Survodutide (BI 456906)

1. 개요

Survodutide (BI 456906)는 Boehringer Ingelheim이 Zealand Pharma와 협력하여 비만, 대사 기능 장애 관련 지방간염(MASH, 이전 NASH), 제2형 당뇨병 치료를 위해 개발 중인 이중 글루카곤 수용체(GCGR) 및 GLP-1 수용체(GLP-1R) 작용제입니다 [1][2][3]. 이는 아미노산 변형을 통해 GLP-1R 작용제 활성을 부여하고 C18 지방산 측쇄를 통해 알부민 결합 및 주 1회 피하 투여를 가능하게 하는 글루카곤 골격에서 엔지니어링된 아실화 펩타이드입니다 [3][19].

이중 GLP-1/글루카곤 수용체 작용에 대한 과학적 근거는 Day et al. (2009) 및 Pocai et al. (2009)의 획기적인 전임상 연구에서 확립되었으며, 이들은 두 수용체의 공동 활성화가 단일 수용체 단독 효과를 초과하는 비만 설치류에서 시너지 효과를 내는 체중 감소를 생성함을 입증했습니다 [6][7]. GLP-1R 작용은 식욕 억제, 위 배출 지연, 포도당 의존적 인슐린 분비에 기여하는 반면, GCGR 작용은 간 지방산 산화 촉진, FGF21 유도 및 갈색 지방 조직 열 발생을 통한 에너지 소비 증가를 추가합니다 [5][6][7]. 글루카곤 성분은 간 지질 축적, 염증 및 섬유증을 특징으로 하는 질환인 MASH에 특히 관련이 있어 survodutide를 MASH에 특히 유망하게 만듭니다 [2][4][16].

2상 임상 시험에서 survodutide는 인상적인 효능을 입증했습니다. 비만 성인에서 46주 동안 최대 18.7%의 체중 감소 [1] 및 생검으로 확인된 MASH 환자의 83%(위약 18% 대비)에서 48주 동안 MASH 조직학적 해소 [2]. 이러한 결과, 특히 New England Journal of Medicine에 발표된 MASH 데이터는 survodutide를 현재 임상 개발 중인 가장 유망한 대사 약물 후보 중 하나로 자리매김했습니다 [2]. 2024년 9월, FDA는 MASH에서 survodutide에 대한 혁신 신약(Breakthrough Therapy) 지정을 부여하여 규제 경로를 가속화했습니다. 3상 SYNCHRONIZE 프로그램(비만, n=1,477) 및 LIVERAGE 프로그램(MASH, 약 3,390명 참여)이 진행 중이며, 비만 결과는 2026년 하반기에 예상됩니다 [21][22].

유형

아실화된 이중 GLP-1/글루카곤 수용체 작용제 펩타이드

구조

알부민 결합을 위한 C18 지방산 아실화가 적용된 변형된 글루카곤 기반 펩타이드

반감기

~6-7일 (주 1회 투여 가능)

투여 경로

피하 주사 (주 1회)

FDA 상태

임상 시험 중 (3상; 아직 승인되지 않음)

개발사

Boehringer Ingelheim / Zealand Pharma

수용체 표적

GLP-1R (전체 작용제) 및 GCGR (부분 작용제); 글루카곤 편향 이중 작용제

CAS Number

2375281-15-7

주요 적응증

비만, MASH/MASLD, 제2형 당뇨병

2. 작용 기전

2.1 GLP-1 수용체 작용

Survodutide의 이중 작용 기전의 GLP-1R 구성 요소는 분비 촉진 경로의 확립된 이점을 제공합니다 [14][15]:

식욕 억제: 시상하부 식욕 센터(궁상핵, 실방핵) 및 후뇌 영역(고독핵, 후구역)의 GLP-1R 활성화는 배고픔과 음식 섭취를 감소시킵니다 [14][15]. 이 중추적 식욕 억제 효과는 GLP-1R 작용제 단독 요법으로 인한 체중 감소의 주요 동인입니다 [14].

포도당 의존적 인슐린 분비: 췌장 베타 세포의 GLP-1R 활성화는 포도당 자극 인슐린 분비를 향상시키는 동시에 알파 세포에서 부적절한 글루카곤 분비를 억제하여 저혈당 위험이 낮은 혈당 조절을 제공합니다 [14][15].

위 배출 지연: GLP-1R 작용은 위 운동성을 늦추어 식후 포만감에 기여하고 혈당 변동을 줄입니다 [14][15].

2.2 글루카곤 수용체 작용

GCGR 구성 요소는 GLP-1R 작용을 보완하고 증폭하는 대사 효과를 추가합니다 [5][6][7]:

에너지 소비 증가: 간의 글루카곤 수용체 활성화는 간 지방산 산화 및 케톤 생성를 자극하여 휴식 에너지 소비를 5-15% 증가시킵니다 [5][6]. 이 열 발생 효과는 에너지 균형 방정식의 에너지 소비 측면을 다룹니다. 이는 GLP-1R 작용제 단독 요법이 크게 영향을 미치지 않는 차원입니다 [5][6].

간 지질 대사: GCGR 활성화는 여러 기전을 통해 간 트리글리세리드 함량을 감소시킵니다: (1) 지방산의 미토콘드리아 베타 산화 촉진; (2) ACC 및 FASN 억제를 통한 신생 지방 생성 억제; (3) 간 및 지방 조직에서 지방산 산화를 촉진하는 간성 인자인 FGF21 유도 [4][5][16]. 전임상 모델에서 이중 GLP-1/GCGR 작용은 간 지방증을 최대 80%까지 감소시켜 GLP-1R 작용 단독 효과를 상당히 초과했습니다 [4].

갈색 지방 조직 활성화: 글루카곤은 교감 신경계 활성화 및 직접적인 GCGR 매개 신호를 통해 갈색 지방 조직(BAT)의 열 발생을 자극합니다 [5][6].

아미노산 대사: 글루카곤은 간 아미노산 분해 및 요소 생성을 촉진하며, 이는 survodutide 치료 환자에서 관찰된 순환 아미노산 수치 감소에 기여할 수 있습니다 [5].

2.3 당뇨병에서의 글루카곤 역설

당뇨병 치료에 글루카곤 작용을 통합하는 주요 약리학적 과제는 글루카곤이 전통적으로 간 포도당 생성 및 고혈당증을 촉진한다는 것입니다 [5]. Survodutide는 GLP-1R의 공동 활성화를 통해 이 명백한 역설을 해결하며, 이는 GCGR 매개 글리코겐 분해 및 포도당 신생 합성을 상쇄하기에 충분한 인슐린 자극 및 글루카곤 억제 효과를 제공합니다 [3][6][7]. 임상 시험에서 survodutide는 GCGR 작용제 활성에도 불구하고 순 포도당 저하 효과를 입증했습니다 [1][3][19].

3. 임상 증거

3.1 1상 연구

Jungnik et al. (2023)은 건강한 자원자 및 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 survodutide의 단회 및 반복 상승 용량 연구의 1상 결과를 보고했습니다 [19]. 약동학적 프로파일은 주 1회 투여를 지지했습니다(반감기 약 6-7일). 체중 및 HbA1c의 용량 의존적 감소가 관찰되었으며, 위장관 부작용(메스꺼움, 구토)이 주요 용량 제한 독성이었습니다 [19].

3.2 2상 비만 시험

Blueher et al. (2024)은 BMI 28 이상(제2형 당뇨병 유무) 성인 387명을 대상으로 한 2상 용량 결정 시험을 발표했습니다 [1]. 환자들은 46주 동안 survodutide(0.6, 2.4, 3.6 또는 4.8mg 주 1회) 또는 위약을 투여받도록 무작위 배정되었습니다. 주요 결과:

• 체중 감소: 6.2%(0.6mg), 12.4%(2.4mg), 13.2%(3.6mg), 18.7%(4.8mg) 대 2.1% 위약
• 체중 감소 기준: 4.8mg 용량에서 83%가 최소 10% 체중 감소를 달성했고 55%가 최소 15% 체중 감소를 달성했습니다.
• 체중 감소 곡선은 46주 동안 완전히 평탄화되지 않아 장기 치료 시 더 큰 감소를 시사합니다.
• 당뇨병 하위 그룹의 HbA1c 감소는 용량 의존적이고 임상적으로 의미 있었습니다 [1].

3.3 2상 MASH 시험

Sanyal et al. (2024)은 New England Journal of Medicine에 생검으로 확인된 MASH 및 F1-F3 섬유증 환자 295명을 대상으로 한 획기적인 2상 시험을 발표했습니다 [2]. 환자들은 48주 동안 survodutide(2.4, 4.8 또는 6.0mg 주 1회) 또는 위약을 투여받았습니다. 주요 결과:

• 섬유증 악화 없는 MASH 해소: 47%(2.4mg), 62%(4.8mg), 83%(6.0mg) 대 18.2% 위약 (모든 p값 0.001 미만)
• 최소 1단계 섬유증 개선: 36.4%(2.4mg), 49.2%(4.8mg), 52.5%(6.0mg) 대 19.5% 위약
• 간 지방 감소: 모든 활성 용량에서 기저치 대비 50% 이상 상대적 감소; 고용량 수혜자의 대다수에서 MRI-PDFF 정상화(5% 미만)
• 체중 감소: 용량 그룹 전반에 걸쳐 평균 8.8-13.8% [2]

이러한 MASH 결과는 이 질환에 대한 모든 약물 중 가장 인상적인 결과 중 하나이며, 세마글루타이드(2상 NEJM 시험에서 59% 대 17% 위약 대비 MASH 해소) 및 레스메티롬(최초 FDA 승인 MASH 치료제, 52주 동안 26-30% MASH 해소 달성)과 비교하여 유리합니다 [2][12][17].

4. 티르제파타이드 및 레타트루타이드와의 비교

4.1 Survodutide 대 Tirzepatide

Tirzepatide(Mounjaro/Zepbound, Eli Lilly)는 이중 GIP/GLP-1R 작용제로, 포도당 의존성 인슐린 분비 폴리펩타이드(GIP) 작용과 GLP-1R 작용을 결합합니다. 이는 survodutide의 GLP-1R/GCGR 쌍과 근본적으로 다른 수용체 조합입니다 [13]. 주요 차이점:

• 수용체 표적: Tirzepatide는 GIP 및 GLP-1 수용체를 활성화합니다. Survodutide는 글루카곤 및 GLP-1 수용체를 활성화합니다. 두 약물은 GLP-1R 구성 요소만 공유합니다.
• 체중 감소: Tirzepatide는 SURMOUNT-1에서 72주 동안 최대 22.5%를 달성했습니다 [13]. Survodutide는 46주 동안 18.7%를 달성했으며 체중 곡선은 아직 평탄화되지 않았습니다 [1]. 직접 비교는 직접 비교 시험 없이는 불가능합니다.
• 간 효과: Survodutide의 GCGR 구성 요소는 MASH에서 기계적 이점을 제공하는 직접적인 간 지방 산화를 제공합니다. Tirzepatide의 MASH 데이터(SYNERGY-NASH 시험)는 보류 중입니다.
• 포도당 효과: Tirzepatide는 모든 주사형 항당뇨병 약물 중 가장 큰 HbA1c 감소(최대 -2.37%)를 보였습니다 [13]. Survodutide의 포도당 저하는 GCGR 매개 역조절 효과로 인해 제한됩니다.

4.2 Survodutide 대 Retatrutide

Retatrutide(LY3437943, Eli Lilly)는 세 가지 수용체 모두를 활성화하는 삼중 GIP/GLP-1/글루카곤 수용체 작용제입니다 [8][20]. 따라서 tirzepatide(GIP + GLP-1)와 survodutide(GLP-1 + 글루카곤)의 수용체 표적을 단일 분자에 결합합니다. 2상 데이터는 retatrutide가 48주 동안 24.2%의 체중 감소를 달성했음을 보여주었습니다 [20]. Survodutide와 retatrutide 모두 글루카곤 수용체 구성 요소를 공유하며, 이는 에너지 소비 및 간 지방 산화 증가 능력에서 순 GLP-1R 작용제 및 GIP/GLP-1R 작용제와 구별됩니다 [5][6][8].

5. 약동학

흡수 및 분포

피하 주사 후, survodutide는 주사 부위에서 천천히 흡수되며, 최고 혈장 농도(Tmax)는 투여 후 평균 2-3일 후에 도달합니다 [19]. 리신 잔기에 있는 C18 지방산 아실화는 혈청 알부민에 대한 높은 친화도의 가역적 결합을 가능하게 하며, 이는 혈장 반감기를 연장하고 신장 및 단백질 분해 제거를 감소시키는 주요 기전입니다 [3][19]. 알부민 결합은 99% 이상으로 추정되며, 유리(약리학적으로 활성인) 분획을 혈관 및 간질 구획으로 제한합니다.

Jungnik et al. (2023)의 1상 단회 및 반복 상승 용량 연구는 주 1회 투여를 지지하는 약동학적 프로파일을 확립했습니다 [19]. 말기 제거 반감기는 약 6-7일로, 분비 촉진 계열의 다른 아실화 펩타이드 치료제(retatrutide ~6일, semaglutide ~7일, tirzepatide ~5일)와 유사합니다.

제거 및 정상 상태

Survodutide는 임상 용량 범위(0.3-6.0mg)에서 용량 비례 약동학을 나타내며, 표적 매개 약물 분포 또는 알부민 포화의 증거 없이 선형 동태를 나타냅니다 [19]. 정상 상태 농도는 주 1회 투여 후 약 4-5주 후에 달성됩니다. 제거는 CYP450의 상당한 관여 없이 주로 일반적인 단백질 분해 대사를 통해 이루어지며, 임상적으로 의미 있는 약물-약물 상호작용은 확인되지 않았습니다 [19].

관련 제제와의 약동학 비교

| 매개변수 | Survodutide | Retatrutide | Tirzepatide | Semaglutide | |---|---|---|---|---| | 반감기 | ~6-7일 | ~6일 | ~5일 | ~7일 | | 아실화 | C18 지방산 | C20 지방 이산 | C20 지방 이산 | C18 지방 이산 | | Tmax | 2-3일 | 12-72시간 | 8-72시간 | 1-3일 | | 투여 빈도 | 주 1회 | 주 1회 | 주 1회 | 주 1회 | | 용량 비례성 | 선형 | 선형 | 선형 | 선형 |

6. 용량-반응 관계

체중 감소 용량-반응

Survodutide는 2상 비만 시험(46주)에서 체중 감소에 대한 명확한 용량 의존적 관계를 보여줍니다 [1]:

| 용량 (주 1회) | 체중 감소 (%) | 10% 이상 반응자 | 15% 이상 반응자 | |---|---|---|---| | 0.6 mg | -6.2% | ~25% | ~10% | | 2.4 mg | -12.4% | ~65% | ~35% | | 3.6 mg | -13.2% | ~70% | ~40% | | 4.8 mg | -18.7% | ~83% | ~55% | | 위약 | -2.1% | ~5% | ~2% |

용량-반응 곡선은 다음을 특징으로 합니다: (1) 가장 낮은 활성 용량(0.6mg)에서도 임상적으로 의미 있는 체중 감소; (2) 0.6mg과 2.4mg 사이의 가파른 효능 증가; (3) 2.4mg과 3.6mg 사이의 더 완만한 점진적 증가; (4) 3.6mg과 4.8mg 사이의 두 번째 가파른 상승 [1]. 체중 감소 궤적은 모든 용량 그룹에서 46주 동안 평탄화되지 않았으며, 이는 더 긴 치료 기간이 더 큰 감소를 가져올 가능성이 있음을 시사합니다.

MASH 조직학적 용량-반응

2상 MASH 시험은 48주 동안 모든 조직학적 종말점에 대해 용량 의존적 패턴을 보여주었습니다 [2]:

| 종말점 | 2.4 mg | 4.8 mg | 6.0 mg | 위약 | |---|---|---|---|---| | MASH 해소 (섬유증 악화 없음) | 47% | 62% | 83% | 18.2% | | 섬유증 개선 (1단계 이상) | 36.4% | 49.2% | 52.5% | 19.5% | | 간 지방 감소 (MRI-PDFF) | 40-50% | 55-65% | 70% 이상 | 최소 |

MASH 해소 용량-반응은 특히 가파르며, 6.0mg 용량은 2.4mg 용량의 2.6배 개선에 비해 위약 대비 4.6배 개선을 달성했습니다 [2]. 이는 MASH에서 최대 조직학적 이익을 얻으려면 체중 감소만으로 필요한 것보다 더 높은 용량이 필요할 수 있음을 시사하며, 이는 직접적인 간 표적 효과를 위해 필요한 간 글루카곤 수용체 참여를 반영할 가능성이 높습니다 [2][4][16].

혈당 용량-반응

1상b 연구에서 최대 -1.52%의 용량 의존적 HbA1c 감소가 관찰되었습니다 [3][19]. GCGR 작용제 구성 요소가 동시에 간 포도당 생성을 촉진하여 더 높은 용량에서 GCGR 자극 증가가 GLP-1R 활성화의 포도당 저하 이점을 부분적으로 상쇄하는 천장 효과를 생성하기 때문에 혈당 용량-반응은 체중 감소 용량-반응보다 더 제한적입니다 [3][5].

7. 비교 효과

Survodutide 대 Tirzepatide

이 두 가지 제제는 근본적으로 다른 이중 작용제 접근 방식을 나타냅니다. Survodutide는 GLP-1R과 GCGR 작용을 결합하는 반면, tirzepatide는 GLP-1R과 GIPR 작용을 결합합니다 [1][13].

체중 감소: Tirzepatide 15mg은 72주(SURMOUNT-1)에서 22.5%의 체중 감소를 달성했으며, survodutide 4.8mg은 46주에서 18.7%를 달성했으며 체중 곡선은 아직 평탄화되지 않았습니다 [1][13]. 다른 시험 기간과 용량 증량 프로토콜로 인해 비교가 복잡합니다. 추정하면 46주 시점의 survodutide가 유사한 시점의 tirzepatide 효능에 근접하거나 필적할 수 있지만, 직접적인 비교 데이터는 없습니다.

MASH/간 질환: Survodutide의 GCGR 구성 요소는 간 지방 베타 산화의 직접적인 촉진과 신생 지방 생성을 억제하여 간 표적 효과에 기계적 이점을 제공합니다 [2][4][16]. Survodutide는 최고 용량에서 83%의 환자에서 MASH 해소를 달성했습니다. Tirzepatide의 MASH 데이터(SYNERGY-NASH 시험)는 아직 보류 중이므로 확실한 비교는 시기상조입니다.

혈당 조절: Tirzepatide는 survodutide의 1상b 감소(최대 -1.52%)에 비해 우수한 HbA1c 감소(최대 -2.37%)를 입증했습니다 [3][13]. GCGR 매개 역조절 포도당 효과는 글루카곤 구성 요소가 없는 제제에 비해 survodutide의 혈당 효능을 제한합니다.

Survodutide 대 Retatrutide

두 제제 모두 GLP-1R/GCGR 이중 작용 기전을 공유하지만, retatrutide는 GIPR 작용을 세 번째 표적으로 추가합니다 [8][20]. Retatrutide는 48주(2상)에서 24.2%, 68주(3상)에서 28.7%의 체중 감소를 달성했으며, 이는 46주에서 survodutide의 18.7%를 초과합니다 [1][20]. Retatrutide의 우수한 체중 감소는 식욕 조절 및 인슐린 역학에 대한 GIP 수용체 작용의 추가적인 기여를 반영할 가능성이 높습니다. 두 제제 모두 공유된 글루카곤 구성 요소와 일치하는 매우 강력한 간 지방 감소를 공유합니다.

Survodutide 대 Semaglutide

Semaglutide 2.4mg은 68주(STEP 1)에서 약 15-17%의 체중 감소와 MASH 해소율 59%(2상 NEJM 시험)를 달성했습니다 [12]. Survodutide의 추가 GCGR 구성 요소는 동일한 시점에서 2-4%의 추가 체중 감소와 글루카곤 매개 간 효과 및 에너지 소비 증가에 기인하는 훨씬 더 높은 MASH 해소율(83% 대 59%)을 제공합니다 [1][2][12].

교차 시험 비교 제한 사항

모든 비교 진술은 간접적인 교차 시험 비교를 기반으로 하며 주의해서 해석해야 합니다. 기저 BMI, 당뇨병 유병률, 시험 기간, 용량 증량 프로토콜, 지리적 인구 및 동반 생활 습관 개입의 차이는 이러한 비교의 신뢰성을 제한합니다. 무작위 직접 비교 시험만이 확실한 효능 순위를 제공할 수 있습니다.

8. 향상된 안전성 프로파일

위장관 안전성 상세

GI 부작용은 주요 용량 제한 요인이며 예측 가능한 패턴을 따릅니다 [1][2][19]:

사건별 발생률: 메스꺼움(34-66%), 설사(14-33%), 구토(11-27%), 변비(7-15%) 대 위약 12% 메스꺼움 [1][2].

시간적 패턴: 대부분의 GI 사건은 용량 증량 기간(처음 16-20주) 동안 발생하며 안정적인 유지 용량에서는 상당히 감소합니다. 비만 시험에서 사용된 20주 연장 증량 프로토콜은 수용체 점유율을 점진적으로 증가시켜 GI 불내성을 완화하기 위해 특별히 설계되었습니다 [1][19].

중증도 및 관리: 대부분의 GI 사건은 경증에서 중등도(CTCAE 등급 1-2)입니다. 심각한 GI 사건은 드뭅니다. 부작용으로 인한 중단은 활성 용량 그룹 전반에 걸쳐 5-15%였으며, 이는 최대 용량에서 다른 분비 촉진제 기반 치료제에서 관찰된 범위 내입니다 [1][2].

간담도 안전성

간 효소(ALT, AST)의 경미하고 일시적인 상승은 주로 MASH 시험군에서 관찰되었으며, 이는 약물 유발 간 독성보다는 간 지방 동원을 반영할 가능성이 높습니다 [2]. MASH 시험에서 간 효소 수치는 간 지방증이 해소됨에 따라 전반적으로 개선되었으며, 이는 간 손상보다는 치료적 이점을 지지하는 유리한 패턴입니다. MASH 치료 중 간 기능 모니터링이 권장됩니다 [2].

글루카곤 관련 대사 안전성

GCGR 작용제 구성 요소는 임상 데이터에서 해결된 몇 가지 이론적 안전성 고려 사항을 제기합니다 [1][3][5][19]:

고혈당증: GCGR 매개 간 포도당 생성 촉진에도 불구하고, survodutide의 순 혈당 효과는 GLP-1R 매개 인슐린 분비 및 글루카곤 억제의 우세한 영향으로 인해 혈당 저하 효과입니다. 글루카곤 구성 요소에 기인하는 임상적으로 의미 있는 고혈당증은 보고되지 않았습니다 [1][3][19].

아미노산 고갈: 글루카곤은 간 아미노산 분해 및 요소 생성을 촉진하며, survodutide로 용량 의존적인 순환 아미노산 수치 감소가 관찰되었습니다 [19]. 이 발견의 임상적 중요성은 불확실하지만, 만성 치료 중, 특히 단백질 섭취가 부적절한 환자의 경우 영양 상태 모니터링이 필요할 수 있습니다.

케톤 생성: GCGR 구성 요소는 지방산 베타 산화를 통해 간 케톤체 생성을 자극합니다. 이 기전은 간 지방 감소에 치료적으로 유익하지만, 과도한 케톤 생성은 이론적으로 취약한 개인에게 위험을 초래할 수 있습니다. 당뇨병성 케톤산증 또는 임상적으로 의미 있는 케톤혈증은 보고되지 않았습니다 [4][5].

심혈관 안전성

위약 대비 1-5 bpm의 휴식 심박수 용량 의존적 증가는 GLP-1R 작용제의 계열 효과와 일치하여 관찰되었습니다 [1][2]. Survodutide 치료에 기인하는 임상적으로 의미 있는 심혈관 부작용은 보고되지 않았습니다. 진행 중인 3상 심혈관 결과 프로그램은 심혈관 안전성에 대한 확실한 데이터를 제공할 것입니다.

저혈당

GLP-1R 매개 인슐린 분비의 포도당 의존적 특성과 일치하여 시험 전반에 걸쳐 저혈당 위험이 낮았습니다. Survodutide를 인슐린 또는 설포닐우레아와 병용할 때는 주의가 권장되며, 이러한 병용은 저혈당 위험을 증가시킬 수 있습니다 [1][2].

췌장염 및 갑상선 안전성

Survodutide 임상 프로그램에서 급성 췌장염의 확인된 사례는 보고되지 않았습니다. 혈청 리파아제 및 아밀라아제의 무증상 증가는 낮은 비율로 관찰되었습니다. 모든 GLP-1R 작용제와 마찬가지로, 갑상선 C 세포 종양에 대한 예방적 박스 경고(설치류 연구 기반)가 약물 라벨에 예상되지만, 임상 시험에서는 갑상선 악성 종양이 보고되지 않았습니다 [1][2].

9. 3상 개발 프로그램

Boehringer Ingelheim은 여러 적응증에 걸쳐 survodutide에 대한 포괄적인 3상 임상 프로그램을 시작했습니다.

SYNCHRONIZE 프로그램 (비만)

SYNCHRONIZE-1은 14개국에서 제2형 당뇨병이 없는 비만(BMI 30 이상) 또는 과체중(비만 합병증 1개 이상, BMI 27 이상) 성인 725명을 등록하는 다국적, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 3상 시험입니다. 참가자는 76주 동안 survodutide(3.6 또는 6.0mg 주 1회로 증량) 또는 위약에 1:1:1로 무작위 배정됩니다. 기저 특성: 평균 연령 47.1세, BMI 37.9kg/m2, 허리 둘레 115.2cm; 고혈압(40.0%), 이상지질혈증(33.7%), 전당뇨병(30.2%)과 같은 동반 질환이 있었습니다. 주요 종말점은 76주차까지 체중 변화율 및 기저치 대비 최소 5% 체중 감소 달성입니다. 이 시험은 2026년 1분기 마지막 환자 방문을 예상하여 등록을 완료했으며, 결과는 2026년 하반기에 예상됩니다.

SYNCHRONIZE-2는 19개국 133개 사이트에서 752명의 참가자를 등록하여 비만 및 제2형 당뇨병이 있는 성인을 대상으로 survodutide를 평가했습니다. 시험 완료도 2026년 초에 예상됩니다.

SYNCHRONIZE 프로그램 내의 심혈관 결과 시험이 계획되어 있지만 확실한 결과를 생성하려면 몇 년이 더 걸릴 것입니다.

LIVERAGE 프로그램 (MASH)

LIVERAGE 프로그램은 생검으로 확인된 MASH 환자를 대상으로 한 3상 시험으로 구성됩니다.

• LIVERAGE: 비간경변성 MASH 및 중등도-고도 섬유증(2-3단계)이 있는 성인 약 1,800명. 52주차 이중 주요 종말점: 섬유증 악화 없는 MASH 해소 달성 비율 및 MASH 악화 없는 최소 1단계 섬유증 개선. 장기 연장 시험은 약 7년에 걸쳐 말기 간 질환 결과를 평가할 것입니다.
• LIVERAGE-Cirrhosis: MASH 및 대상성 간경변이 있는 성인 약 1,590명.

FDA 혁신 신약 지정

2024년 9월, 미국 FDA는 2상 MASH 결과(최고 용량에서 83% MASH 해소 대 위약 18%)를 기반으로 비간경변성 MASH 및 중등도 또는 고도 섬유증(2 또는 3단계)이 있는 성인 치료를 위해 survodutide에 혁신 신약 지정을 부여했습니다. 이 지정은 심각한 질병에 대한 약물의 개발 및 검토를 가속화하기 위한 것입니다.

제2형 당뇨병

T2D에서 혈당 조절 및 체중 감소를 평가하는 3상 시험도 진행 중입니다.

6. 용법

2상 시험에서 survodutide는 위장관 부작용을 완화하기 위해 약 16-20주에 걸쳐 점진적인 용량 증량을 통해 주 1회 피하 주사로 투여되었습니다 [1][2]. 비만 시험의 용량 증량 프로토콜은 0.3mg에서 시작하여 0.6, 2.4, 3.6 또는 4.8mg의 목표 용량으로 증가했습니다 [1]. MASH 시험에서는 목표 용량이 2.4, 4.8, 6.0mg이었습니다 [2].

7. 안전성 및 부작용

7.1 위장관 부작용

모든 GLP-1R 작용제와 마찬가지로 GI 부작용은 가장 흔한 부작용이며 주요 용량 제한 요인입니다 [1][2][19]:

• 메스꺼움: 용량 그룹 전반에 걸쳐 34-66%(위약 12% 대비)
• 설사: 14-33%
• 구토: 11-27%
• 변비: 7-15%

대부분의 GI 사건은 경증에서 중등도였으며, 용량 증량 기간 동안 발생했으며 일시적이었습니다. 부작용으로 인한 중단은 활성 용량 그룹 전반에 걸쳐 5-15%였습니다 [1][2].

7.2 간담도

GLP-1R 작용제의 계열 효과와 일치하는 용량 의존적인 심박수 증가(위약 대비 1-5 bpm)가 관찰되었습니다 [1][2]. 경미하고 일시적인 간 효소(ALT, AST) 상승이 주로 MASH 시험군에서 관찰되었습니다 [2].

7.3 글루카곤 관련 효과

GCGR 작용제 구성 요소는 고혈당증 및 아미노산 고갈에 대한 이론적 우려를 제기합니다. 임상 시험에서 GLP-1R 구성 요소의 순 혈당 저하 효과가 우세했으며, 글루카곤 구성 요소에 기인하는 임상적으로 의미 있는 고혈당증은 보고되지 않았습니다 [1][3][19]. 아미노산 수치는 용량 의존적으로 감소했지만 임상적 중요성은 불확실합니다 [19].

7.4 저혈당

GLP-1R 매개 인슐린 분비의 포도당 의존적 특성과 일치하여 시험에서 저혈당 위험이 낮았습니다. 인슐린 또는 설포닐우레아와 병용할 경우 주의가 권장됩니다 [1][2].

8. 관련 펩타이드

See also: Tirzepatide, Semaglutide, Retatrutide, Liraglutide, Dulaglutide

• Tirzepatide -- 이중 GIP/GLP-1R 작용제(survodutide와 다른 수용체 조합). T2D 및 비만으로 FDA 승인.

• Semaglutide -- 선택적 GLP-1R 작용제. 체중 감소 및 MASH 효능의 기준 비교 대상.

• Retatrutide -- tirzepatide와 survodutide의 수용체 표적을 결합하는 삼중 GIP/GLP-1R/GCGR 작용제. 3상 개발 중.

• Liraglutide -- T2D 및 비만으로 승인된 1세대 GLP-1R 작용제. 하루 한 번 투여.

• Dulaglutide -- 심혈관 이점이 있는 T2D로 승인된 주 1회 GLP-1R 작용제.

9. 참고 문헌

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2. [2] Sanyal AJ, Bedossa P, Engel SS, et al. (2024). A Phase 2 Randomized Trial of Survodutide in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis and Fibrosis. N Engl J Med. DOI PubMed
3. [3] Zimmermann T, Thomas L, Baader-Pagler T, et al. (2022). BI 456906 -- Discovery and Preclinical Pharmacology of a Novel GCGR/GLP-1R Dual Agonist. J Med Chem. DOI PubMed
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