This resource is for educational purposes only. It does not constitute medical advice. We do not sell peptides or recommend products.

1. Overzicht

Ghreline is een endogeen peptidehormoon van 28 aminozuren met de sequentie GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR en een molecuulgewicht van 3370,9 Da in zijn biologisch actieve geacyleerde vorm (3244,8 Da voor de des-acyl soort). Het is het enige bekende hormoon dat circuleert in de periferie en acuut de eetlust bij mensen verhoogt, en wordt vaak het "hongerhormoon" genoemd. Ghreline is uniek onder bekende peptidehormonen omdat het een ongebruikelijke post-translationele lipide modificatie vereist — O-n-octanoylering van serine-3 door het enzym ghreline O-acyltransferase (GOAT, ook MBOAT4 genoemd) — voor binding aan en activering van zijn receptor, de groeihormoonsecretagoge receptor type 1a (GHSR-1a) [1][10].

Ghreline wordt voornamelijk geproduceerd door X/A-achtige entero-endocriene cellen van het maag-oxyntische slijmvlies, die ongeveer 70% van de circulerende pool uitmaken. Extra ghreline wordt afgescheiden door de dunne darm, pancreas eilandjes epsilon-cellen, en een kleine populatie neuronen in de hypothalamus nucleus arcuatus. Het peptide is afgeleid van een precursor van 117 aminozuren, preproghreline, gecodeerd door het GHRL-gen op chromosoom 3p25.3. Preproghreline wordt enzymatisch verwerkt tot drie bioactieve producten: (1) acyl ghreline (de 28-aa GHSR-1a agonist), (2) des-acyl ghreline (zonder GHSR-1a activiteit maar biologisch actief via nog niet gekarakteriseerde receptoren), en (3) obestatine (een afzonderlijk bediscussieerd 23-aa peptide afgeleid van het C-terminale deel van proghreline).

Het peptide werd voor het eerst geïsoleerd en gekarakteriseerd in 1999 door Kojima, Kangawa en collega's in Nature, die het identificeerden als de endogene ligand voor de destijds wees groeihormoonsecretagoge receptor [1]. Deze ontdekking verenigde decennia van eerder werk aan synthetische groeihormoon-vrijmakende peptiden (GHRP's zoals GHRP-6, GHRP-2 en hexareline) door vast te stellen dat deze peptiden allemaal een endogene ligand nabootsten. Het woord "ghreline" combineert de Proto-Indo-Europese wortel "ghre" (om te groeien) met "relin" (vrijlaten). Sinds de ontdekking heeft ghreline biologie meer dan 15.000 publicaties gegenereerd en heeft het geleid tot een hele klasse van therapeutica — de ghreline receptor agonisten — culminerend in de Japanse goedkeuring in 2020 van anamorelin (Adlumiz) voor kanker cachexie [22].

Molecuulgewicht: 3370,9 Da (geacetyleerde vorm; 3244,8 Da voor des-acyl ghreline)
Lengte: 28 aminozuren
Sequentie: GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR (Ser3 O-octanoylering)
Kritieke modificatie: O-n-octanoylering op Ser3 door ghreline O-acyltransferase (GOAT / MBOAT4); essentieel voor GHSR-1a binding
Gen: GHRL (chromosoom 3p25.3); codeert voor preproghreline (117 aa) waaruit ghreline, des-acyl ghreline en obestatine ontstaan
Halfwaardetijd: Acyl ghreline ~9-13 min; totaal (acyl + des-acyl) ~27-30 min bij mensen
Receptor: GHSR-1a (groeihormoon secretagoogreceptor, Gq/11-gekoppelde GPCR, chromosoom 3q26.31); GHSR-1b is een afgekorte niet-signalerende splice variant
Primaire bron: X/A-achtige entero-endocriene cellen van de maagoxyntische mucosa (~70% van de circulerende pool); kleinere hoeveelheden uit duodenum, pancreas, hypothalamus nucleus arcuatus
Regelgevende status: Geen peptide ghreline product goedgekeurd; anamorelin (kleine molecuul GHSR agonist) goedgekeurd in Japan voor kanker cachexie (2020)
Ontdekking: Geïdentificeerd door Kojima, Kangawa en collega's in 1999 als endogene ligand voor de wees GHS-R receptor

2. Structuur en Biosynthese

Preproghreline Gen en Verwerking

Het menselijke GHRL-gen beslaat ongeveer 5 kb op chromosoom 3p25.3 en bevat 5 exonen (en in sommige transcripten een niet-coderend exon 0). Het primaire translatieproduct, preproghreline, is 117 aminozuren en bevat een signaalpeptide van 23 aminozuren dat de precursor naar het endoplasmatisch reticulum leidt. Na afsplitsing van het signaalpeptide ondergaat proghreline (94 aa) weefselspecifieke verwerking door de prohormoonconvertase PC1/3 om het volwassen 28-aa ghreline (residuen 24-51 van preproghreline) en, uit het C-terminale deel, het 23-aa peptide obestatine te verkrijgen.

Kritieke Post-translationele Modificatie: O-Octanoylering op Ser3

Het meest opmerkelijke kenmerk van ghreline biologie is de O-acylering van de hydroxylgroep van Ser3 met een vetzuur met middellange keten van acht koolstofatomen (meestal octanoaat, C8:0; af en toe decanoaat of decenoaat). Deze modificatie wordt gekatalyseerd door ghreline O-acyltransferase (GOAT), een polytopisch membraangebonden enzym dat in 2008 werd geïdentificeerd door Yang, Brown, Grishin en Goldstein aan UT Southwestern en onafhankelijk door Gutierrez en collega's [10]. GOAT is een lid van de MBOAT (membrane-bound O-acyltransferase) familie en wordt gecodeerd door het MBOAT4-gen op chromosoom 8p12.

GOAT-gemedieerde octanoylering is absoluut vereist voor GHSR-1a binding: des-acyl ghreline activeert GHSR-1a niet bij fysiologische concentraties. De cryo-EM structuur van het ghreline-GHSR-1a-Gi complex, gepubliceerd in 2021, onthulde hoe de octanoyl-zij keten in een hydrofobe spleet tussen transmembraan helices 6 en 7 van GHSR-1a steekt, wat in atomair detail verklaart waarom de lipide modificatie essentieel is [23]. De eerdere kristalstructuur met antagonist-binding identificeerde een zoutbrug tussen E124 en R283 die de bindingszak opsplitst, waarbij de acylgroep de ene tak bezet en de peptide ruggengraat de andere [21].

De dieetbron van octanoaat, en de metabolische beschikbaarheid ervan in de maag, lijkt de ghreline acylering direct te beïnvloeden: voeding met middellange-keten triglyceriden (MCT) verhoogt de acyl-ghreline niveaus, wat een mechanisme biedt waardoor dieetlipiden de eetlust signalering beïnvloeden.

Des-Acyl Ghreline en Obestatine

Slechts ongeveer 10-20% van het circulerende ghreline is op enig moment geoctanoyleerd; de meerderheid bestaat als des-acyl ghreline (DAG), dat geen GHSR-1a agonist activiteit heeft maar waarvan gemeld is dat het metabolische effecten uitoefent, waaronder modulatie van adipogenese, glucosemetabolisme en cardiovasculaire bescherming, mogelijk via een afzonderlijke en nog niet gekarakteriseerde receptor. Het des-acyl ghreline analoog AZP-531/livoletide is geëvalueerd bij het Prader-Willi syndroom met wisselende resultaten.

Obestatine, een 23-aa geamideerd peptide afgeleid van proghreline residuen 76-98, werd oorspronkelijk in 2005 gerapporteerd als een anorexigene effect dat ghreline tegenwerkt via de weesreceptor GPR39, maar latere studies hebben de anorexigene activiteit of de GPR39 koppeling niet consistent kunnen repliceren, en de fysiologische rol van obestatine blijft controversieel.

3. Werkingsmechanisme

GHSR-1a: De Ghreline Receptor

De ghreline receptor, formeel de groeihormoonsecretagoge receptor type 1a (GHSR-1a), is een klasse A rhodopsine-achtige G-proteïne-gekoppelde receptor (GPCR) van 366 aminozuren, gecodeerd door het GHSR-gen op chromosoom 3q26.31. Een afgekorte, niet-signalerende splice variant (GHSR-1b, 289 aa, 5 transmembraandomeinen) ontstaat door retentie van intron 1 en kan fungeren als een dominant-negatieve modulator van GHSR-1a signalering door heterodimerisatie. GHSR-1a wordt het meest dicht uitgedrukt in de hypothalamus nucleus arcuatus (neuropeptide Y/agouti-gerelateerde peptide [NPY/AgRP] neuronen), ventromediale en paraventriculaire kernen, hypofyse somatotrofen, vagale afferenten, ventrale tegmentale gebied (VTA) dopamine neuronen, hippocampus, pancreas eilandjes en myocardium.

Primaire Signalering: Gq/11-PLC-IP3/DAG

De canonieke GHSR-1a signaleringscascade omvat koppeling aan Gαq/11, die fosfolipase C-beta (PLCβ) activeert, waardoor inositol 1,4,5-trifosfaat (IP3) en diacylglycerol (DAG) uit PIP2 worden geproduceerd. IP3 mobiliseert intracellulair calcium uit het endoplasmatisch reticulum; DAG activeert proteïne kinase C (PKC). Deze cascade drijft ghreline-geïnduceerde GH-afgifte uit hypofyse somatotrofen en is het primaire activatiesignaal voor NPY/AgRP neuronen van de nucleus arcuatus. GHSR-1a koppelt onder bepaalde omstandigheden ook aan Gi/o en G12/13 en vertoont uitgesproken constitutieve (ligand-onafhankelijke) activiteit — een kenmerk dat farmacologisch belangrijk is omdat LEAP2 als inverse agonist fungeert bij deze constitutieve toon [19][20].

Hypothalamische Eetlust Circuitry

Het meest bestudeerde centrale effect van ghreline is de activatie van orexigene NPY/AgRP neuronen in de nucleus arcuatus, die projecteren naar de nucleus paraventricularis en NPY, AgRP (een antagonist van de anorexigene melanocortine-4 receptor) en GABA vrijgeven. Tegelijkertijd remt ghreline anorexigene POMC neuronen. Het netto-effect is een sterke orexigene impuls, aangevuld met verminderde sympathische uitstroom en verminderd energieverbruik. AMPK in de hypothalamus wordt geactiveerd door ghreline en medieert een deel van de eetlustrespons. Ghreline kan de nucleus arcuatus bereiken via de eminentia mediana (die een klassieke bloed-hersenbarrière mist) en via directe opname door het area postrema.

Mesolimbisch Belonings- en Hedonisch Eten

Naast homeostatische honger, werkt ghreline in op dopaminerge neuronen van het ventrale tegmentale gebied (VTA), waar GHSR-1a activatie dopamineafgifte in de nucleus accumbens veroorzaakt en voedselbeloningsgedrag aanstuurt, inclusief geconditioneerde plaatsvoorkeur voor smakelijk voedsel [14]. Dit circuit is stress-responsief: chronische sociale verslagstress verhoogt ghreline, en de pro-beloningseffecten van stress op eten worden geëlimineerd bij GHSR-knockout muizen [14]. Dit heeft implicaties voor stress-geïnduceerde overeten en verslavingsbiologie.

Perifere Acties

Perifere GHSR-1a signalering draagt bij aan:

Groeihormoonafgifte: Ghreline is een krachtige GH-secretagoog op het somatotrofe niveau, synergetisch met GHRH [3]
Maagmotiliteit: Prokinetische effecten op de contractiliteit van het antrum en duodenum (relevant voor postoperatieve ileus en diabetische gastroparese)
Insulinesuppressie: Ghreline remt glucose-gestimuleerde insulineafgifte in pancreas eilandjes
Cardiaal: Positieve inotrope en cardioprotectieve effecten via GHSR-1a op cardiomyocyten
Ontstekingsremmend: Onderdrukking van pro-inflammatoire cytokinenproductie (relevant voor cachexie)

LEAP2: De Endogene Antagonist

In 2018 identificeerden Ge en collega's lever-uitgedrukte antimicrobieel peptide 2 (LEAP2) als de endogene antagonist en inverse agonist van GHSR-1a [19]. LEAP2 wordt geproduceerd in de lever en dunne darm, de circulerende niveaus stijgen postprandiaal (tegengesteld aan ghreline), en het blokkeert volledig ghreline-geïnduceerde voedselinname, GH-afgifte en het behoud van glucose tijdens calorische restrictie. Het N-terminale deel van LEAP2 draagt het inverse-agonist farmacofoor [20]. De LEAP2/ghreline ratio is verhoogd bij obesitas en kan het fenomeen van ghreline-resistentie bij obese toestanden verklaren [24], waardoor LEAP2 modulatie een nieuw therapeutisch traject wordt naast de GLP-1 en leptine paden.

4. Onderzochte Toepassingen

Kanker Cachexie (Anamorelin — GOEDGEKEURD in Japan)

Bewijsniveau: Hoog (goedgekeurd in Japan; niet goedgekeurd in VS/EU)

Kanker cachexie is een multifactorieel verslechteringssyndroom gekenmerkt door onvrijwillig verlies van skeletspier massa, met of zonder verlies van vetmassa, dat niet volledig kan worden omgekeerd door nutritionele ondersteuning. Het treft tot 80% van de patiënten met gevorderde kanker en draagt bij aan 20-30% van de kankersterfgevallen. Anamorelin (ONO-7643, Adlumiz), een oraal biologisch beschikbare kleine molecuul GHSR-1a agonist, is specifiek ontwikkeld om deze indicatie te behandelen.

De ROMANA 1 en ROMANA 2 studies waren tweeling fase 3 RCT's met 484 en 495 patiënten respectievelijk met stadium III of IV niet-kleincellige longkanker en cachexie [15]. Anamorelin 100 mg oraal eenmaal daags gedurende 12 weken verhoogde de vetvrije massa vergeleken met placebo in beide studies (ROMANA 1: mediaan +0,99 kg vs. -0,47 kg, P<0,0001; ROMANA 2: +0,65 kg vs. -0,98 kg, P<0,0001) met verbeteringen in anorexia/cachexie symptoomscores. Het co-primaire eindpunt van handknijpkracht verbeterde echter niet significant, wat bijdroeg aan de negatieve EMA-opinie van 2017. ROMANA 3 (een 12-weekse veiligheidsverlenging) bevestigde een gunstig veiligheidsprofiel met hyperglykemie als de opvallende behandeling-gerelateerde zorg [17].

In Japan bevestigde de ONO-07643-04 fase 3 studie bij 174 Japanse NSCLC-patiënten een toename van de vetvrije massa van 1,56 kg [18]. Op 11 december 2020 keurde de Japanse PMDA anamorelin (Adlumiz 100 mg orale tabletten, eenmaal daags, nuchter) goed voor cachexie bij niet-kleincellige long-, maag-, pancreas- en colorectale kankers — de eerste en tot op heden enige goedkeuring van een ghreline-as drug voor cachexie wereldwijd [22].

Prader-Willi Syndroom

Bewijsniveau: Hoog op biomarker-niveau; therapeutisch bewijs laag tot matig

Prader-Willi syndroom (PWS) is een genetische aandoening gekenmerkt door ernstige hyperfagie en obesitas na de vroege kinderjaren. Cummings et al. (2002) toonden aan dat plasma ghreline bij PWS-patiënten ongeveer driemaal hoger is dan bij BMI-gematchte obese controles, met correlaties met subjectieve honger [7]. Dit maakte PWS tot de archetypische hyperghrelineïsche aandoening en stimuleerde therapeutische interesse in ghreline-blokkade.

Het ongeacyleerde ghreline analoog AZP-531 (livoletide) werd geëvalueerd in fase 2 en fase 2b studies, waarbij initiële verbeteringen in voedingsgedrag werden aangetoond die niet werden gerepliceerd in de grotere fase 3 ZEPHYR studie (2020), die zijn primaire eindpunt niet haalde. GOAT-remmers en anti-ghreline antilichamen blijven onder preklinisch onderzoek voor PWS. Merk op dat totaal ghreline al verhoogd is bij PWS-zuigelingen jaren voordat hyperfagie zich ontwikkelt, wat suggereert dat hyperghrelineïemie alleen niet voldoende is om hyperfagie te veroorzaken.

Anorexia Nervosa en Onvrijwillig Gewichtsverlies

Bewijsniveau: Biomarker hoog; therapeutisch voorlopig

Nuchtere plasma ghreline is ongeveer tweemaal verhoogd bij anorexia nervosa en normaliseert bij nutritionele revalidatie [5]. Dit vertegenwoordigt een adaptieve hyperghrelineïemie die paradoxaal genoeg onvoldoende honger veroorzaakt bij deze patiënten, wat consistent is met "ghreline-resistentie" in centrale circuits. Kortetermijnstudies met exogene ghreline toediening bij AN hebben bescheiden toenames in eetlust en calorie-inname laten zien. RM-131/relamorelin en andere GHSR-agonisten zijn onderzocht als potentiële hulpmiddelen.

Gastric Bypass en Bariatrische Chirurgie Biologie

Bewijsniveau: Mechanistisch hoog (biomarker); therapeutisch N.v.t.

Cummings et al. (2002) toonden aan dat Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) chirurgie ghreline-niveaus diep onderdrukt (77% lager dan normaal-gewichtige controles ondanks 36% gewichtsverlies), met verlies van maaltijd-gerelateerde fluctuaties en dagritme [6]. Dit contrasteerde dramatisch met dieet-geïnduceerd gewichtsverlies (17% gewichtsverlies → 24% stijging in ghreline), wat een mechanistische verklaring biedt waarom chirurgisch gewichtsverlies duurzamer is dan dieet-geïnduceerd gewichtsverlies. Sleeve gastrectomie (die de ghreline-rijke maagfundus verwijdert) onderdrukt ghreline op vergelijkbare wijze. Deze bevindingen vestigden ghreline als een centrale mediator van de "metabolische" effecten van bariatrische chirurgie buiten eenvoudige calorische restrictie.

Cachexie van Chronische Ziekte (Niet-Maligne)

Bewijsniveau: Voorlopig

Cachexie bij chronisch hartfalen, COPD en chronische nierziekte zijn allemaal doelen geweest voor ghreline-gebaseerde therapie. Nagaya en collega's toonden in kleine open-label en gecontroleerde studies aan dat IV ghreline (2 mcg/kg tweemaal daags) de eetlust, lichaamsgewicht en inspanningscapaciteit verbeterde bij cachectische hartfalen- en COPD-patiënten gedurende 3 weken. Grotere bevestigende studies zijn niet uitgevoerd.

Gastroparese en Postoperatieve Ileus

Bewijsniveau: Matig (relamorelin)

Ghreline en GHSR-agonisten hebben prokinetische effecten. Relamorelin (RM-131), een synthetische ghreline-agonist, toonde verbeteringen in maaglediging en symptomen van diabetische gastroparese in fase 2b studies, maar vorderde niet vanwege gemengde fase 3 uitkomsten. Vergelijkbare verbindingen, waaronder ulimorelin (TZP-101), zijn onderzocht voor postoperatieve ileus.

Groeihormoondeficiëntie / GH Provocatietesten

Bewijsniveau: Onderzoeksgebruik, niet goedgekeurd

Ghreline is een krachtige GH-secretagoog bij mensen, potenter dan GHRH op molaire basis, en synergetisch wanneer het samen met GHRH wordt toegediend [3]. Hoewel het is gebruikt in onderzoek naar GH-provocatietesten, is het niet ontwikkeld als een klinische diagnostiek vanwege gebrek aan commerciële interesse. Het kleine molecuul macimorelin (een GHSR-1a agonist) werd in 2017 door de FDA goedgekeurd voor de diagnose van volwassen GH-deficiëntie.

Alcoholgebruiksstoornis en Verslaving

Bewijsniveau: Preklinisch sterk; klinisch voorlopig

Plasma ghreline correleert met alcoholverlangen bij afhankelijke patiënten [13] en IV ghreline verhoogt alcoholverlangen in laboratoriumparadigma's. GHSR-1a antagonisten verminderen alcohol-zoekgedrag en zelftoediening in preklinische modellen. PF-5190457 (een kleine molecuul GHSR inverse agonist) heeft veiligheidstesten bij alcoholafhankelijke personen voltooid. Ghreline signalering moduleert ook beloningsreacties op cocaïne, nicotine en smakelijk voedsel [14].

Geheugen en Cognitie

Bewijsniveau: Preklinisch; klinisch verkennend

Ghreline verbetert de dichtheid van hippocampale spines en langetermijnplasticiteit, en ghreline-knockout muizen hebben cognitieve tekorten die snel worden omgekeerd door exogeen peptide [8]. Menselijke studies naar cognitieve effecten zijn voorlopig.

Anti-Ghreline Vaccins voor Obesitas

Bewijsniveau: Alleen preklinisch; mislukt in vroege klinische vertaling

Zorrilla en Janda (2006) toonden aan dat actieve immunisatie tegen synthetische ghreline haptens hoge anti-acyl ghreline antilichaamtiters produceerde en gewichtstoename bij ratten beperkte [9]. Echter, klinische studies met anti-ghreline vaccin (CYT009-GhrQb) bij obese volwassenen toonden geen klinisch significante gewichtsverlies aan, deels toegeschreven aan onvoldoende titerpersistentie en mogelijke immuuntolerantie.

5. Klinische Bewijs Samenvatting

Study	Year	Type	Subjects	Key Finding
Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach (discovery paper)	1999	Preklinische ontdekking (rattenmaag, cellijn, in vivo)	Rattenmaagextracten; CHO-cellen die GHS-R tot expressie brengen; verdoofde ratten	Gezuiverd en geïdentificeerd een 28-aminozuur peptide uit de rattenmaag als de endogene ligand voor de wees groeihormoon secretagoogreceptor (GHS-R). O-n-octanoylering op Ser3 bleek essentieel voor biologische activiteit, en het peptide werd ghreline genoemd (van Proto-Indo-Europees 'ghre', groeien).
Ghrelin induces adiposity in rodents	2000	Preklinisch (muis en rat, chronische toediening)	C57BL/6J muizen, Wistar ratten, ob/ob muizen	Perifere dagelijkse toediening van ghreline aan muizen en ratten verhoogde de voedselinname en veroorzaakte gewichtstoename door vermindering van vetgebruik; intracerebroventriculaire toediening produceerde een dosisafhankelijke toename van voedselinname en lichaamsgewicht. Ghreline vastgesteld als een orexigeen en adipogeen hormoon.
Ghrelin strongly stimulates growth hormone release in humans	2000	Farmacologiestudie (mens, IV dosis-respons)	Vier gezonde volwassen mannen (leeftijd 28-37)	IV ghreline toediening gaf dosisafhankelijk GH af: 0,2, 1,0 en 5,0 mcg/kg produceerde piek GH-waarden van 43,3, 81,5 en 107,0 ng/mL na 30 minuten. ACTH, cortisol en prolactine waren ook verhoogd bij hogere doses; LH, FSH en TSH waren onveranderd. Eerste demonstratie van krachtige GH-afgevende activiteit bij mensen.
A preprandial rise in plasma ghrelin levels suggests a role in meal initiation in humans	2001	Klinische farmacologie (24-uurs profiel)	10 gezonde proefpersonen op vast maaltijdschema	Plasma ghreline-niveaus stegen bijna tweevoudig direct voor elke maaltijd en daalden tot dalniveaus binnen 1 uur na het eten, een patroon dat tegengesteld is aan insuline. Deze preprandiale stijging ondersteunt een fysiologische rol bij het starten van maaltijden.
Weight gain decreases elevated plasma ghrelin concentrations of patients with anorexia nervosa	2001	Klinische observationele studie	Vrouwelijke anorexia nervosa patiënten en leeftijdsgematchte controles	Nuchtere plasma ghreline-niveaus waren significant hoger bij anorectische patiënten (1057 ± 95 pg/mL) dan bij controles (514 ± 63 pg/mL). Een BMI-stijging van 14% na therapeutische hervoeding produceerde een daling van 25% in circulerend ghreline, wat suggereert dat adaptieve hyperghrelinemie optreedt bij chronische ondervoeding.
Plasma ghrelin levels after diet-induced weight loss or gastric bypass surgery	2002	Klinische cohortvergelijking	Obese proefpersonen met door dieet veroorzaakte gewichtsverlies, Roux-en-Y gastric bypass patiënten, normaal gewicht controles	Ondanks 36% gewichtsverlies na gastric bypass, was de 24-uurs ghreline AUC 77% lager dan bij normaal gewicht controles en 72% lager dan bij gematchte obese controles, met verlies van maaltijdgerelateerde fluctuaties en dagritme. Daarentegen verhoogde 17% door dieet veroorzaakt gewichtsverlies de ghreline AUC met 24%. Sugereert dat bariatrische gewichtsverliesresistentie tegen compensatoire hyperghrelinemie optreedt.
Elevated plasma ghrelin levels in Prader-Willi syndrome	2002	Klinische observationele studie	Prader-Willi syndroom patiënten en BMI-gematchte controles	Gemiddelde plasma ghreline-concentratie was ongeveer driemaal hoger bij PWS (307 ± 164 fmol/mL) dan bij een obese referentiepopulatie (109 ± 24 fmol/mL), met een positieve correlatie met subjectieve hongerbeoordelingen (r = 0,71). Voorgesteld als een mogelijke oorzaak van PWS hyperfagie.
Ghrelin controls hippocampal spine synapse density and memory performance	2006	Preklinisch (elektronenmicroscopie, gedrag, KO muizen)	Wilde type en ghreline-knockout muizen	Circulerend ghreline komt de hippocampus binnen, bindt aan CA1 neuronen, bevordert de vorming van dendritische stekelsynapsen en langetermijnpotentiatie. Ghreline-knockout muizen vertoonden verminderde CA1 stekelsynapsen en aangetaste ruimtelijke herinnering die snel werd omgekeerd door exogene ghreline toediening.
Prospects for an anti-ghrelin vaccine to treat obesity	2006	Preklinisch (rattenimmunisatie, PNAS)	Mannelijke Wistar ratten	Actieve immunisatie tegen synthetische ghreline haptens (Ghr1, Ghr3) produceerde hoge antistofftiters tegen acyl ghreline geassocieerd met verminderde gewichtstoename, verminderde adipositas en verminderde voeder-efficiëntie zonder tekenen van niet-specifieke ontsteking. Proof-of-concept voor anti-ghreline vaccinatie als obesitasstrategie.
Identification of the acyltransferase that octanoylates ghrelin (GOAT discovery)	2008	Preklinische biochemie (Cell)	Muis- en menselijke genomanalyse; reagensloze enzymassays	Geïdentificeerd ghreline O-acyltransferase (GOAT, MBOAT4) als het polytopische membraangebonden enzym dat octanoaat aan Ser3 van ghreline hecht. GOAT mRNA is grotendeels beperkt tot maag en darm. Oplossing van een tien jaar oud mysterie over hoe ghreline zijn essentiële lipide modificatie verkrijgt en GOAT-remming geopend als een therapeutische strategie voor obesitas.
Safety, tolerability and pharmacokinetics of intravenous ghrelin for cancer-related anorexia/cachexia	2008	Fase 1/2 RCT (dubbelblind, dubbel-crossover)	21 patiënten met gevorderde kanker en anorexia/cachexie	IV ghreline op 2 en 8 mcg/kg werd goed verdragen zonder dosisbeperkende toxiciteiten. Ghreline verhoogde de eetlust vergeleken met placebo (trend in voedselinname; P=0,05) en werd voorgesteld als een mogelijke therapie voor kankergerelateerde cachexie, wat vroege menselijke haalbaarheidsgegevens opleverde.
Ghrelin infusion in humans induces acute insulin resistance and lipolysis independent of growth hormone signaling	2008	Klinische farmacologie (crossover, euglycemische klem)	15 gezonde volwassenen	Ghrelin infusie verslechterde acuut de perifere insulinegevoeligheid en induceerde lipolyse bij mensen, onafhankelijk van GH-actie, wat directe metabole effecten documenteert die implicaties kunnen hebben voor hyperghrelinemische toestanden en voor therapeutisch gebruik van ghreline-mimetica.
Ghrelin system in alcohol-dependent subjects: role of plasma ghrelin levels in alcohol drinking and craving	2011	Klinische observationele studie	Alcoholafhankelijke patiënten die vroegtijdige onthouding ondergaan	Baseline ghreline-niveaus correleerden positief met Penn Alcohol Craving Scale scores op meerdere tijdstippen tijdens onthouding, wat ghreline-signalering impliceert in de neurobiologie van alcoholzucht en GHSR-1a ondersteunt als een nieuw farmacotherapeutisch doelwit voor alcoholgebruiksstoornis.
Ghrelin mediates stress-induced food-reward behavior in mice (JCI Perello/Zigman)	2011	Preklinisch (gedrag, genetische KO)	Wilde type en Ghsr-knockout C57BL/6 muizen	Chronische sociale nederlaag stress verhoogde plasma ghreline, verbeterde geconditioneerde plaatsvoorkeur voor vetrijk voedsel, en deze beloningseffecten vereisten functionele GHSR. Vestigt ghreline als een belangrijke interface tussen stress, mesolimbische dopaminebeloning en hedonisch eetgedrag.
Anamorelin in patients with non-small-cell lung cancer and cachexia (ROMANA 1 and ROMANA 2)	2016	Fase 3 RCT (twee parallelle dubbelblinde placebogecontroleerde studies)	484 (ROMANA 1) en 495 (ROMANA 2) patiënten met stadium III/IV NSCLC cachexie	Anamorelin 100 mg oral daily for 12 weken increased lean body mass vs placebo in both trials (ROMANA 1: +0.99 kg vs -0.47 kg, P<0.0001; ROMANA 2: +0.65 kg vs -0.98 kg, P<0.0001) with improved anorexia/cachexia symptom scores. Handgrip strength (co-primary) did not significantly improve, which limited EMA approval.
Anamorelin (ONO-7643) in Japanese patients with non-small cell lung cancer and cachexia: phase 2	2016	Fase 2 RCT (dubbelblind, placebogecontroleerd)	181 Japanse patiënten met gevorderde NSCLC en cachexie	Anamorelin 50 of 100 mg/dag gedurende 12 weken verhoogde dosisafhankelijk de vetvrije massa en verbeterde lichaamsgewicht, eetlust en QOL vergeleken met placebo. Ondersteunde opname in het Japanse registratiedossier dat uiteindelijk leidde tot de goedkeuring van Adlumiz in 2020.
ROMANA 3: phase 3 safety extension of anamorelin in advanced NSCLC cachexia	2017	Fase 3 veiligheidsextensie (dubbelblind)	513 patiënten uit ROMANA 1/2 die deelnamen aan de extensie	Aanvullende 12 weken anamorelin behandeling werd goed verdragen gedurende een totale blootstelling van 24 weken. Veiligheidsprofiel gunstig met vergelijkbare behandelingsgerelateerde bijwerkingen vergeleken met placebo (hyperglykemie was de meest opvallende onbalans). Aanhoudende verbeteringen in lichaamsgewicht en eetlust werden waargenomen.
Anamorelin (ONO-7643-04) in Japanese patients with non-small cell lung cancer and cachexia (phase 3)	2018	Fase 3 RCT (dubbelblind, placebogecontroleerd)	174 Japanse patiënten met NSCLC en cachexie	Anamorelin 100 mg/dag gedurende 12 weken produceerde een toename van 1,56 kg in vetvrije massa gemeten met DXA vergeleken met placebo (P<0,0001). Belangrijkste registratiestudie voor Japanse regelgevende goedkeuring.
LEAP2 Is an Endogenous Antagonist of the Ghrelin Receptor	2018	Preklinisch/mechanistisch (Cell Metabolism)	Cellijnen die GHSR tot expressie brengen; muizen (wilde type en knockout)	Geïdentificeerd lever-uitgedrukte antimicrobiële peptide 2 (LEAP2) als een endogene competitieve antagonist en inverse agonist van GHSR-1a. LEAP2-secretie wordt onderdrukt door vasten en blokkeert ghreline-effecten op voedselinname, GH-afgifte en glucosebehoud tijdens calorische restrictie. Hervormt de ghreline-as als gebalanceerde agonist/antagonist signalering.
N-Terminal LEAP2 region exhibits inverse agonist activity toward the ghrelin receptor	2018	Preklinische farmacologie	Cellijnen; receptor mutagenese	Gedefinieerd de N-terminale regio van LEAP2 als het farmacofoor dat verantwoordelijk is voor inverse agonisme bij GHSR-1a, waardoor de constitutieve receptor signalering onder het basisniveau wordt verminderd. Informeert rationeel ontwerp van de volgende generatie GHSR-modulatoren.
Structure of an antagonist-bound ghrelin receptor reveals possible ghrelin recognition mode	2020	Structurele biologie (röntgenkristallografie)	Menselijke GHSR-1a in complex met antagonist	Eerste kristalstructuur van de ghreline receptor gebonden aan een antagonist. Een zoutbrug tussen E124 en R283 splitst de bindingszak; een brede hydrofobe spleet tussen TM6 en TM7 (rijk aan fenylalanineresiduen) biedt een plausibele dockingplaats voor de acylgroep van ghreline.
Regulatory approval of anamorelin for cachexia in NSCLC, gastric, pancreatic, and colorectal cancers in Japan	2021	Regelgevende beoordeling	N.v.t. (regelgevende analyse)	Samenvatting van de goedkeuring door het Japanse Agentschap voor Farmaceutica en Medische Hulpmiddelen (PMDA) op 11 december 2020 van anamorelin (Adlumiz, 100 mg orale tabletten eenmaal daags) voor kanker cachexie bij vier tumortypen. Vertegenwoordigde de eerste goedkeuring ter wereld van een ghreline receptoragonist voor cachexie.
Structural basis of human ghrelin receptor signaling by ghrelin and the synthetic agonist ibutamoren	2021	Structurele biologie (cryo-EM)	Menselijke GHSR-1a-Gi-scFv16 complexen	Cryo-EM structuren van GHSR gebonden aan endogeen ghreline en aan de niet-peptide agonist ibutamoren (MK-677) met een resolutie van 2,7 Å. Onthulde verschillende activeringsmechanismen voor peptide versus kleine molecuul agonisten en definieerde de moleculaire basis voor GHSR-Gi koppeling, ter ondersteuning van structuurgestuurde medicijnontwikkeling voor GHSR agonisten en antagonisten.
LEAP2: An emerging endogenous ghrelin receptor antagonist in obesity pathophysiology (review)	2021	Narratieve review	N.v.t. (literatuuronderzoek)	Beoordeelde bewijs dat de LEAP2/ghreline-ratio verhoogd is bij obesitas en dat LEAP2 resistentie tegen ghreline bij obese toestanden kan veroorzaken. Voorgesteld om de LEAP2/ghreline/GHSR-as aan te pakken als een nieuwe therapeutische strategie voor obesitas en plaatste LEAP2 naast incretine- en leptinesystemen als een belangrijke metabole regulator.

6. Dosering in Onderzoek

De volgende tabel vat de doses samen die in gepubliceerde onderzoeksstudies zijn gebruikt. Natief ghreline is niet goedgekeurd voor therapeutisch gebruik; anamorelin (Adlumiz, oraal) is de enige goedgekeurde ghreline-as therapeuticum en is alleen goedgekeurd in Japan.

Dosages below are from published research studies only. They are not recommendations for human use.

Study / Context	Route	Dose	Duration
Kojima 1999 (rodent discovery studies)	Intravenous (rat)	1-100 nmol/kg body weight	Enkele dosis voor GH-afgifte; herhaalde dagelijkse dosering voor adipositasstudies
Takaya 2000 (human IV GH release)	Intravenous bolus	0.2, 1.0, or 5.0 mcg/kg body weight	Enkele dosis; GH bemonsterd over 120 min
Wynne 2005 / Strasser 2008 (cancer cachexia IV ghrelin)	Continuous intravenous infusion	2-8 mcg/kg over 30-60 min	Enkele dosis of korte herhaalde infusies; crossover-ontwerp
Nagaya 2004 (cachectic heart failure/COPD)	Intravenous infusion	2 mcg/kg twice daily	Tot 3 weken
Anamorelin ROMANA 1/2/3 (NSCLC cachexia)	Oral (small molecule GHSR agonist)	100 mg once daily (fasted state, ≥1 h before first meal)	12 weken (RCT) + 12 weken extensie (ROMANA 3)
ONO-7643-04 (Japanese NSCLC registration trial)	Oral	100 mg once daily	12 weeks
Koopmann 2012 (human ghrelin alcohol craving study)	Intravenous bolus	1-3 mcg/kg	Enkele dosis in experimentele sessie
AZP-531 / livoletide (unacyl ghrelin analog, Prader-Willi phase 2)	Subcutaneous	3 or 4 mg once daily	14 dagen RCT; later 3-maanden programma

7. Farmacokinetiek

Endogene Ghreline Dynamiek

Ghreline afgifte volgt een duidelijk circadiaan en maaltijd-gerelateerd patroon:

Preprandiale stijging: Plasma acyl-ghreline stijgt bijna tweemaal in het uur voor een geplande maaltijd [4]
Postprandiale onderdrukking: Daalt tot een dieptepunt binnen 60-90 minuten na aanvang van de maaltijd; de mate van onderdrukking is evenredig met de calorische belasting en het meest uitgesproken voor koolhydraatrijke maaltijden
Dagritme: Nachtelijke stijging tijdens slaap (piek ~1-3 uur 's nachts), geleidelijke ochtenddaling
Vasten: Ghreline stijgt progressief tijdens verlengd vasten (48-72 uur) maar stabiliseert in plaats van onbegrensd te stijgen
Circulerende concentraties: Totaal ghreline typisch bereik 500-800 pg/mL; acyl ghreline (actieve vorm) ~50-150 pg/mL
Ratio acyl/totaal: Ongeveer 10-20% onder de meeste fysiologische omstandigheden; gereguleerd door GOAT activiteit en substraat (octanoaat) beschikbaarheid

Exogene Ghreline Farmacokinetiek (Mens)

Na IV toediening:

Distributie: Snel, Vd ongeveer 0,15-0,20 L/kg
Plasma halfwaardetijd (acyl ghreline): ~9-13 minuten (zeer kort, vanwege snelle deacylering en proteolyse)
Plasma halfwaardetijd (totaal / des-acyl): ~27-30 minuten
Afbraak: Deacylering door carboxylesterase 1 (CES1) in plasma en lever is het primaire inactivatiepad; daaropvolgende peptidease splitsing
Klaaring: Voornamelijk hepatisch (deacylering) en renaal (peptide fragment uitscheiding)
Aanvang van eetlust/GH effecten: GH respons piekt op ~30 min na IV; subjectieve honger en voedselinname nemen toe binnen 30-60 min

Anamorelin Farmacokinetiek

Orale biologische beschikbaarheid: ~25-30% (met significant voedseleffect; nuchtere toediening vereist)
Tmax: 0,5-2 uur
Halfwaardetijd: ~7 uur (maakt eenmaal daagse toediening mogelijk)
Eiwitbinding: >90%
Metabolisme: CYP3A4-gemedieerd
Actieve metaboliet: Anamorelin M4 (ook een GHSR-1a agonist)
Goedgekeurde dosis: 100 mg eenmaal daags, nuchter, ten minste 1 uur voor de eerste maaltijd

Andere GHSR Agonisten (voor Context)

Ibutamoren (MK-677): Oraal, halfwaardetijd ~4-6 uur, eenmaal daags (onderzoeksmatig, niet goedgekeurd)
Ipamorelin: Alleen SC, halfwaardetijd ~2 uur (onderzoekspetide)
GHRP-2 (pralmorelin): IV voor diagnostisch gebruik in Japan, halfwaardetijd ~10-20 min
Hexarelin: SC/IN, halfwaardetijd ~70 min
Capromorelin: Oraal, diergeneeskundig goedgekeurd (honden, katten)

8. Dosis-Respons Relaties

Eetlust en Voedselinname

IV ghreline bij mensen veroorzaakt dosis-afhankelijke toenames in subjectieve honger en ad libitum voedselinname:

1 mcg/kg IV: ~20% toename in calorie-inname vs placebo in studies met enkele maaltijd
5 mcg/kg IV: Robuuste toenames in hongerbeoordelingen en voedselinname (~20-30% boven placebo)
Plafonderdosis: Ligt rond 5-10 mcg/kg; hogere doses veroorzaken geen verdere eetlusttoename maar kunnen misselijkheid verhogen

GH Afgifte

Drempeldosis: Detecteerbare GH-stijging bij ~0,1 mcg/kg IV
EC50: Ongeveer 0,3-0,5 mcg/kg IV voor GH-afgifte
Maximale GH-respons: Plafond bij 5 mcg/kg IV met een piek GH van ~80-110 ng/mL [3]
Synergie met GHRH: Co-toediening van ghreline en GHRH produceert supra-additieve GH-afgifte

Anamorelin

50 mg en 100 mg dosisgroepen: Beide actief vs placebo voor vetvrije massa in fase 2; 100 mg geselecteerd voor registratie
Vlakke dosis-respons tussen 50 en 100 mg voor anorexia symptomen, maar 100 mg superieur voor LBM toename
Geen dosis boven 100 mg goedgekeurd; hogere blootstellingen verhoogden glucose en IGF-1 verhogingen

9. Vergelijkende Effectiviteit

Ghreline vs GHRH (GH Provocatie)

Ghreline is potenter dan GHRH op molaire basis voor GH-afgifte en veroorzaakt een hogere piek GH, hoewel beide snel worden geklaard. De synergetische combinatie van GHRH + GHRP-2/ghreline wordt beschouwd als een van de meest betrouwbare GH-stimulatietesten.

Ghreline vs Macimorelin (Diagnostisch)

Macimorelin (oraal GHSR-1a klein molecuul agonist, FDA-goedgekeurd in 2017 voor diagnose van volwassen GH-deficiëntie) heeft ghreline in de meeste diagnostische toepassingen vervangen vanwege orale biologische beschikbaarheid en het ontbreken van IV-infrastructuurvereisten.

Anamorelin vs Megestrol Acetaat / Corticosteroïden (Cachexie)

Eerdere standaarden van zorg bij kanker cachexie omvatten megestrol acetaat (eetluststimulant met risico's op trombo-embolie en bijnieronderdrukking) en dexamethason (alleen kortdurend vanwege bijwerkingen). Anamorelin is het eerste cachexie-medicijn dat is goedgekeurd op basis van een direct eindpunt van vetvrije massa in plaats van eetlust of totaal gewicht, en in tegenstelling tot megestrol veroorzaakt het geen overwegend vetmassa toename.

Anamorelin vs Cannabinoïden

Dronabinol en nabilone hebben wisselende resultaten laten zien in klinische studies naar kanker cachexie. Directe vergelijkende gegevens met anamorelin ontbreken, maar gepoolde gegevens suggereren dat anamorelin grotere voordelen voor de vetvrije massa oplevert.

LEAP2 vs Kleine Molecuul GHSR Antagonisten (Obesitas)

Kleine molecuul GHSR antagonisten (bv. PF-5190457) zijn gevorderd tot klinische studies voor alcoholgebruiksstoornissen. LEAP2-gebaseerde therapeutica (of langwerkende LEAP2 analogen) bevinden zich in preklinische ontwikkeling. De strategie van ghreline-blokkade voor obesitas is grotendeels vervangen door GLP-1 receptor agonisten (semaglutide, tirzepatide), die in de praktijk veel groter gewichtsverlies opleveren.

10. Interactie met Leptine en Andere Metabolische Hormonen

Ghrelin en leptine worden vaak beschreven als tegengestelde signalen in de langetermijn energiehomeostase. Leptine (geproduceerd door adipocyten in verhouding tot vetmassa) signaleert energie-voldoening en remt AgRP neuronen terwijl het POMC neuronen activeert; ghreline (geproduceerd door lege maag) signaleert energie-behoefte met tegengestelde circuit effecten. De tegenstelling is echter asymmetrisch: leptine is voornamelijk een langetermijn adipositas signaal met langzame dynamiek, terwijl ghreline een snel maaltijd-timing signaal is. Bij obesitas komen leptine-resistentie en relatieve ghreline-onderdrukking samen in een gedereguleerde toestand, en bariatrische chirurgie normaliseert beide assen tot op zekere hoogte.

Ghrelin interageert ook met:

Insuline: Wederzijdse remming — ghreline onderdrukt acute insulineafgifte en ghreline-niveaus zijn omgekeerd gerelateerd aan postprandiale insuline [12]
GLP-1 en PYY: Postprandiale GLP-1 en PYY (verzadigingssignalen) stijgen wederkerig aan ghreline daling na maaltijden
Cortisol: Ghreline verhoogt acuut ACTH en cortisol; HPA-activatie kan enkele stress-eet effecten mediëren
Groeihormoon / IGF-1: Ghreline drijft GH-IGF-1 anabole signalering die centraal staat bij vetvrije massa effecten bij cachexie
Orexine: Ghreline activatie van laterale hypothalamus orexine neuronen is vereist voor ghreline-geïnduceerde voedselbeloning [14]

11. Veiligheid en Bijwerkingen

Endogeen Ghreline (Onderzoek Infusies)

Bij onderzoek IV ghreline infusies tot 5-8 mcg/kg bij gezonde vrijwilligers en bij kanker/cachexie patiënten [11], was het profiel gunstig:

Vaak (10-30%): Tijdelijke honger/eetlusttoename (verwachte farmacologie), milde gezichts warmte/blozen
Minder vaak (5-10%): Milde hoofdpijn, tijdelijke misselijkheid, licht gevoel in het hoofd tijdens snelle infusie
Zeldzaam: Milde tijdelijke hyperglykemie (ghreline onderdrukt insuline en veroorzaakt acute insulineresistentie) [12]
Geen dosis-limiterende toxiciteiten gemeld bij cachectische kankerpatiënten bij 8 mcg/kg [11]
Geen cardiovasculaire zorgen bij onderzochte doses; mild positief inotroop effect wordt zelfs als potentieel gunstig beschouwd bij hartfalen cachexie

Anamorelin (uit ROMANA 1/2/3 gepoolde n=979)

Hyperglykemie/diabetes verergering: ~5-7% (vs 2-3% placebo) — belangrijkste klinische bevinding
Verhoogde HbA1c: Gemiddelde stijging van ~0,1-0,2% over 12 weken; groter bij patiënten met reeds bestaande diabetes
Misselijkheid: 3-5%
Oedeem: 3-5%
Verhoogde leverenzymen (AST/ALT): 2-4%
IGF-1 verhoging: Verwachte farmacologie; ongeveer 30-50% stijging; geen gevallen van IGF-1-gedreven maligniteits progressie waargenomen in ROMANA 1/2/3, hoewel langetermijn follow-up beperkt blijft
Geen verhoogde algehele mortaliteit in de cachexie populatie
FDA zorgen (2017): Gecentreerd rond het gebrek aan verbetering van functionele eindpunten (knijpkracht) ondanks LBM winsten, niet veiligheidssignalen

Theoretische Zorgen

Langdurige GH/IGF-1 verhoging: Theoretische zorg met betrekking tot tumorgroei in kanker populaties; in de praktijk verzacht door korte levensverwachting bij late-stage cachexie, maar relevant als ghreline-mimetica chronisch worden gebruikt bij niet-kanker populaties
Insulineresistentie: Chronische ghreline-as stimulatie kan de insulinegevoeligheid verergeren, relevant voor patiënten met metabool syndroom
Verslavingspotentieel: Pro-beloningseffecten verhogen theoretisch de zorg voor dwangmatig eetgedrag bij chronische ghreline agonisme, hoewel klinisch niet waargenomen
Paradoxale effecten bij obesitas: Verhoogde LEAP2/ghreline ratio bij obesitas kan de GHSR-responsiviteit verminderen ("ghreline-resistentie"), wat de verwachte voordelen van ghreline agonisten bij obese populaties beperkt [24]

12. Ghreline-Gerelateerde Onderzoek Peptiden

Ghrelin dient als de moeder molecule voor een grote familie van synthetische GHSR-1a agonisten (groeihormoon secretagogen) en is het doelwit van opkomende antagonisten/inverse agonisten. Opmerkelijke leden:

Anamorelin (Adlumiz, ONO-7643): Oraal niet-peptide; goedgekeurd in Japan voor kanker cachexie
Macimorelin: Oraal niet-peptide; FDA-goedgekeurd voor diagnose van volwassen GH-deficiëntie
Ibutamoren (MK-677, Nutrobal): Oraal niet-peptide; onderzoeksmatig (niet goedgekeurd)
Ipamorelin: Synthetisch pentapeptide SC onderzoekspetide
GHRP-2 (pralmorelin): Hexapeptide; gebruikt in Japan voor GH provocatietesten
GHRP-6: Hexapeptide; eerste generatie onderzoek secretagoog
Hexarelin: Hexapeptide; onderzocht voor cardioprotectie
Capromorelin: Oraal niet-peptide; goedgekeurd voor diergeneeskundig gebruik (Entyce, Elura)
Relamorelin (RM-131): Peptide; gastroparese (fase 3 gemengd)
Livoletide / AZP-531: Ongeacyl ghreline analoog; Prader-Willi (mislukte fase 3)
PF-5190457: Oraal klein molecuul GHSR inverse agonist; alcoholgebruiksstoornis fase 1
LEAP2-afgeleide peptiden: Preklinische ghreline-blokkerende therapeutica

13. Gerelateerde Peptiden

14. Referenties

[1] Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. (1999). Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature. DOI PubMed
[2] Tschop M, Smiley DL, Heiman ML. (2000). Ghrelin induces adiposity in rodents. Nature. DOI PubMed
[3] Takaya K, Ariyasu H, Kanamoto N, Iwakura H, Yoshimoto A, Harada M, Mori K, Komatsu Y, Usui T, Shimatsu A, Ogawa Y, Hosoda K, Akamizu T, Kojima M, Kangawa K, Nakao K. (2000). Ghrelin strongly stimulates growth hormone release in humans. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. DOI PubMed
[4] Cummings DE, Purnell JQ, Frayo RS, Schmidova K, Wisse BE, Weigle DS. (2001). A preprandial rise in plasma ghrelin levels suggests a role in meal initiation in humans. Diabetes. DOI PubMed
[5] Otto B, Cuntz U, Fruehauf E, Wawarta R, Folwaczny C, Riepl RL, Heiman ML, Lehnert P, Fichter M, Tschop M. (2001). Weight gain decreases elevated plasma ghrelin concentrations of patients with anorexia nervosa. European Journal of Endocrinology. DOI PubMed
[6] Cummings DE, Weigle DS, Frayo RS, Breen PA, Ma MK, Dellinger EP, Purnell JQ. (2002). Plasma ghrelin levels after diet-induced weight loss or gastric bypass surgery. New England Journal of Medicine. DOI PubMed
[7] Cummings DE, Clement K, Purnell JQ, Vaisse C, Foster KE, Frayo RS, Schwartz MW, Basdevant A, Weigle DS. (2002). Elevated plasma ghrelin levels in Prader-Willi syndrome. Nature Medicine. DOI PubMed
[8] Diano S, Farr SA, Benoit SC, McNay EC, da Silva I, Horvath B, Gaskin FS, Nonaka N, Jaeger LB, Banks WA, Morley JE, Pinto S, Sherwin RS, Xu L, Yamada KA, Sleeman MW, Tschop MH, Horvath TL. (2006). Ghrelin controls hippocampal spine synapse density and memory performance. Nature Neuroscience. DOI PubMed
[9] Zorrilla EP, Iwasaki S, Moss JA, Chang J, Otsuji J, Inoue K, Meijler MM, Janda KD. (2006). Vaccination against weight gain (prospects for an anti-ghrelin vaccine to treat obesity). Proceedings of the National Academy of Sciences USA. DOI PubMed
[10] Yang J, Brown MS, Liang G, Grishin NV, Goldstein JL. (2008). Identification of the acyltransferase that octanoylates ghrelin, an appetite-stimulating peptide hormone. Cell. DOI PubMed
[11] Strasser F, Lutz TA, Maeder MT, Thuerlimann B, Bueche D, Tschop M, Kaufmann K, Holst B, Brandle M, von Moos R, Demmer R, Cerny T. (2008). Safety, tolerability and pharmacokinetics of intravenous ghrelin for cancer-related anorexia/cachexia: a randomised, placebo-controlled, double-blind, double-crossover study. British Journal of Cancer. DOI PubMed
[12] Vestergaard ET, Gormsen LC, Jessen N, Lund S, Hansen TK, Moller N, Jorgensen JO. (2008). Ghrelin infusion in humans induces acute insulin resistance and lipolysis independent of growth hormone signaling. Diabetes. DOI PubMed
[13] Leggio L, Ferrulli A, Cardone S, Nesci A, Miceli A, Malandrino N, Capristo E, Canestrelli B, Monteleone P, Kenna GA, Swift RM, Addolorato G. (2012). Ghrelin system in alcohol-dependent subjects: role of plasma ghrelin levels in alcohol drinking and craving. Addiction Biology. DOI PubMed
[14] Chuang JC, Perello M, Sakata I, Osborne-Lawrence S, Savitt JM, Lutter M, Zigman JM. (2011). Ghrelin mediates stress-induced food-reward behavior in mice. Journal of Clinical Investigation. DOI PubMed
[15] Temel JS, Abernethy AP, Currow DC, Friend J, Duus EM, Yan Y, Fearon KC. (2016). Anamorelin in patients with non-small-cell lung cancer and cachexia (ROMANA 1 and ROMANA 2): results from two randomised, double-blind, phase 3 trials. Lancet Oncology. DOI PubMed
[16] Katakami N, Uchino J, Yokoyama T, Naito T, Kondo M, Yamada K, Kitajima H, Yoshimori K, Sato K, Saito H, Aoe K, Tsuji T, Takiguchi Y, Takayama K, Komura N, Takiguchi T, Eguchi K. (2016). Anamorelin (ONO-7643) in Japanese patients with non-small cell lung cancer and cachexia: results of a randomized phase 2 trial. Supportive Care in Cancer. DOI PubMed
[17] Currow D, Temel JS, Abernethy A, Milanowski J, Friend J, Fearon KC. (2017). ROMANA 3: a phase 3 safety extension study of anamorelin in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients with cachexia. Annals of Oncology. DOI PubMed
[18] Katakami N, Uchino J, Yokoyama T, Naito T, Kondo M, Yamada K, Kitajima H, Yoshimori K, Sato K, Saito H, Aoe K, Tsuji T, Takiguchi Y, Takayama K, Komura N, Takiguchi T, Eguchi K. (2018). Anamorelin (ONO-7643) for the treatment of patients with non-small cell lung cancer and cachexia: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study of Japanese patients (ONO-7643-04). Cancer. DOI PubMed
[19] Ge X, Yang H, Bednarek MA, Galon-Tilleman H, Chen P, Chen M, Lichtman JS, Wang Y, Dalmas O, Yin Y, Tian H, Jermutus L, Grimsby J, Rondinone CM, Konkar A, Kaplan DD. (2018). LEAP2 is an endogenous antagonist of the ghrelin receptor. Cell Metabolism. DOI PubMed
[20] M'Kadmi C, Cabral A, Barrile F, Giribaldi J, Cantel S, Damian M, Mary S, Denoyelle S, Dutertre S, Peraldi-Roux S, Neasta J, Oiry C, Baneres JL, Marie J, Perello M, Fehrentz JA. (2019). N-Terminal Liver-Expressed Antimicrobial Peptide 2 (LEAP2) Region Exhibits Inverse Agonist Activity toward the Ghrelin Receptor. Journal of Medicinal Chemistry. DOI PubMed
[21] Shiimura Y, Horita S, Hamamoto A, Asada H, Hirata K, Tanaka M, Mori K, Uemura T, Kobayashi T, Iwata S, Kojima M. (2020). Structure of an antagonist-bound ghrelin receptor reveals possible ghrelin recognition mode. Nature Communications. DOI PubMed
[22] Wakabayashi H, Arai H, Inui A. (2021). The regulatory approval of anamorelin for treatment of cachexia in patients with non-small cell lung cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, and colorectal cancer in Japan: facts and numbers. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. DOI PubMed
[23] Liu H, Sun D, Myasnikov A, Damian M, Baneres JL, Sun J, Zhang C. (2021). Structural basis of human ghrelin receptor signaling by ghrelin and the synthetic agonist ibutamoren. Nature Communications. DOI PubMed
[24] Mani BK, Puzziferri N, He Z, Rodriguez JA, Osborne-Lawrence S, Metzger NP, Chhina N, Gaylinn B, Thorner MO, Thomas EL, Bell JD, Williams KW, Goldstone AP, Zigman JM. (2021). LEAP2 changes with body mass and food intake in humans and mice (LEAP-2 review and primary data). Frontiers in Endocrinology. DOI PubMed