Noopept (Omberacetam)

1. Overzicht

Noopept (N-fenylacetyl-L-prolylglycine ethylester), ook bekend onder de codes GVS-111 en omberacetam, is een synthetisch dipeptide nootropicum ontwikkeld aan het V.V. Zakusov Research Institute of Pharmacology van de Russische Academie voor Medische Wetenschappen in Moskou. Het werd midden jaren negentig ontworpen door Tatiana Gudasheva en collega's als een dipeptide-analoog van het klassieke nootropicum piracetam, gebaseerd op de hypothese dat de pyrrolidinering van piracetam een proline-residu nabootst en het N-acetamide-gedeelte glycine nabootst [1] [2] [25].

Het resulterende compound, aanvankelijk gecodeerd GVS-111, vertoonde nootropische effecten bij doses die ongeveer 1000 keer lager waren dan piracetam (effectief bij 10-30 mg/dag versus 1200-4800 mg/dag), met een breder spectrum aan cognitieve effecten, waaronder geheugenverwerving, consolidatie en ophalen, evenals een selectieve anxiolytische werking die piracetam mist [1]. Noopept werd in 1996 gepatenteerd, voltooide Russische Fase III klinische onderzoeken en kreeg in Rusland een vergunning voor de behandeling van cognitieve stoornissen van cerebrovasculaire en post-traumatische oorsprong.

Moleculair gezien heeft noopept de formule C17H22N2O4 met een molecuulgewicht van 318,37 Da (CAS 157115-85-0). Het functioneert als een prodrug van het endogene neuropeptide cycloprolylglycine (cyclo-Pro-Gly, cPG), dat in 1997 werd geïdentificeerd als het belangrijkste hersenmetaboliet [2]. Dit endogene dipeptide is zelf een positieve modulator van AMPA-receptoren en oefent neuroprotectieve effecten uit via AMPA- en TrkB-receptoractivatie [21] [23].

Noopept is niet goedgekeurd door de FDA, EMA of andere westerse regelgevende instanties. Buiten Rusland is het verkrijgbaar als onderzoekscompound en als ongereguleerd supplement in verschillende markten.

Chemische Naam

N-phenylacetyl-L-prolylglycine ethyl ester

Molecuulformule

C17H22N2O4

Moleculair Gewicht

318.37 Da

CAS Number

157115-85-0

Actieve Metaboliet

Cycloprolylglycine (cyclo-Pro-Gly)

Onderzochte Routes

Oraal, sublinguaal, intraperitoneaal, intraveneus

Orale Biobeschikbaarheid

~10% (moederverbinding); hoge CNS-penetratie bevestigd

FDA Status

Niet goedgekeurd; goedgekeurd in Rusland sinds ~2006 voor cognitieve stoornissen

2. Werkingsmechanisme

Noopept oefent zijn nootropische en neuroprotectieve effecten uit via meerdere convergerende moleculaire mechanismen. In tegenstelling tot eenvoudige receptoragonisten, werkt noopept als een prodrug die een actief endogeen neuropeptide genereert, terwijl het moedersubstantie zelf ook directe farmacologische activiteit heeft.

Prodrug Metabolisme naar Cycloprolylglycine

Na orale toediening wordt noopept snel gemetaboliseerd in de hersenen tot cycloprolylglycine (cPG), een endogeen cyclisch dipeptide bestaande uit proline en glycine [2]. Gudasheva et al. (1997) identificeerden cPG voor het eerst als het belangrijkste hersenmetaboliet van GVS-111 en merkten de structurele identiteit op met een bekend endogeen neuropeptide [2]. De farmacokinetiek van cPG verschilt aanzienlijk van die van het moedersubstantie, met een langere plasmaverblijftijd die wijst op aanhoudende farmacologische activiteit [22]. Zowel het moedersubstantie als het metaboliet dragen bij aan het algehele farmacologische profiel.

AMPA en NMDA Receptor Modulatie

Cycloprolylglycine werd bevestigd als een endogene positieve modulator van AMPA-receptoren [21]. AMPA-receptor potentiatie verbetert snelle excitatoire glutamaterge neurotransmissie en bevordert langetermijnpotentiatie (LTP), het synaptische mechanisme dat ten grondslag ligt aan leren en geheugen. Noopept moduleert ook de NMDA-receptorfunctie, wat bijdraagt aan synaptische plasticiteit. Bovendien vermindert noopept in micromolaire concentraties zowel spontane als kalium-gestimuleerde glutamaatafgifte uit corticale plakjes, wat wijst op een beschermend mechanisme tegen glutamaatexcitotoxiciteit [8].

BDNF en NGF Upregulatie

Ostrovskaya et al. (2008) toonden aan dat noopept de expressie van nerve growth factor (NGF) en brain-derived neurotrophic factor (BDNF) mRNA in de rattenhippocampus stimuleert [10]. Acute toediening verhoogde beide neurotrofines, terwijl chronische behandeling van 28 dagen het effect versterkte in plaats van verminderde, wat de afwezigheid van tolerantie aantoont [10]. Deze neurotrofe upregulatie is bijzonder significant omdat BDNF en NGF cruciaal zijn voor neuronale overleving, synaptische plasticiteit en langetermijngeheugenvorming. De streptozotocine Alzheimer-modelstudie (2010) toonde verder aan dat noopept ziektegerelateerde afnames in de expressie van hippocampale NGF en BDNF kan tegengaan [15].

Cholinerge Versterking via Alfa-7 Nicotine Receptoren

Noopept moduleert cholinerge neurotransmissie via meerdere mechanismen. Bhatt et al. (2022) toonden aan dat noopept (5 micromolair) de vuurfrequentie van GABAergische interneuronen in de CA1 stratum radiatum van rattenhippocampusplakjes verhoogde [24]. Dit effect werd bijna volledig opgeheven door de alfa-7 nicotine acetylcholine receptor (nAChR) antagonisten alfa-bungarotoxine en methyllycaconitine, wat vaststelt dat alfa-7 nAChR's een belangrijk onderdeel van de hippocampale activiteit van noopept mediëren [24]. In gedragsstudies voorkwam noopept volledig scopolamine-geïnduceerde ruimtelijke geheugentekorten [9] en beschermde het geheugen zelfs onder gecombineerde muscarine- en nicotine receptorblokkade [12].

HIF-1 Pathway Activering

Vakhitova et al. (2016) identificeerden een nieuw mechanisme waarbij noopept selectief de DNA-bindende activiteit van hypoxie-induceerbare factor 1 (HIF-1) met 43% verhoogt bij 10 micromolair, zonder significante effecten op acht andere geteste transcriptiefactoren, waaronder CREB, NF-kB en p53 [19]. Moleculaire docking onthulde dat het farmacologisch actieve L-isomeer van noopept bindt aan de actieve site van prolylhydroxylase 2 (PHD2), een sleutelregulator van HIF-1 afbraak. Het inactieve D-isomeer vertoonde deze binding niet, wat stereochemisch bewijs levert voor het mechanisme [19]. HIF-1 activatie bevordert de expressie van genen die betrokken zijn bij neuroprotectie, angiogenese en metabole aanpassing.

Ontstekingsremmende en Antioxiderende Effecten

Noopept vertoont ontstekingsremmende activiteit via antioxiderende mechanismen. Kovalenko et al. (2002) toonden aan dat noopept (5 mg/kg IV) acute carrageen-geïnduceerde ontsteking met 62,2% en chronische adjuvante artritis met tot 94,0% onderdrukte, waarbij het ontstekingsremmende effect werd gekoppeld aan een 5-6 voudige onderdrukking van reactieve zuurstofspeciesproductie door neutrofiele leukocyten [4]. In het ischemie model voorkwam noopept accumulatie van lipideperoxidatieproducten en beschermde het antioxiderende verdedigingssystemen [14].

3. Farmacokinetiek

Absorptie en Biobeschikbaarheid

Noopept wordt snel geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal na orale toediening, maar ondergaat uitgebreid first-pass levermetabolisme dat de orale biobeschikbaarheid van het moedersubstantie beperkt tot ongeveer 10% [3]. Ondanks deze lage systemische biobeschikbaarheid van intact noopept, bereikt de compound het centrale zenuwstelsel in ongewijzigde vorm, zoals bevestigd door Boiko et al. (2000) die noopept in rattenhersenweefsel detecteerden na orale dosering [3]. Sublinguale toediening omzeilt first-pass metabolisme door de compound rechtstreeks in de systemische circulatie te brengen via het sublinguale slijmvlies, wat resulteert in hogere plasmaconcentraties van het moedersubstantie vergeleken met orale dosering en een snellere aanvang van centrale effecten.

Distributie en BBB Penetratie

Noopept passeert gemakkelijk de bloed-hersenbarrière (BBB) in zijn intacte vorm [3]. Na orale toediening bij ratten meldde Boiko et al. (2000) een serum Tmax van ongeveer 7 minuten (0,116 uur) met een Cmax van 0,82 mcg/mL, wat duidt op extreem snelle absorptie en distributie [3]. De snelle BBB-penetratie wordt vergemakkelijkt door de gunstige fysisch-chemische eigenschappen van noopept: een molecuulgewicht van 318,37 Da (ruim onder de ~500 Da-limiet voor passieve diffusie), matige lipofiliteit en de afwezigheid van een significante lading bij fysiologische pH. Eenmaal in de hersenen, distribueert noopept naar hippocampaal en corticaal weefsel waar het zijn primaire farmacologische effecten uitoefent.

Metabolisme en Actief Metaboliet

Noopept functioneert als een prodrug. Gudasheva et al. (1997) identificeerden cycloprolylglycine (cyclo-L-prolylglycine, cPG) als het belangrijkste hersenmetaboliet van GVS-111 [2]. Het metabole pad omvat esterhydrolyse van noopept tot de vrije zuur (N-fenylacetyl-L-prolylglycine), gevolgd door enzymatische cyclisatie tot cPG en afgifte van fenylazijnzuur. cPG is zelf een endogeen neuropeptide dat aanwezig is in de hersenen van zoogdieren, waardoor noopept een compound is die de niveaus van een natuurlijk voorkomende signaalmolecule verhoogt [2].

De farmacokinetische profielen van het moedersubstantie en zijn actieve metaboliet verschillen aanzienlijk. Zherdev et al. (2018) toonden aan dat cPG een significant langere plasmaverblijftijd heeft dan noopept, wat zorgt voor aanhoudende farmacologische activiteit die veel verder reikt dan de korte plasmahalfwaardetijd van het moedersubstantie [22]. Deze langdurige metabolietactiviteit verklaart de klinische observatie dat de cognitieve effecten van noopept uren aanhouden ondanks de snelle eliminatie van het moedersubstantie. Het moedersubstantie zelf heeft een korte plasmahalfwaardetijd, wat consistent is met snelle omzetting naar actieve metabolieten en distributie naar weefsels.

First-Pass Metabolisme

Het uitgebreide first-pass metabolisme van orale noopept vindt voornamelijk plaats via hepatische esterasen en peptidasen. Deze metabole gevoeligheid is kenmerkend voor peptide-gebaseerde medicijnen en verklaart de ~10% orale biobeschikbaarheid [3]. Het first-pass effect zet een aanzienlijk deel van de orale dosis om in metabolieten voordat systemische distributie plaatsvindt. De snelle absorptie (Tmax ~7 minuten) zorgt er echter voor dat een betekenisvol deel van intact noopept de hersenen bereikt voordat volledig metabolisme plaatsvindt, en het actieve metaboliet cPG dat tijdens first-pass metabolisme wordt gegenereerd, is zelf farmacologisch actief en doordringt de hersenen.

4. Dosis-Respons Relaties

Klinisch Dosisbereik en Werkzaamheid

Het goedgekeurde Russische doseringsbereik is 10-30 mg/dag, doorgaans toegediend als 10 mg twee tot drie keer per dag. Klinische gegevens suggereren een relatief vlakke dosis-respons curve binnen dit bereik, met het therapeutische venster geoptimaliseerd voor cognitieve eindpunten bij 20 mg/dag.

10 mg/dag: De laagste klinisch bestudeerde dosis. In de Neznamov en Teleshova (2009) studie produceerde 10 mg tweemaal daags (totaal 20 mg/dag) significante MMSE-verbeteringen van 26 naar 29 over 56 dagen [13]. Individuele doses van 10 mg waren voldoende om meetbare EEG-veranderingen te produceren, waaronder een verhoogde alfa- en bèta-ritme vermogen binnen de eerste behandelingssessies.

20 mg/dag: De meest bestudeerde klinische dosis. Zowel de Neznamov en Teleshova studie (10 mg tweemaal daags) als de Gavrilova en Kolykhalov (2012) post-stroke MCI studie (20 mg dagelijks) gebruikten deze totale dagelijkse dosis [13] [17]. Cognitieve verbeteringen waren robuust over geheugen-, aandacht- en globale functiemetingen. APOE epsilon-4 dragers toonden een bijzonder voordeel bij deze dosis [17].

30 mg/dag: Het hogere einde van het goedgekeurde bereik (10 mg driemaal daags). Gebruikt in de reguliere klinische praktijk in Rusland, maar minder uitgebreid gedocumenteerd in gepubliceerde gecontroleerde onderzoeken. De extra verhoging van 10 mg lijkt geen proportioneel grotere cognitieve voordelen te produceren in de beschikbare gegevens, hoewel individuele variatie in respons hogere dosering kan rechtvaardigen.

De Claim "1000x Potenter dan Piracetam"

De veel geciteerde uitspraak dat noopept 1000 keer potenter is dan piracetam vereist zorgvuldige contextualisering. Dit cijfer verwijst strikt naar de vergelijking van de effectieve dosis: de klinische dosis van noopept van 10-30 mg/dag versus piracetam's 1200-4800 mg/dag, wat resulteert in een verschil van ongeveer 1000 keer in de toegediende massa [1]. Dit is een potentievergelijking per dosis, geen claim over receptorbindingsaffiniteit, intrinsieke activiteit of de omvang van de klinische werkzaamheid.

De twee verbindingen verschillen ook fundamenteel in mechanisme. Piracetam werkt als een directe allosterische modulator van AMPA-receptoren met relatief lage affiniteit, waardoor hoge concentraties (en dus hoge doses) nodig zijn om receptorbezetting te bereiken. Noopept daarentegen is een prodrug die de endogene AMPA-modulator cycloprolylglycine genereert, die een hogere receptoraffiniteit heeft dan piracetam. Bovendien activeert noopept aanvullende farmacologische doelen (BDNF/NGF upregulatie, alfa-7 nAChR modulatie, HIF-1 activatie) die piracetam niet heeft. De dosisvergelijking weerspiegelt daarom zowel de hogere potentie op receptorniveau van de actieve stof als een breder werkingsmechanisme, in plaats van een eenvoudige 1000-voudige toename van hetzelfde farmacologische effect.

EEG Correlaten

In de klinische studie van Neznamov en Teleshova (2009) produceerde noopept bij 20 mg/dag karakteristieke nootropische EEG-veranderingen: verhoogde alfa-ritme (8-13 Hz) en bèta-ritme (13-30 Hz) spectrale vermogen, met verminderd delta-ritme (0,5-4 Hz) vermogen [13]. Alfa-band versterking wordt geassocieerd met verbeterde alertheid en efficiëntie van cognitieve verwerking, terwijl delta-reductie duidt op verminderde corticale vertraging, vaak geassocieerd met cognitieve stoornissen. Deze EEG-veranderingen verschenen op dag 7 van de behandeling, voorafgaand aan de volledige klinische cognitieve verbetering, en waren uitgesprokener dan die waargenomen met piracetam bij 1200 mg/dag gedurende dezelfde behandelingsperiode [13].

5. Vergelijkende Werkzaamheid

Noopept vs Piracetam

De meest directe vergelijking komt uit de klinische studie van Neznamov en Teleshova (2009), die noopept (10 mg tweemaal daags) vergeleek met piracetam (400 mg driemaal daags) bij 53 MCI-patiënten gedurende 56 dagen [13].

Potentie: Noopept behaalde vergelijkbare of superieure cognitieve resultaten bij ongeveer 1/60e van de dagelijkse dosis van piracetam (20 mg vs 1200 mg), hoewel de volledige dosis-equivalentieverhouding in diermodellen ongeveer 1:1000 is [1].

Aanvang: Noopept-effecten verschenen op dag 7 versus dag 14 voor piracetam, wat duidt op een snellere therapeutische aanvang [13].

Mechanisme: Piracetam werkt voornamelijk als een allosterische modulator van AMPA-receptoren met lage affiniteit. Noopept werkt via prodrugconversie naar cycloprolylglycine (een endogene AMPA-modulator met hogere affiniteit) plus aanvullende mechanismen, waaronder BDNF/NGF upregulatie, alfa-7 nAChR activatie en HIF-1 pathway activatie [1] [2] [10] [19] [21] [24].

Spectrum: Piracetam verbetert voornamelijk de geheugenverwerving (vroege fase codering). Noopept verbetert verwerving, consolidatie en ophalen, wat een breder mnemotroop profiel biedt [1]. Noopept heeft ook een selectief anxiolytisch effect dat piracetam mist [1] [6].

Bewijsbasis: Piracetam heeft een aanzienlijk grotere klinische bewijsbasis opgebouwd over meer dan 50 jaar, inclusief meerdere westerse RCT's en Cochrane reviews (die over het algemeen bescheiden of inconsistente effecten hebben gevonden). De klinische bewijzen voor noopept zijn beperkt tot Russische onderzoeken met methodologische beperkingen.

Noopept vs Aniracetam

Aniracetam (N-anisoyl-2-pyrrolidon, 750-1500 mg/dag) is een lipofiel racetam met AMPA-versterkende en anxiolytische eigenschappen. Zowel noopept als aniracetam moduleren AMPA-receptoren positief en vertonen anxiolytische activiteit, maar via verschillende mechanismen: aniracetam bindt direct aan de AMPA-receptor als een allosterische modulator, terwijl noopept de endogene modulator cPG genereert. Noopept wordt in 50-150 keer lagere hoeveelheden gedoseerd. Aniracetam heeft een vergelijkbare korte halfwaardetijd (~1-2 uur) en ondergaat uitgebreid first-pass metabolisme. Er bestaan geen directe vergelijkingsstudies. Aniracetam heeft meer westerse klinische gegevens (met name Japanse studies bij post-stroke patiënten), terwijl noopept sterkere preklinische bewijzen heeft voor neurotrofe upregulatie.

Noopept vs Pramiracetam

Pramiracetam (600-1200 mg/dag) is het krachtigste klassieke racetam per dosis, hoewel het nog steeds 20-60 keer hogere doses vereist dan noopept. Pramiracetam verbetert voornamelijk de choline-opname met hoge affiniteit en heeft minimale directe glutamaterge activiteit, in tegenstelling tot de AMPA-modulatie van noopept via cPG. Pramiracetam heeft beperkte klinische gegevens (kleine studies bij hoofdletsel, dementie), vergelijkbaar in volume met noopept. Geen van beide verbindingen is onderworpen aan rigoureuze westerse RCT's voor cognitieve eindpunten. Pramiracetam mist de neurotrofe (BDNF/NGF) upregulatie en ontstekingsremmende eigenschappen die voor noopept zijn aangetoond.

Noopept vs Phenylpiracetam

Phenylpiracetam (fonturacetam, 100-300 mg/dag) is een gefenyleerd piracetam-derivaat dat ook in Rusland is ontwikkeld. Beide verbindingen zijn in Rusland goedgekeurd voor cognitieve stoornissen. Phenylpiracetam biedt meer uitgesproken psychostimulerende en prestatieverbeterende effecten, wat leidde tot het verbod door WADA als stimulant. Noopept mist stimulerende eigenschappen en is niet verboden in de sport. Noopept heeft een sterkere basis van bewijs voor neurotrofe en neuroprotectieve effecten, terwijl phenylpiracetam sterker bewijs heeft voor fysieke uithoudingsvermogen en koudebestendigheid (oorspronkelijk ontwikkeld voor kosmonauten). De dosisvergelijking is ongeveer 5-30 keer (phenylpiracetam 100-300 mg vs noopept 10-30 mg).

Noopept vs Semax

Semax (ACTH 4-10 met Pro-Gly-Pro C-terminale extensie) is een Russisch heptapeptide nootropicum dat intranasaal wordt toegediend in doses van 200-600 mcg/dag. Beide zijn in Rusland ontwikkelde peptide nootropica die zijn goedgekeurd voor cognitieve stoornissen. Semax is een analoog van adrenocorticotroop hormoon dat de BDNF-expressie stimuleert en serotonerge en dopaminerge systemen moduleert. Belangrijke verschillen: Semax vereist intranasale toediening (het heeft geen orale biobeschikbaarheid vanwege snelle peptideafbraak), terwijl noopept oraal actief is. Beide upreguleren BDNF, maar via verschillende upstream mechanismen. Semax heeft sterker bewijs voor de behandeling van acute ischemische beroerte (goedgekeurd voor deze indicatie in Rusland), terwijl noopept sterker bewijs heeft bij chronische cognitieve stoornissen en Alzheimer-modellen. Semax heeft een gunstiger bijwerkingenprofiel in de beschikbare gegevens, met minimale meldingen van bloeddrukverhoging. Er bestaan geen directe vergelijkingsstudies.

Noopept vs Modafinil

Modafinil (100-200 mg/dag) is een door de FDA goedgekeurd eugeroicum (waakzaamheid bevorderend middel) dat vaak off-label wordt gebruikt als cognitieve versterker. De verbindingen richten zich op fundamenteel verschillende aspecten van cognitie. Modafinil bevordert voornamelijk waakzaamheid, aanhoudende aandacht en executieve functies via dopaminerge, histaminerge en orexinerge mechanismen, zonder aangetoonde effecten op geheugenconsolidatie of expressie van neurotrofe factoren. Noopept richt zich op geheugenvorming, consolidatie en ophalen via glutamaterge en neurotrofe mechanismen, zonder waakzaamheid bevorderende effecten. Modafinil heeft een veel sterkere bewijsbasis, inclusief grootschalige RCT's en FDA-goedkeuring voor narcolepsie, ploegendienststoornis en obstructieve slaapapneu. Modafinil heeft een goed gekarakteriseerd bijwerkingenprofiel (hoofdpijn, misselijkheid, angst, slapeloosheid, zeldzame Stevens-Johnson syndroom), status als schema IV gecontroleerde stof in de VS, en gedocumenteerd (hoewel laag) misbruikpotentieel. Noopept heeft geen gecontroleerde stof classificatie en geen gedocumenteerd afhankelijkheidspotentieel. De twee middelen zijn meer complementair dan concurrerend in hun farmacologische profielen.

6. Onderzochte Toepassingen

Cognitieve Verbetering en Geheugen

De primaire toepassing van noopept is cognitieve verbetering. In het fundamentele overzicht stelden Ostrovskaya et al. (2002) vast dat noopept piracetam overtreft in zowel potentie als breedte van mnemotropische activiteit: terwijl piracetam alleen vroege stadia van geheugenvorming faciliteert, beïnvloedt noopept ook positief de geheugenconsolidatie en het ophalen [1]. In de BALB/c muisstudie voorkwam noopept bij 0,5 mg/kg volledig scopolamine-geïnduceerde ruimtelijke geheugentekorten in de Morris water maze [9]. Noopept voorkwam ook geheugenverlies onder gecombineerde muscarine- en nicotine receptorblokkade, wat suggereert dat het werkt via downstream mechanismen buiten eenvoudige cholinerge facilitatie [12].

Modellen van de Ziekte van Alzheimer

Noopept is getest in meerdere preklinische modellen van de ziekte van Alzheimer:

Model van olfactorische bulbectomie: Noopept bij 0,01 mg/kg gedurende 21 dagen herstelde het ruimtelijke geheugen bij gebulbectomiseerde muizen die Alzheimer-achtige pathologie ontwikkelen. Het medicijn verhoogde ook serumantilichamen tegen amyloïde-beta(25-35) oligomeren, wat suggereert dat er een immunomodulerende component is aan zijn neuroprotectieve werking [7].

Injectie van amyloïde in de basale kern van Meynert: Injectie van bèta-amyloïde(25-35) in de nucleus basalis van Meynert veroorzaakte langetermijngeheugentekorten die detecteerbaar waren na 24 dagen. Preventieve noopept-behandeling (0,5 mg/kg gedurende 7 dagen vóór de verwonding) voorkwam geheugentekorten volledig, terwijl therapeutische behandeling die 15 dagen na de verwonding begon, de resultaten aanzienlijk verbeterde ondanks voortdurende neurodegeneratie [11].

Streptozotocine sporadisch AD-model: Intracerebroventriculaire streptozotocine verminderde de expressie van hippocampale NGF en BDNF en verhoogde lipideperoxidatieproducten. Noopept keerde deze metabole veranderingen om en verbeterde de cognitieve functie [15].

Amyloïde-beta cellulaire model: Noopept-voorbewerking van PC12-cellen die werden blootgesteld aan amyloïde-beta(25-35) verhoogde de levensvatbaarheid van 32% naar 230% van de controle, verminderde apoptose, elimineerde de verhoging van reactieve zuurstofspecies, beschermde het mitochondriale membraanpotentiaal en verminderde tau-hyperfosforylering op Ser396 [18].

Alfa-Synucleïne Amyloïde Toxiciteit (Relevantie voor de Ziekte van Parkinson)

Jia et al. (2011) toonden aan dat noopept interageerde met toxische alfa-synucleïne amyloïde oligomeren via hydrofobe interacties, waardoor ze werden afgezonderd in minder cytotoxische grotere fibrillaire aggregaten [16]. Dit effect redde de cellevensvatbaarheid in SH-SY5Y neuroblastoomcellen en verminderde intracellulaire oxidatieve stress, wat suggereert dat het relevant is voor de ziekte van Parkinson en andere synucleïnopathieën [16].

Cerebrale Ischemie

In een model van chronische cerebrale ischemie met bilaterale halsslagaderligatie, verminderde noopept bij 0,5 mg/kg gedurende 7 dagen na occlusie neurologische tekorten, verbeterde de overleving, normaliseerde het exploratiegedrag en angstmaten, en voorkwam accumulatie van lipideperoxidatieproducten [14]. Het beschermende effect werd waargenomen bij ratten met zowel hoge als lage aangeboren gevoeligheid voor hypoxie [14].

Milde Cognitieve Stoornissen in Klinische Instellingen

In de klinische studie van Neznamov en Teleshova (2009) verbeterde 56-daagse behandeling met noopept (10 mg tweemaal daags) bij patiënten met milde cognitieve stoornissen van cerebrovasculaire of traumatische oorsprong de MMSE-scores van 26 naar 29 [13]. De effecten van noopept verschenen sneller (op dag 7) vergeleken met piracetam (dag 14), en het medicijn vertoonde EEG-veranderingen die kenmerkend zijn voor nootropica: verhoogd alfa- en bèta-ritme vermogen met verminderd delta-ritme vermogen [13]. Gavrilova en Kolykhalov (2012) meldden dat noopept bij 20 mg dagelijks gedurende 2 maanden de cognitieve functies verbeterde bij beroertepatiënten met MCI, met name bij patiënten die het APOE epsilon-4-allel droegen [17].

Anxiolytische Effecten

Noopept produceert een selectieve anxiolytische werking die niet wordt waargenomen bij piracetam [1]. Deze eigenschap werd teruggevoerd op het metaboliet cycloprolylglycine, dat anxiolytische activiteit vertoonde in de verhoogde plus-maze test [6]. Gudasheva et al. (2020) stelden verder vast dat het anxiolytische effect van cPG wordt gemedieerd door zowel AMPA- als TrkB (BDNF)-receptoren [23], wat een mechanistisch verband legt tussen de cognitieve verbetering en angstvermindering van noopept. In de ischemie studie normaliseerde noopept het verhoogde plus-maze gedrag bij hersengeïnfecteerde ratten [14].

Bescherming tegen Glutamaatexcitotoxiciteit

Noopept beschermt tegen glutamaat-geïnduceerde neuronale dood. Antipova et al. (2016) toonden aan dat noopept de levensvatbaarheid van hippocampale HT-22 neuronen die werden blootgesteld aan toxische glutamaatconcentraties verbeterde over een opmerkelijk breed dosisbereik (10^-11 tot 10^-5 M), waarbij hippocampale neuronen gevoeliger waren voor het beschermende effect dan corticale of cerebellaire neuronen [20].

7. Samenvatting van Klinisch Bewijs

Klinisch bewijs voor noopept is afkomstig van Russische klinische studies. De primaire klinische studie door Neznamov en Teleshova (2009) was een open-label vergelijkende studie van 53 patiënten met milde cognitieve stoornissen van vasculaire of traumatische organische hersenziekte, waarbij noopept (10 mg tweemaal daags) werd vergeleken met piracetam (400 mg driemaal daags) gedurende 56 dagen [13]. Belangrijke resultaten waren een MMSE-verbetering van 26 naar 29 in de noopept-groep, een snellere aanvang van de werking (dag 7 vs. dag 14), en vergelijkbare of superieure cognitieve verbeteringen bij een dosis die ongeveer 120 keer lager was dan piracetam.

Gavrilova en Kolykhalov (2012) evalueerden noopept bij 20 mg dagelijks gedurende 2 maanden bij beroertepatiënten met milde cognitieve stoornissen, meldden een verbeterde cognitieve functie met hoge veiligheid en suggereerden potentieel voor het voorkomen van de progressie van de ziekte van Alzheimer, met name bij APOE epsilon-4 dragers [17].

Aanvullende klinische gegevens werden genoemd in de Fase III-studies die leidden tot de Russische wettelijke goedkeuring, hoewel gedetailleerde publicaties van deze studies in Engelstalige geïndexeerde tijdschriften beperkt blijven. Het klinische EEG-profiel van noopept is consistent met gevestigde nootropische middelen, met een verhoogd alfa- en bèta-band vermogen en verminderde delta-activiteit.

Beperkingen van klinisch bewijs: Deze onderzoeken werden uitgevoerd in Russische klinische settings, voornamelijk gepubliceerd in Russisch-talige tijdschriften, en voltooid zonder internationale registratie van klinische onderzoeken. Het waren over het algemeen open-label in plaats van dubbelblinde gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Onafhankelijke replicatie door niet-Russische onderzoeksgroepen is niet gepubliceerd. Het algehele bewijsniveau wordt geclassificeerd als matig, voornamelijk vanwege de uitgebreide preklinische validatie en de Russische wettelijke beoordeling, ondanks de afwezigheid van westerse klinische onderzoeken die voldoen aan hedendaagse normen zoals CONSORT-rapportage.

8. Dosering in Gepubliceerd Onderzoek

De volgende doses zijn gebruikt in gepubliceerd onderzoek. Dit zijn geen aanbevelingen en mogen niet worden geïnterpreteerd als therapeutische begeleiding.

De commercieel verkrijgbare Russische formulering is doorgaans een tablet van 10 mg die 2-3 keer per dag (totaal 20-30 mg/dag) wordt ingenomen in kuren van 1,5-3 maanden. Sublinguale toediening is in sommige contexten gebruikt vanwege de relatief lage orale biobeschikbaarheid van de verbinding (~10% voor het moedersubstantie), hoewel de hersenpenetratie ongeacht de route wordt bevestigd [3]. In dierstudies zijn intraperitoneale doses van 0,01-0,5 mg/kg gebruikt, wat overeenkomt met de dramatisch hogere potentie vergeleken met piracetam [7] [11] [14].

9. Veiligheid en Bijwerkingen

Preklinische Veiligheid

De uitgebreide preklinische toxiciteitsstudie door Kovalev et al. (2002) evalueerde noopept bij 10-100 mg/kg oraal gedurende 6 maanden bij mannelijke en vrouwelijke konijnen [5]. Er werden geen irreversibele pathologische veranderingen gevonden in enig orgaansysteem. De verbinding vertoonde geen allergene, immunotoxische of mutagene activiteit en had geen invloed op de reproductieve functie of de prenatale/postnatale ontwikkeling van nakomelingen [5]. Deze doses zijn 50-500 keer de standaard menselijke dosis op basis van lichaamsgewicht, wat een aanzienlijke veiligheidsmarge biedt. De duur van 6 maanden van deze studie vertegenwoordigt een van de langste chronische toxiciteitsevaluaties die beschikbaar is voor elk nootropicum uit de racetam-klasse, en omvat hepatische, renale, hematologische, cardiovasculaire en reproductieve eindpunten.

Klinische Veiligheidsgegevens (Russische Fase III Bijwerkingen)

In de vergelijkende klinische studie van Neznamov en Teleshova (2009) werden bijwerkingen in de noopept-groep (n=31) gemeld met de volgende frequenties: verhoogde bloeddruk bij 7 patiënten (22,6%), slaapstoornissen bij 5 patiënten (16,1%) en prikkelbaarheid bij 3 patiënten (9,7%) [13]. Er werden geen ernstige bijwerkingen gemeld die stopzetting van de behandeling vereisten. Alle bijwerkingen werden geclassificeerd als mild tot matig in ernst. De bloeddrukverhoging was doorgaans voorbijgaand en vereiste in de meeste gevallen geen antihypertensieve interventie, hoewel het de meest klinisch significante bijwerking is. Slaapstoornissen omvatten zowel slapeloosheid als levendige dromen, die over het algemeen optraden tijdens de eerste weken van de behandeling en vaak verdwenen bij voortgezet gebruik of dosis aanpassing. Gavrilova en Kolykhalov (2012) beschreven het veiligheidsprofiel als gunstig bij 20 mg dagelijks gedurende 2 maanden bij post-stroke MCI-patiënten [17].

Vergelijking met Piracetam en Racetams

Noopept verschilt van piracetam en andere racetams in verschillende veiligheidsrelevante aspecten. Ondanks dat het in ongeveer 1000 keer lagere hoeveelheden wordt gedoseerd, lijkt de therapeutische index vergelijkbaar. Noopept is technisch gezien geen racetam (het mist de 2-pyrrolidonring als kernstructuur), maar wordt geclassificeerd als "racetam-achtig" en deelt het pyrrolidine-gedeelte via zijn proline-residu. In tegenstelling tot sommige racetams vertoont noopept ontstekingsremmende activiteit en lijkt het geen aanvulling met choline te vereisen.

Contra-indicaties

Op basis van de Russische voorschrijfinformatie en beschikbare klinische gegevens gelden de volgende contra-indicaties: bekende overgevoeligheid voor noopept of de componenten ervan; zwangerschap en lactatie (onvoldoende veiligheidsgegevens); ernstige leverstoornissen (noopept ondergaat uitgebreid first-pass levermetabolisme en verminderd metabolisme kan de blootstellingsniveaus onvoorspelbaar veranderen); ernstige nierstoornissen (effecten op eliminatiepaden onbekend); en leeftijd onder de 18 jaar (niet bestudeerd in pediatrische populaties). Relatieve contra-indicaties zijn ongecontroleerde hypertensie (gezien de incidentie van 22,6% van BP-verhoging in klinische onderzoeken [13]) en lactose-intolerantie (sommige tabletformuleringen bevatten lactose als hulpstof).

Afhankelijkheid en Ontwenningspotentieel

Er is geen afhankelijkheid, tolerantie of ontwenningssyndroom gedocumenteerd voor noopept in enige preklinische of klinische studie. De 6-maanden durende chronische toxiciteitsstudie bij dieren toonde geen tekenen van fysieke afhankelijkheid [5]. Bij klinisch gebruik in goedgekeurde doses voor kuren van 56 dagen en 2 maanden werden geen rebound cognitieve achteruitgang of ontwenningsverschijnselen gemeld na stopzetting [13] [17]. De chronische 28-daagse BDNF/NGF upregulatiestudie toonde potentiatie in plaats van tolerantie van neurotrofe effecten, wat duidt op afwezigheid van farmacodynamische tolerantie voor het neurotrofe mechanisme [10]. Noopept is in geen enkele jurisdictie geclassificeerd als een gecontroleerde stof. De aanbevolen structuur van de behandelingskuur (1,5-3 maanden aan, gevolgd door een pauze) is gebaseerd op het principe van cyclische neuroprotectieve therapie in plaats van enig bewijs van gewenning of afhankelijkheid.

Overwegingen

Noopept is niet gereguleerd als medicijn in westerse landen en is niet verkrijgbaar als receptmedicijn buiten Rusland en enkele voormalige Sovjetstaten. Producten die als noopept worden verkocht in supplementenmarkten worden niet vervaardigd volgens farmaceutische kwaliteitsnormen, en zuiverheid, identiteit en doseringsnauwkeurigheid kunnen niet worden gegarandeerd. Personen met een geschiedenis van hypertensie moeten zich bewust zijn van de bloeddrukverhoging die is gemeld in klinische onderzoeken (22,6% incidentie bij 20 mg/dag [13]). Langetermijn veiligheidsgegevens buiten 6-maanden preklinische studies en 2-maanden klinische studies zijn niet beschikbaar. Veiligheid tijdens zwangerschap, in pediatrische populaties en bij patiënten met significante lever- of nierstoornissen is niet vastgesteld door specifieke studies. Geneesmiddelinteractiestudies zijn niet formeel uitgevoerd, hoewel het prodrug metabolisme via esterasen en peptidasen een laag potentieel voor CYP450-gemedieerde interacties suggereert.

10. Gerelateerde Peptiden

See also: Selank, Semax, DSIP

11. Referenties

1. [1] Ostrovskaya RU, Gudasheva TA, Voronina TA, Seredenin SB (2002). The original novel nootropic and neuroprotective agent noopept. Eksp Klin Farmakol. PubMed
2. [2] Gudasheva TA, Boyko SS, Ostrovskaya RU, Voronina TA, Akparov VKh, Trofimov SS, Rozantsev GG, Skoldinov AP, Zherdev VP, Seredenin SB (1997). The major metabolite of dipeptide piracetam analogue GVS-111 in rat brain and its similarity to endogenous neuropeptide cyclo-L-prolylglycine. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. PubMed
3. [3] Boiko SS, Ostrovskaya RU, Zherdev VP, Korotkov SA, Gudasheva TA, Voronina TA, Seredenin SB (2000). Pharmacokinetics of new nootropic acylprolyldipeptide and its penetration across the blood-brain barrier after oral administration. Bull Exp Biol Med. PubMed
4. [4] Kovalenko LP, Miramedova AG, Alekseeva SV, Gudasheva TA, Ostrovskaya RU, Seredenin SB (2002). Anti-inflammatory properties of noopept (dipeptide nootropic agent GVS-111). Eksp Klin Farmakol. PubMed
5. [5] Kovalenko LP, Alekseeva SV, Miramedova AG, Gudasheva TA, Ostrovskaya RU, Seredenin SB (2002). Preclinical study of noopept toxicity. Eksp Klin Farmakol. PubMed
6. [6] Gudasheva TA, Konstantinopolsky MA, Ostrovskaya RU, Seredenin SB (2001). Anxiolytic activity of endogenous nootropic dipeptide cycloprolylglycine in elevated plus-maze test. Bull Exp Biol Med. PubMed
7. [7] Ostrovskaya RU, Gruden MA, Bobkova NA, Sewell RDE, Gudasheva TA, Samokhin AN, Seredenin SB, Noppe W, Sherstnev VV, Morozova-Roche LA (2007). The nootropic and neuroprotective proline-containing dipeptide noopept restores spatial memory and increases immunoreactivity to amyloid in an Alzheimer's disease model. J Psychopharmacol. DOI PubMed
8. [8] Us KS, Klodt PM, Kudrin VS, Sapronova AYa, Ostrovskaya RU, Ugryumov MV, Rayevsky KS (2007). The effect of the synthetic neuroprotective dipeptide noopept on glutamate release from rat brain cortex slices. Neurochem J. DOI
9. [9] Belnik AP, Ostrovskaya RU, Gudasheva TA, Voronina TA, Seredenin SB (2007). Dipeptide preparation Noopept prevents scopolamine-induced deficit of spatial memory in BALB/c mice. Bull Exp Biol Med. PubMed
10. [10] Ostrovskaya RU, Gudasheva TA, Zaplina AP, Vahitova JV, Salimgareeva MH, Jamidanov RS, Seredenin SB (2008). Noopept stimulates the expression of NGF and BDNF in rat hippocampus. Bull Exp Biol Med. DOI PubMed
11. [11] Ostrovskaya RU, Belnik AP, Storozheva ZI (2008). Noopept efficiency in experimental Alzheimer disease (cognitive deficiency caused by beta-amyloid(25-35) injection into Meynert basal nuclei of rats). Bull Exp Biol Med. DOI PubMed
12. [12] Ostrovskaya RU, Belnik AP, Storozheva ZI, Seredenin SB (2008). Original nootropic drug noopept prevents memory deficit in rats with muscarinic and nicotinic receptor blockade. Bull Exp Biol Med. PubMed
13. [13] Neznamov GG, Teleshova ES (2009). Comparative studies of noopept and piracetam in the treatment of patients with mild cognitive disorders in organic brain diseases of vascular and traumatic origin. Neurosci Behav Physiol. DOI PubMed
14. [14] Romanova GA, Shakova FM, Barskov IV, Stelmashook EV, Gudasheva TA, Ostrovskaya RU, Seredenin SB (2009). Noopept reduces the postischemic functional and metabolic disorders in the brain of rats with different sensitivity to hypoxia. Bull Exp Biol Med. DOI PubMed
15. [15] Ostrovskaya RU, Vakhitova YV, Salimgareeva MKh, Yamidanov RS, Sadovnikov SV, Zainullina LF, Vakhitov VA, Gudasheva TA, Seredenin SB (2010). Effect of the novel nootropic and neuroprotective dipeptide noopept on the streptozotocin-induced model of sporadic Alzheimer disease in rats. Eksp Klin Farmakol. PubMed
16. [16] Jia X, Gharibyan AL, Ohman A, Liu Y, Olofsson A, Morozova-Roche LA (2011). Neuroprotective and nootropic drug noopept rescues alpha-synuclein amyloid cytotoxicity. J Mol Biol. DOI PubMed
17. [17] Gavrilova SI, Kolykhalov IV (2012). Noopept in the treatment of mild cognitive impairment in patients with stroke. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. PubMed
18. [18] Ostrovskaya RU, Vakhitova YV, Kuzmina USh, Salimgareeva MKh, Zainullina LF, Gudasheva TA, Vakhitov VA, Seredenin SB (2014). Neuroprotective effect of novel cognitive enhancer noopept on AD-related cellular model involves the attenuation of apoptosis and tau hyperphosphorylation. J Biomed Sci. DOI PubMed
19. [19] Vakhitova YV, Sadovnikov SV, Borisevich SS, Ostrovskaya RU, Gudasheva TA, Seredenin SB (2016). Molecular mechanism underlying the action of substituted Pro-Gly dipeptide noopept. Acta Naturae. PubMed
20. [20] Antipova TA, Nikolaev SV, Ostrovskaya RU, Gudasheva TA, Seredenin SB (2016). Dipeptide piracetam analogue noopept improves viability of hippocampal HT-22 neurons in the glutamate toxicity model. Bull Exp Biol Med. DOI PubMed
21. [21] Gudasheva TA, Povarnina PYu, Ostrovskaya RU, Seredenin SB (2017). Neuropeptide cycloprolylglycine is an endogenous positive modulator of AMPA receptors. Dokl Biochem Biophys. PubMed
22. [22] Zherdev VP, Boyko SS, Mesonzhnik NV, Appolonova SA (2018). Pharmacokinetics of noopept and its active metabolite cycloprolyl glycine in rats. Eksp Klin Farmakol. PubMed
23. [23] Gudasheva TA, Povarnina PYu, Ostrovskaya RU, Seredenin SB (2020). The anxiolytic effect of the neuropeptide cycloprolylglycine is mediated by AMPA and TrkB receptors. Dokl Biochem Biophys. PubMed
24. [24] Bhatt D, Bhatt S, Bhatt D (2022). Effect of nootropic dipeptide noopept on CA1 pyramidal neurons involves alpha-7 AChRs on interneurons in hippocampal slices from rat. Neurosci Lett. PubMed
25. [25] Gudasheva TA, Ostrovskaya RU, Seredenin SB (2018). Novel technologies for dipeptide drugs design and their implantation. Curr Pharm Des. PubMed