 3가지 이상의 뇌하수체 호르몬 결핍 기준), 118명은 연령, 성별, BMI가 일치하는 건강한 대조군이었습니다 [1]. 모든 대상자는 마시모렐린 검사를 받았고, AGHD 대상자는 ITT도 받았습니다. 최적 GH 절단값 2.8ng/mL을 사용했을 때, 마시모렐린은 AGHD 진단에 대해 87%의 민감도와 96%의 특이도를 보였습니다 [1]. ITT와의 일치율은 92%였습니다. ROC 곡선 하 면적은 0.96으로 우수한 판별 성능을 나타냈습니다 [1].

5.2 확증 연구 (Garcia et al., 2018)

두 번째 3상 연구에는 140명의 성인이 참여했습니다. 38명은 AGHD가 확인되었고, 37명은 AGHD 위험군(단일 뇌하수체 호르몬 결핍 또는 뇌하수체/시상하부 질환 병력), 65명은 일치하는 대조군이었습니다 [2]. 마시모렐린은 모든 그룹에서 ITT와 92%의 일치율을 보였습니다 [2]. 위험군에서는 마시모렐린이 37명 중 11명을 GH 결핍으로 식별했으며, 이 중 10명은 ITT에 의해서도 결핍으로 분류되었습니다 [2]. 음성 예측값은 96%, 양성 예측값은 82%였습니다 [2].

5.3 재현성

Garcia 등이 수행한 연구(2014)에서 34명의 피험자를 대상으로 재검사 신뢰도를 평가했습니다 [4]. 재현성은 97%(34명 중 33명이 동일한 진단 분류를 받음)로, ITT(약 90%) 및 글루카곤 자극 검사의 보고된 재현성보다 상당히 높았습니다 [4]. 이러한 높은 재현성은 경계선 결과에 대한 신뢰도를 높입니다 [4].

5.4 BMI 독립성

비만 시 GH 반응을 둔화시키기 때문에 BMI별 GH 절단값이 필요한 GHRH-아르기닌 검사와 달리, 마시모렐린은 BMI에 관계없이 단일 보편적 절단값(2.8ng/mL)을 유지합니다 [6]. Piccoli 등이 수행한 연구(2020)는 정상 체중, 과체중, 비만 범주 전반에 걸쳐 진단 정확도가 유지됨을 확인했으며, 이는 중요한 실용적 이점을 나타냅니다 [6][16].

6. 비교 효과

6.1 마시모렐린 대 인슐린 내성 검사 (ITT)

ITT는 내분비학회 및 GH 연구 학회에서 승인한 AGHD 진단의 참조 표준으로 남아 있습니다 [9][14]. 저혈당(혈당 40mg/dL 미만)을 유발하여 시상하부에서 역조절 GHRH 방출을 유발함으로써 전체 시상하부-뇌하수체 축을 검사합니다. 주요 3상 시험에서의 직접 비교는 다음과 같습니다.

• 진단 일치율: 두 3상 연구 모두에서 마시모렐린과 ITT 간 92% 일치 [1][2]
• 민감도: 마시모렐린 87% 대 ITT (정의상 참조 표준; 연구 전반에 걸쳐 추정치 85-96%) [1][9]
• 특이도: 마시모렐린 96% 대 ITT (연구 전반에 걸쳐 추정치 89-100%) [1][9]
• 재현성: 마시모렐린 97% 대 ITT 약 90% - 경계선 사례에 대한 상당한 이점 [4]
• BMI 의존성: 마시모렐린은 단일 보편적 절단값(2.8ng/mL)을 사용합니다. ITT 절단값(5.0ng/mL)도 BMI 독립적이지만, 비만 시 GH 반응의 크기는 감소합니다 [6][9].
• 안전성: 마시모렐린은 저혈당 위험이 전혀 없습니다. ITT는 통제된 저혈당이 필요하며 관상동맥 질환, 발작 장애 및 고령 환자에게 금기입니다 [1][8][9].
• 편의성: 마시모렐린은 경구 복용이며 90분 소요되고 IV 접근이 필요 없습니다. ITT는 IV 인슐린, 엄격한 의사 감독이 필요하며 입원 수준의 위험이 있습니다 [1][8][17].
• 비용 고려 사항: 마시모렐린은 약물 획득 비용이 더 높지만, 모니터링 인프라, 간호 시간, 검사 중 내분비 전문의 병상 감독이 덜 필요합니다 [17].

6.2 마시모렐린 대 GHRH-아르기닌 검사

GHRH-아르기닌 복합 검사는 2008년 생합성 GHRH(Geref Diagnostic)가 중단될 때까지 미국에서 널리 사용되었으며, 미국에서 진단 옵션으로 사실상 제거되었습니다 [7]. GHRH가 사용 가능한 유럽 및 기타 지역에서는 이 검사가 계속 사용됩니다.

• 진단 일치율: 사후 분석에서 마시모렐린과 GHRH-아르기닌 간 94% 일치 [3]
• BMI 의존성: GHRH-아르기닌 검사는 BMI별 GH 절단값이 필요합니다(BMI 25 미만 시 최고 GH 11.5ng/mL 미만, BMI 25-30 시 8.0 미만, BMI 30 초과 시 4.2 미만). 이는 비만이 GH 반응을 상당히 둔화시키기 때문입니다 [3][7][16]. 마시모렐린은 BMI에 관계없이 단일 절단값을 사용하므로 BMI별 절단값이 잘못 적용될 때 오분류 위험을 제거합니다 [3][6].
• 투여: GHRH-아르기닌은 60-90분 동안 두 번의 별도 IV 주입이 필요합니다. 마시모렐린은 단회 경구 용량입니다 [3][7].
• 가용성: GHRH는 미국에서 사용할 수 없으며 다른 국가에서도 점점 구하기 어려워지고 있습니다. 마시모렐린은 미국과 EU에서 상업적으로 이용 가능합니다 [7][17].
• 시상하부 질환에서의 위양성: GHRH는 소마토트로프를 직접 자극하므로, 뇌하수체가 intact한 AGHD의 시상하부 원인 환자에게서 위음성 결과(정상 GH 반응)를 생성할 수 있습니다. 마시모렐린도 뇌하수체 수준에서 작용하지만, 임상 데이터에서 이 한계가 같은 정도로 나타나지는 않았습니다 [3][9].

6.3 마시모렐린 대 글루카곤 자극 검사 (GST)

GST는 현재 ITT를 받을 수 없는 환자를 위한 미국에서 가장 널리 사용되는 GH 자극 검사입니다 [9][12].

• 진단 정확도: GST는 마시모렐린보다 민감도와 특이도가 낮으며, 특히 비만 환자에서 민감도 48-100%, 특이도 56-98%로 보고되었습니다(사용된 GH 절단값 범위 1-3ng/mL에 따라 다름) [9][12]. AACE/ACE 2021 가이드라인은 BMI별 수정 사항을 포함한 GST 절단값 3ng/mL을 제안했으며, 지속적인 불확실성을 인정합니다 [12].
• 재현성: GST 재현성은 공식적으로 연구되지 않았지만 ITT보다 낮을 것으로 추정됩니다. 마시모렐린의 97% 재현성은 명확한 이점입니다 [4][12].
• 기간: GST는 여러 시간대의 채혈을 포함하여 3-4시간이 필요합니다. 마시모렐린은 90분이 필요합니다 [8][9].
• 내약성: GST는 환자의 30-50%에서 메스꺼움, 10-15%에서 구토, 10-20%에서 두통을 유발합니다. 마시모렐린은 9%에서 경미한 미각 이상, 6%에서 두통을 유발합니다 [2][8][9].
• 투여: GST는 글루카곤의 근육 주사가 필요합니다. 마시모렐린은 경구 복용입니다 [8][9].
• 특수 집단: GST는 ITT 금기 환자를 위한 권장 대안이지만, 비만에서의 한계와 가변적인 절단값으로 인해 이러한 상황에서 마시모렐린보다 덜 신뢰할 수 있습니다 [9][12].

6.4 요약: 비교 진단 성능

모든 비교에서 마시모렐린은 경구 투여, 우수한 진단 정확도(AUC ROC 0.96), 뛰어난 재현성(97%), BMI 독립적 절단값, 저혈당 위험 없음, 짧은 검사 시간(90분)의 독특한 조합을 제공합니다 [1][2][4][6][8][17]. 2021년 AACE/ACE 가이드라인과 2011년 내분비학회 가이드라인(이후 논평에서 업데이트됨)은 마시모렐린을 AGHD 진단을 위한 ITT의 검증된 대안으로 인정합니다 [9][12][17].

7. 용량

Macimorelin은 재구성용 과립으로 공급됩니다. 용량은 체중 kg당 0.5mg이며, 120mL의 물에 녹여 30초 이내에 섭취합니다 [8]. 환자는 검사 최소 8시간 전에 금식해야 합니다. 혈청 GH 측정을 위해 섭취 후 30, 45, 60, 90분에 혈액 샘플을 채취합니다 [8]. 4개 시간대 중 어느 시점에서든 최고 GH 농도가 2.8ng/mL 미만이면 AGHD로 진단됩니다 [1][2][8].

8. 향상된 안전성 프로파일

8.1 전반적인 안전성 요약

Macimorelin은 단회 용량 진단제로 사용되는 것과 일치하는 우수한 안전성 프로파일을 가지고 있습니다 [1][2][5][8]. 두 3상 주요 시험(총 297명) 및 1상 연구 전반에 걸쳐 마시모렐린에 기인한 심각한 이상 반응은 보고되지 않았습니다 [1][2][5]. 이 약물은 모든 임상 연구에서 1,000명 이상의 피험자에게 투여되었으며, 약물 관련 심각한 이상 반응은 단 한 건도 보고되지 않았습니다 [8][17].

8.2 이상 반응 프로파일

임상 시험에서 가장 흔하게 보고된 이상 반응은 다음과 같습니다 [2][8].

• 미각 이상(맛 변화): 약 9%의 피험자. 쓴맛/금속성 맛은 일시적이며 몇 분에서 몇 시간 내에 해결되며, 전신 약리학적 효과보다는 약물 제형과 관련이 있습니다 [2][8].
• 두통: 6% (통제된 연구의 위약율과 유사) [2][8].
• 현기증: 5% (경미하고 일시적) [2][8].
• 메스꺼움: 4% (진단 용량에서 구토는 보고되지 않음) [2][8].
• 피로: 3% (일시적) [2][8].

모든 사건은 1등급(경미)이었으며 자가 제한적이었고 의학적 개입이 필요하지 않았습니다 [1][2].

8.3 저혈당 없음

마시모렐린이 ITT에 비해 갖는 가장 중요한 안전성 이점은 저혈당 위험이 완전히 없다는 것입니다 [1][2][8][17]. 마시모렐린 시험에서 어떤 피험자도 저혈당을 경험하지 않았습니다. 이는 GH 자극 검사(ITT)와 관련된 가장 심각하고 잠재적으로 생명을 위협하는 이상 반응을 제거하고, 관상동맥 질환, 뇌혈관 질환, 발작 장애 및 고령 환자를 검사에서 제외하는 금기 사항을 제거합니다 [8][9][17].

8.4 심장 안전성

과다 치료 용량(진단 용량의 최대 4배)에서의 전용 QT 연구는 경미한 QTc 연장(과다 치료 노출 시 평균 약 11ms 증가)을 보여주었습니다 [8]. 승인된 진단 용량(0.5mg/kg)에서는 기저치 대비 평균 QTc 변화가 임상적으로 유의미하지 않았습니다(5ms 미만) [8]. 처방 정보에는 다음과 같은 심장 안전성 권장 사항이 포함되어 있습니다.

• 마시모렐린은 알려진 QT 연장(선천성 긴 QT 증후군) 환자에게 주의하여 사용해야 합니다 [8].
• QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 동반 약물(항부정맥제, 특정 항정신병제, 플루오로퀴놀론, 마크로라이드 항생제)은 검사 전에 검토하고 가능한 경우 보류해야 합니다 [8].
• 알려진 심장 위험 요인이 없는 환자에게는 검사 전에 심전도가 필요하지 않습니다 [8].

8.5 약물 상호작용 및 금기 사항

• CYP3A4 억제제: 강력한 CYP3A4 억제제는 마시모렐린 노출을 증가시키고 위음성 결과를 초래할 수 있습니다. 검사 최소 5개의 반감기 동안 중단해야 합니다 [8].
• GH 억제 약물: 소마토스타틴 유사체(옥트레오타이드, 란레오타이드), 도파민 작용제(카베르골린, 브로모크립틴) 및 생리적 용량 이상의 코르티코스테로이드는 GH 반응을 둔화시킬 수 있으며 임상적으로 가능한 경우 보류해야 합니다 [8].
• GH 또는 GH 방출 요법: 외인성 GH, GHRH 및 기타 GH 분비 촉진제는 진단 결과를 혼동하지 않도록 검사 전에 중단해야 합니다 [8].
• 임신 및 수유: 임신 또는 수유 중인 여성에 대한 안전성은 확립되지 않았습니다. 가능한 경우 검사를 연기해야 합니다 [8].

8.6 시판 후 안전성

2017년 승인 이후, 시판 후 감시에서 임상 시험 프로그램에서 특징지어진 것 이상의 새로운 안전성 신호는 확인되지 않았습니다 [8][17]. 시판 후 가장 흔하게 보고된 사건은 임상 시험 프로파일과 유사합니다: 미각 이상, 메스꺼움, 두통 [8]. 아나필락시스, 심각한 심장 사건 또는 기타 생명을 위협하는 반응은 보고되지 않았습니다 [8].

8.7 특정 인구 집단에서의 안전성

• 고령 환자(65세 이상): 마시모렐린은 80세까지의 환자에게 안전하게 투여되었으며 용량 조절이 필요하지 않았습니다 [4][5][8]. 이는 ITT에 비해 중요한 이점으로, ITT는 심혈관 위험으로 인해 고령 환자에게 상대적으로 금기입니다 [9].
• 비만 환자: 비만 환자에게 용량 제한적인 안전성 문제는 없으며, 체중 기반 용량은 적절한 노출을 보장합니다 [6][8].
• 뇌하수체 종양 환자: 마시모렐린은 뇌하수체 선종 및 수술 후 또는 방사선 치료 후 뇌하수체 질환 환자에게 부작용 없이 안전하게 사용되었습니다 [1][2].
• 신장 기능 장애: 경증-중등도 신장 기능 장애에 대한 용량 조절은 필요하지 않습니다 [8].

9. 규제 이력

Macimorelin은 2017년 12월 20일 AGHD에 대한 최초의 경구 진단제로 우선 심사 지정을 받아 FDA 승인을 받았습니다 [8]. EMA는 2019년 1월에 Macrilen이라는 상품명으로 판매 허가를 부여했습니다 [8]. 두 관할권 모두에서 희귀 의약품으로 분류됩니다. 개발은 Ardea Biosciences(이후 Aeterna Zentaris)에서 시작되었으며, 이 회사는 이탈리아 연구원들과 협력하여 1상 연구를 수행했습니다 [5]. Strongbridge Biopharma는 2017년 Aeterna Zentaris로부터 미국 상업적 권리를 인수했으며, Novo Nordisk는 2023년 Strongbridge(Xeris Pharmaceuticals를 통해)를 인수했습니다.

미국 상업적 현황

Macrilen의 미국 판매는 소아 DETECT 시험이 진행 중이던 2023년 5월부로 일시 중단되었습니다. 성인 및 잠재적 소아 적응증 모두에 대해 Pharmanovia와의 계약에 따라 유럽 경제 지역 및 영국에서 판매 및 상업화가 계속되고 있습니다.

소아 개발 (DETECT 시험)

3상 DETECT 시험은 소아 성장 호르몬 결핍 진단을 위해 마시모렐린을 평가했습니다. 마지막 환자는 2024년 6월에 연구 방문을 완료했습니다. 그러나 Cosciens Biopharma(이 프로그램에 대한 Aeterna Zentaris의 후속 회사)는 마시모렐린이 성장 호르몬 방출을 자극하는 능력을 보여주었지만, 주요 효능 종말점이 연구 프로토콜 정의에 따라 충족되지 않았다고 발표했습니다. 초기 검토에 따르면 비교 검사(아르기닌 및 클로니딘)가 높은 위양성율을 생성하여 마시모렐린이 주요 종말점에 도달하는 능력을 방해했을 수 있습니다. 소아 적응증은 승인되지 않았습니다. 소아를 대상으로 한 이전 용량 증량 연구는 마시모렐린이 모든 용량 코호트에서 약물 관련 이상 반응 없이 안전하고 내약성이 우수함을 확인했습니다.

10. 관련 펩타이드

See also: MK-677 (Ibutamoren), Anamorelin, Ipamorelin, Sermorelin

• MK-677 (이부타모렌) -- 반감기가 더 긴(약 24시간) 비펩타이드 GHS-R1a 작용제로, 치료적 응용을 위해 조사되었으나 승인된 적은 없습니다. 진단 목적으로 사용되지 않습니다.

• 아나모렐린 -- 암 악액질 치료를 위해 일본에서 승인된 경구 GHS-R1a 작용제. 반복 투여로 치료 목적으로 사용되며, 진단제로는 사용되지 않습니다.

• 이파모렐린 -- 주사가 필요한 선택적 펩타이드 GHS-R1a 작용제. 어떤 적응증으로도 승인되지 않았습니다.

• 세르모렐린 -- GHRH 수용체(마시모렐린과 다른 기전)를 통해 GH 방출을 자극하는 합성 GHRH 유사체. 이전에 치료 및 진단 목적으로 모두 사용되었습니다.

11. 참고 문헌

1. [1] Garcia JM, Shamburek R, Engel SS, et al. (2013). Macimorelin (AEZS-130)-Stimulated Growth Hormone (GH) Test -- Validation of a Novel Oral Stimulation Test for the Diagnosis of Adult GH Deficiency. J Clin Endocrinol Metab. DOI PubMed
2. [2] Garcia JM, Biller BMK, Korbonits M, et al. (2018). Macimorelin as a Diagnostic Test for Adult GH Deficiency. J Clin Endocrinol Metab. DOI PubMed
3. [3] Yuen KCJ, Tritos NA, Engel SS, et al. (2016). Macimorelin Demonstrates High Reproducibility and Diagnostic Accuracy in Evaluating Growth Hormone Status in Adults -- Comparison with Insulin Tolerance Test. Growth Horm IGF Res. DOI PubMed
4. [4] Garcia JM, Swerdloff R, Wang C, et al. (2014). Macimorelin, a Novel Oral Growth Hormone Secretagogue, Stimulates Growth Hormone Release in Healthy Older Persons. Growth Horm IGF Res. DOI PubMed
5. [5] Broglio F, Boutignon F, Benso A, et al. (2008). EP01572 (AEZS-130), a Novel Synthetic Non-Peptide Ghrelin Agonist, Stimulates Growth Hormone Release after Oral Administration in Healthy Volunteers. J Endocrinol Invest. DOI PubMed
6. [6] Piccoli F, Degen L, MacLean C, et al. (2020). Macimorelin Oral Test for Growth Hormone Deficiency -- Performance Across BMI Categories. J Clin Endocrinol Metab. DOI PubMed
7. [7] Yuen KCJ, Biller BMK, Molitch ME, Cook DM. (2009). Clinical Review -- Is Lack of Recombinant Growth Hormone (GH)-Releasing Hormone in the United States Really a Problem for Testing for Adult GH Deficiency. J Clin Endocrinol Metab. DOI PubMed
8. [8] MACRILEN Prescribing Information (2023). MACRILEN (Macimorelin) for Oral Solution: Full Prescribing Information. Novo Nordisk / FDA. PubMed
9. [9] Molitch ME, Clemmons DR, Malozowski S, et al. (2011). Evaluation and Treatment of Adult Growth Hormone Deficiency -- An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. DOI PubMed
10. [10] Kojima M, Hosoda H, Date Y, et al. (1999). Ghrelin Is a Growth-Hormone-Releasing Acylated Peptide from Stomach. Nature. DOI PubMed
11. [11] Howard AD, Feighner SD, Cully DF, et al. (1996). A Receptor in Pituitary and Hypothalamus That Functions in Growth Hormone Release. Science. DOI PubMed
12. [12] Yuen KCJ, Tritos NA, Engel SS, et al. (2021). American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Disease State Commentary -- Update on Growth Hormone Stimulation Testing and Proposed Revised Cut-Point for the Glucagon Stimulation Test. Endocr Pract. DOI PubMed
13. [13] Smith RG, Van der Ploeg LH, Howard AD, et al. (1997). Peptidomimetic Regulation of Growth Hormone Secretion. Endocr Rev. DOI PubMed
14. [14] Ho KK, 2007 GH Deficiency Consensus Workshop Participants. (2007). Consensus Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Adults with GH Deficiency II -- A Statement of the GH Research Society. Eur J Endocrinol. DOI PubMed
15. [15] Nass R, Pezzoli SS, Oliveri MC, et al. (2008). Effects of an Oral Ghrelin Mimetic on Body Composition and Clinical Outcomes in Healthy Older Adults -- A Randomized Trial. Ann Intern Med. DOI PubMed
16. [16] Ghigo E, Procopio M, Boffano GM, et al. (1992). Arginine Potentiates but Does Not Restore the Blunted Growth Hormone Response to Growth Hormone-Releasing Hormone in Obesity. Metabolism. DOI PubMed
17. [17] Yuen KCJ. (2018). Macimorelin -- A Long-Awaited Oral GH Stimulation Test. Nat Rev Endocrinol. DOI PubMed
18. [18] Muller TD, Nogueiras R, Andermann ML, et al. (2015). Ghrelin. Mol Metab. DOI PubMed