Pancragen

1. Overzicht

Pancragen is een synthetisch tetrapeptide met de aminozuursequentie Lys-Glu-Asp-Trp (KEDW) en een molecuulgewicht van ongeveer 576 Da. Het is ontwikkeld door Vladimir Khavinson aan het St. Petersburg Instituut voor Bioregulatie en Gerontologie, afgeleid van rundertweefselextracten uit de pancreas en geclassificeerd als een pancreas bioregulator peptide [8][9].

Onder de Khavinson peptide bioregulatoren is Pancragen een van de meest uitgebreid bestudeerde, met gepubliceerde onderzoeken die in vitro celculturen, streptozotocine-diabetische ratmodellen, studies bij oude rhesusapen en een beperkte menselijke klinische studie bij oudere patiënten met type 2 diabetes mellitus omvatten [1][2][3][4][5]. Deze breedte aan bewijs – hoewel nog steeds overwegend afkomstig van Khavinson's groep – plaatst Pancragen qua onderzoekdiepte voor de meeste andere Khavinson peptiden.

Het primair onderzochte effect van het peptide is het herstel van leeftijdsgebonden pancreasdisfunctie, waaronder normalisatie van bloedglucosewaarden, insulinesecretie en glucosetolerantie [1][2][4][5]. Op moleculair niveau reguleert Pancragen belangrijke transcriptiefactoren die de differentiatie van pancreascellen aansturen, waaronder Pdx1, Pax6, Ptf1a, Foxa2, Nkx2.2 en Pax4 [3][6]. Deze transcriptiefactoren orkestreren de ontwikkeling en instandhouding van zowel exocriene acinaire cellen als endocriene eilandjes van Langerhans, waardoor ze farmacologisch belangrijke doelwitten zijn voor metabole ziekten [3][6].

Sequence

Lys-Glu-Asp-Trp (KEDW)

Molecular Weight

576.25 g/mol (as amidated form)

Type

Synthetic tetrapeptide (Khavinson pancreatic bioregulator)

Source

Synthetic analog of peptide isolated from bovine pancreatic tissue

Mechanism

Upregulation of pancreatic transcription factors (Pdx1, Pax6, Foxa2, Nkx2.2); epigenetic regulation of islet and acinar cell differentiation

Routes Studied

Intramuscular (primates), oral (rats, humans), in vitro (cell cultures)

FDA Status

Not approved; no clinical trials registered on ClinicalTrials.gov

Related Peptides

Epithalon (AEDG), Pinealon (EDR), Livagen (KEDA)

2. Werkingsmechanisme

Pancragen werkt via epigenetische regulatie van de genexpressie in de pancreas, waarbij de effecten voornamelijk worden gekenmerkt door modulatie van transcriptiefactoren die cruciaal zijn voor de differentiatie en instandhouding van pancreascellen.

Upregulatie van Pancreas Transcriptiefactoren

De centrale mechanistische bevinding voor Pancragen komt uit een studie uit 2013 in menselijke embryonale pancreascelculturen [3]. Pancragen stimuleerde de expressie van differentiatiefactoren voor beide belangrijke pancreascel-lijnen:

Differentiatiefactoren voor acinaire cellen:

• Pdx1 (pancreas en duodenum homeobox 1) -- een master regulator van pancreasontwikkeling en bètacelfunctie
• Ptf1a (pancreas-specifieke transcriptiefactor 1a) -- essentieel voor de specificatie van de exocriene pancreas

Differentiatiefactoren voor eilandjes van Langerhans:

• Pdx1 -- ook cruciaal voor bètacelrijping en insuline genexpressie
• Pax6 (paired box gene 6) -- vereist voor alfa-cel differentiatie en glucagon expressie
• Pax4 (paired box gene 4) -- stuurt de specificatie van bètacellen en deltacellen aan
• Foxa2 (forkhead box A2) -- reguleert insulinesecretie en glucosemetabolisme
• Nkx2.2 (NK2 homeobox 2) -- essentieel voor de terminale differentiatie van bètacellen

Deze effecten werden waargenomen in zowel jonge als oude culturen, met weefselspecifieke stimulatie die sterker was in oudere culturen [3]. Deze leeftijdsafhankelijke amplificatie is consistent met de Khavinson bioregulator theorie dat deze peptiden voornamelijk leeftijdsgebonden verminderde signalering herstellen in plaats van suprfysiologische effecten te produceren [6][8].

In een recentere studie stimuleerde Pancragen specifiek de expressie van differentiatiefactoren CXCL12 en Hoxa3 in menselijke embryonale pancreascellen, met de meest uitgesproken effecten in oude culturen [3][6].

Epigenetische Regulatie

Net als andere Khavinson peptiden wordt voorgesteld dat Pancragen celmembranen en kernmembranen penetreert vanwege zijn kleine molecuulgewicht, en direct interageert met DNA en chromatine om genexpressie te moduleren [7][12]. Het vermogen van het peptide om specifieke transcriptiefactoren te upreguleren, suggereert dat het het epigenetische landschap van pancreascellen verandert, mogelijk door modificaties aan histonproteïnen of DNA-methylatiepatronen die de toegankelijkheid van promotors van differentiatiegenen vergroten [7][13].

Endothelioprotectieve Effecten

Naast de endocriene pancreasfunctie vertoonde Pancragen endothelioprotectieve effecten in diabetische ratmodellen [1]. Intramusculaire toediening normaliseerde de adhesie van mesenterieel capillaire endotheel, wat wijst op beschermende effecten op de vasculaire complicaties van diabetes, hoewel de capillaire permeabiliteit zelf niet werd gewijzigd [1].

3. Onderzochte Toepassingen

Experimentele Diabetes Mellitus (Ratten)

Bewijsniveau: Preklinisch (dierstudie)

In de eerste gepubliceerde dierstudie (2007) werden de effecten van pancragen geëvalueerd bij Wistar ratten met streptozotocine-geïnduceerde diabetes mellitus [1]. Orale pancragen produceerde een uitgesproken hypoglycemisch effect tijdens de behandelingsperiode, terwijl intramusculaire pancragen de adhesie van mesenterieel capillaire endotheel normaliseerde [1]. Deze resultaten toonden zowel homeostatische (glucoseverlagende) als endothelioprotectieve effecten aan tijdens de vroege periode van experimentele diabetes [1].

Leeftijdsgebonden Glucose-intolerantie (Primaten)

Bewijsniveau: Preklinisch (primatenstudies)

Twee primatenstudies leveren het sterkste preklinische bewijs voor Pancragen.

In een studie uit 2015 werd pancragen toegediend aan oude vrouwelijke rhesusapen (20-25 jaar) en vertoonde het een daling van de basale bloedglucosewaarden en normalisatie van insuline- en C-peptide-niveaus, wat suggereert op een herstellend effect op leeftijdsgebonden glucose-intolerantie [4].

Een vergelijkende studie uit 2017 vergeleek pancragen (0,05 mg/dier/dag IM gedurende 10 dagen) direct met glimepiride (4 mg/dier/dag oraal gedurende 10 dagen) bij 9 oude vrouwelijke rhesusapen [5]. Beide middelen verlaagden de basale bloedglucose, maar pancragen normaliseerde ook de insuline- en C-peptide-niveaus, terwijl glimepiride een meer uitgesproken maar vertraagde hypoglycemische werking produceerde en de C-peptide secretie stimuleerde zonder de insuline secretie significant te beïnvloeden [5]. De auteurs concludeerden dat pancragen effectief en veilig was voor de correctie van leeftijdsgebonden endocriene pancreasdisfunctie [5].

Eerder werk van Goncharova et al. (2004, 2005) had de leeftijdsgebonden achteruitgang van de endocriene pancreasfunctie bij rhesusapen vastgesteld, wat de fysiologische context bood voor deze pancragen studies [10][11][17].

Type 2 Diabetes bij Oudere Mensen

Bewijsniveau: Beperkte klinische gegevens

De enige gepubliceerde menselijke studie werd uitgevoerd door Korkushko, Khavinson et al. (2011) aan het Instituut voor Gerontologie, Oekraïense Academie voor Medische Wetenschappen [2]. De studie onderzocht 30 gezonde oudere individuen en 33 patiënten met type 2 diabetes mellitus:

• Bij patiënten met DM2 verlaagde pancragen significant de nuchtere glucosewaarden en de glucose tijdens standaard glucosetolerantietesten
• Plasma concentraties van insuline en de insulineresistentie-index (HOMA-IR) werden verlaagd
• De nachtelijke melatonineproductie bleek 70% lager te zijn bij DM2-patiënten vergeleken met leeftijdsgenoten zonder diabetes
• Er werden geen veranderingen in de koolhydraatmetabolisme-indices waargenomen in de controlegroep die geen pancragen ontving

De auteurs stelden dat verstoringen in de melatonineproducerende functie van de pijnappelklier bijdragen aan de ontwikkeling van insulineresistentie bij ouderen, en dat pancragen een veelbelovende aanpak voor de correctie van insulineresistentie vertegenwoordigt [2]. Deze studie was echter niet gerandomiseerd, niet geblindeerd en uitgevoerd in één centrum dat verbonden was aan het onderzoeksnetwerk van Khavinson.

Pancreascel Differentiatie

Bewijsniveau: In vitro

De celkweekstudie uit 2013 toonde aan dat pancragen de differentiatie van zowel acinaire als eilandjescellen stimuleert via de upregulatie van lijn-specifieke transcriptiefactoren [3]. Dit differentiatie-inducerende effect is voorgesteld als het onderliggende mechanisme voor de anti-diabetische en ontstekingsremmende eigenschappen van pancragen, aangezien een verstoorde pancreascel differentiatie en vernieuwing bijdraagt aan de leeftijdsgebonden achteruitgang van zowel exocriene als endocriene pancreasfunctie [3][6].

4. Samenvatting Klinisch Bewijs

5. Dosering in Onderzoek

Opmerkingen over Dosering

De primatenstudies gebruikten intramusculaire injectie van 0,05 mg/dier/dag gedurende 10 opeenvolgende dagen [5], terwijl de ratstudie zowel orale als intramusculaire routes testte [1]. De menselijke studie specificeerde de dosis en duur niet volledig in de beschikbare Engelstalige samenvattingen [2]. Commercieel verkrijgbare preparaten worden doorgaans op de markt gebracht als orale capsules (200 ug per capsule) of injecteerbare injectieflacons (20 mg), met anekdotische protocollen van 1-2 capsules per dag gedurende 20-30 dagen. Deze protocollen zijn niet gevalideerd in dosis-finder studies.

6. Vergelijking met Conventionele Antidiabetica

De primatenstudie uit 2017 biedt een directe vergelijking tussen pancragen en glimepiride, een antidiabeticum uit de klasse van de sulfonylureumderivaten [5]:

Glimepiride werkt door de insulinesecretie uit pancreas bètacellen te stimuleren via binding aan sulfonylureumreceptoren op het membraan van de bètacel. Het produceerde een meer uitgesproken hypoglycemisch effect, maar met een vertraagde aanvang, en stimuleerde de C-peptide secretie zonder de insulineniveaus significant te beïnvloeden [5]. Sulfonylureumderivaten brengen bekende risico's met zich mee van hypoglycemie en uitputting van bètacellen bij langdurig gebruik.

Pancragen produceerde een gematigder glucoseverlagend effect, maar normaliseerde zowel de insuline- als de C-peptide-niveaus, wat wijst op herstel van de fysiologische pancreasfunctie in plaats van geforceerde insulinesecretie [5]. De auteurs karakteriseerden het mechanisme van pancragen als "herstellend" in plaats van "stimulerend", wat consistent is met het bioregulator paradigma van het herstellen van normale functie in plaats van deze te overschrijden [5].

Deze vergelijking, hoewel suggestief, betrof slechts 9 dieren en is niet herhaald in menselijke studies.

7. Veiligheid en Bijwerkingen

Gepubliceerde Veiligheidsgegevens

• In de primatenstudies werd pancragen beschreven als effectief en veilig, zonder gerapporteerde bijwerkingen [4][5]
• De vergelijking met glimepiride suggereerde een gunstiger veiligheidsprofiel voor pancragen, zonder de vertraagde hypoglycemische effecten die bij het sulfonylureumderivaat werden waargenomen [5]
• In de menselijke studie werden geen specifieke bijwerkingen gemeld [2]
• In de rattenstudie naar diabetes werd geen behandeling-gerelateerde toxiciteit opgemerkt [1]

Veiligheidslacunes

• Er zijn geen formele toxiciteitsstudies gepubliceerd die voldoen aan de ICH/FDA regelgevende normen
• Geen gegevens over langetermijnveiligheid bij enige soort
• Geen studies naar reproductieve of ontwikkelingsstoornissen
• Geen interactiestudies met medicijnen (vooral relevant gezien mogelijke interacties met insuline, sulfonylureumderivaten of metformine)
• Geen farmacokinetische studies die orale biologische beschikbaarheid, halfwaardetijd of metabolisme definiëren
• De effecten van aanhoudende upregulatie van pancreas transcriptiefactoren op het risico op kanker (met name pancreas kanker) zijn niet geëvalueerd
• Alle veiligheidsgegevens zijn afkomstig van het Khavinson onderzoeksnetwerk

8. Regelgevende Status

Pancragen is niet goedgekeurd door de FDA, EMA of enige andere grote westerse regelgevende instantie. Er zijn geen klinische onderzoeken geregistreerd op ClinicalTrials.gov. Het is verkrijgbaar als onderzoekspeptide en in sommige rechtsgebieden als voedingssupplement, maar het is geen geregistreerd farmaceutisch product. In Rusland is het pancreas polypeptide extract gebruikt in klinische settings, en pancragen is verkrijgbaar als geregistreerd voedingssupplement onder de Khavinson peptide productlijn [16].

9. Khavinson Bioregulator Context

Pancragen neemt een specifieke plaats in binnen de Khavinson bioregulator theorie als het op de pancreas gerichte peptide. Volgens dit kader produceert elk orgaan karakteristieke korte peptiden die de eigen functie reguleren, en draagt leeftijdsgebonden achteruitgang van deze peptiden bij aan orgaan disfunctie [8][9]. De relatie van Pancragen met de pijnappelklier-pancreas as is opmerkelijk: de menselijke studie toonde aan dat oudere DM2-patiënten 70% minder nachtelijke melatonineproductie hadden, en eerder werk van Goncharova et al. had aangetoond dat pijnappelklier peptiden (waaronder Epithalon) leeftijdsgebonden verstoringen in zowel de pijnappelklier- als de pancreasfunctie herstellen [2][10]. Deze kruis-orgaan interactie suggereert dat de pancreas- en pijnappelklier bioregulerende systemen functioneel met elkaar verbonden kunnen zijn.

10. Farmacokinetiek

Pancragen heeft meer farmacokinetisch relevante gegevens dan de meeste Khavinson peptiden, dankzij de testen via meerdere routes (oraal, intramusculair) en soorten (ratten, primaten, mensen). Formele farmacokinetische parameters zijn echter nog niet gepubliceerd.

In de rattenstudie naar diabetes produceerde orale Pancragen een "uitgesproken hypoglycemisch effect", wat aantoont dat een biologisch actief bestanddeel wordt geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal [1]. De intramusculaire route in dezelfde studie normaliseerde de endotheeladhesie, maar wijzigde de capillaire permeabiliteit niet, wat wijst op route-afhankelijke farmacodynamische verschillen [1].

In de primatenstudie normaliseerde intramusculaire Pancragen bij 0,05 mg/dier/dag gedurende 10 dagen de glucose-, insuline- en C-peptide-niveaus [5]. Dit biedt een kwantitatieve dosis-expositie benchmark voor de IM-route bij een soort die nauw verwant is aan mensen. De pancreas, als een goed doorbloed orgaan met gefenestreerd endotheel in de eilandjes van Langerhans, is theoretisch toegankelijk voor systemisch circulerende peptiden.

Als tetrapeptide van 576 Da zou KEDW snel proteolytisch worden afgebroken in plasma. Het tryptofaanresidu aan de C-terminus kan enige weerstand tegen proteasen bieden in vergelijking met kleinere aminozuren, maar er zijn geen gegevens over de halfwaardetijd. De orale biologische beschikbaarheid die nodig is om het hypoglycemische effect bij ratten te verklaren, is niet gemeten.

11. Dosis-Respons

Pancragen heeft meer dosis-relevante informatie dan de meeste Khavinson peptiden, hoewel een formele dosis-respons curve nog niet is gepubliceerd. Belangrijke datapunten zijn:

De primatenstudie gebruikte 0,05 mg/dier/dag IM gedurende 10 dagen [5], wat glucose en insuline normaliseerde. Deze dosis werd vergeleken met glimepiride bij 4 mg/dier/dag (80-voudig hoger qua gewicht), wat suggereert dat Pancragen effectief kan zijn bij aanzienlijk lagere doses dan conventionele antidiabetica, uitgaande van een equivalente biologische beschikbaarheid. De celkweekstudie toonde aan dat de upregulatie van differentiatiefactoren sterker was in oude dan in jonge culturen [3], wat suggereert dat de dosis-respons relatie leeftijdsafhankelijk kan zijn.

De menselijke studie bij oudere DM2-patiënten rapporteerde significante glucose- en insuline-effecten, maar specificeerde de dosis niet volledig in de beschikbare Engelstalige samenvattingen [2]. Dit verhindert een dosis-respons analyse van de klinische gegevens.

Geen enkele studie heeft verschillende doses Pancragen vergeleken voor hetzelfde eindpunt. Of hogere doses leiden tot meer transcriptiefactor upregulatie, meer glucoseverlaging, of een plateau-effect is onbekend. Het potentieel voor hypoglycemie bij hogere doses – een kritieke veiligheidsparameter voor elk glucoseverlagend middel – is niet gekarakteriseerd.

12. Vergelijkende Effectiviteit

Pancragen (KEDW) vs. Glimepiride

De primatenstudie uit 2017 biedt de enige directe vergelijking tussen een Khavinson peptide en een conventioneel farmaceutisch middel [5]. Beide middelen verlaagden de basale bloedglucose, maar hun mechanismen en effectprofielen verschilden: glimepiride dwong insulinesecretie af via binding aan de sulfonylureumreceptor, terwijl Pancragen de insuline- en C-peptide-niveaus normaliseerde via voorgestelde transcriptiefactor modulatie. Pancragen miste het vertraagde hypoglycemische effect dat werd waargenomen bij glimepiride, wat suggereert op een potentieel veiliger glucoseverlagend profiel [5]. Deze vergelijking betrof echter slechts 9 dieren en is niet herhaald.

Pancragen vs. Andere Khavinson Peptiden

Pancragen behoort tot de best gekarakteriseerde Khavinson peptiden, met bewijs dat varieert van celkweek tot primatenstudies en beperkte menselijke gegevens. Alleen Epithalon, Thymalin en Cortexin hebben een vergelijkbare of grotere bewijsbreedte. Het unieke voordeel van Pancragen is de diepte van de transcriptiefactor karakterisering (Pdx1, Pax6, Ptf1a, Foxa2, Nkx2.2, Pax4) [3][6], wat het meest gedetailleerde moleculaire mechanisme biedt onder de synthetische Khavinson peptiden.

Pancragen vs. GLP-1 Receptor Agonisten

Moderne incretine-gebaseerde therapieën (semaglutide, tirzepatide) vertegenwoordigen de huidige grens van diabetes- en metabole ziektebehandeling, met massaal RCT-bewijs voor glucosecontrole, gewichtsverlies, reductie van cardiovasculair risico en nierbescherming. Pancragen stelt een fundamenteel ander mechanisme voor (transcriptiefactor-gemedieerde pancreascel differentiatie) op een ander bewijsniveau (één kleine ongecontroleerde menselijke studie). Geen vergelijking is mogelijk gezien de enorme bewijskloof.

13. Verbeterde Veiligheid

Pancragen heeft de breedste veiligheidsgegevens op soortniveau onder de synthetische Khavinson peptiden, zonder gerapporteerde bijwerkingen bij ratten-, primaten- en menselijke studies [1][2][4][5]. De vergelijking met glimepiride bij primaten benadrukte specifiek een gunstiger veiligheidsprofiel voor Pancragen, zonder de vertraagde hypoglycemische effecten die geassocieerd worden met het sulfonylureumderivaat [5].

De afwezigheid van hypoglycemie in gepubliceerde studies is bemoedigend voor een glucoseverlagend middel, aangezien hypoglycemie de meest voorkomende en gevaarlijke acute bijwerking is van antidiabetica. Het voorgestelde "normaliserende" mechanisme (herstel van pancreas transcriptiefactor expressie in plaats van geforceerde insulinesecretie) biedt een theoretische verklaring voor dit veiligheidsvoordeel, hoewel het niet is gevalideerd door provocatietesten of langdurige monitoring.

De aanhoudende upregulatie van pancreas transcriptiefactoren (met name Pdx1 en Pax6) roept een specifieke oncologische overweging op. Pdx1 is betrokken bij de progressie van pancreas ductaal adenocarcinoom, en Pax6 heeft context-afhankelijk oncogeen potentieel. Of chronische upregulatie van deze factoren door Pancragen pancreas neoplasie kan bevorderen, is niet geëvalueerd. Er zijn geen carcinogeniteitsstudies uitgevoerd.

Er bestaan geen interactiestudies met medicijnen. Dit is met name relevant voor patiënten die insuline, sulfonylureumderivaten, metformine, SGLT2-remmers of GLP-1 receptor agonisten gebruiken, waarbij additieve glucoseverlagende effecten hypoglycemie kunnen veroorzaken. Het potentieel voor interactie met de melatonine-insulineresistentie-as die in de menselijke studie werd geïdentificeerd [2] voegt een extra laag van complexiteit toe.

14. Gerelateerde Peptiden

See also: Epithalon, Pinealon, Livagen, Ovagen, Prostamax

15. Referenties

1. [1] Khavinson VKh, Linkova NS, Kvetnoy IM, Kvetnaia TV, Polyakova VO. (2007). Effect of pancragen on blood glucose level, capillary permeability and adhesion in rats with experimental diabetes mellitus. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. DOI PubMed
2. [2] Korkushko OV, Khavinson VKh, Shatilo VB, Magdich LV. (2011). Prospects of using pancragen for correction of metabolic disorders in elderly people. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. DOI PubMed
3. [3] Khavinson VKh, Linkova NS, Kvetnoy IM, Kvetnaia TV, Polyakova VO. (2013). Effects of pancragen on the differentiation of pancreatic cells during their ageing. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. DOI PubMed
4. [4] Goncharova ND, Khavinson VKh, Vengerin AA. (2015). Impact of tetrapeptide pancragen on endocrine function of the pancreas in old monkeys. Advances in Gerontology. PubMed
5. [5] Goncharova ND, Khavinson VKh. (2017). Correction of impaired glucose tolerance using tetrapeptide (Pancragen) in old female rhesus monkeys. Advances in Gerontology. PubMed
6. [6] Khavinson VKh, Linkova NS, Diatlova AS, Trofimova SV. (2020). Peptide regulation of cell differentiation. Stem Cell Reviews and Reports. DOI PubMed
7. [7] Khavinson VKh, Popovich IG, Linkova NS, Mironova ES, Ilina AR. (2021). Peptide regulation of gene expression: a systematic review. Molecules. DOI PubMed
8. [8] Khavinson VKh. (2002). Peptides and ageing. Neuro Endocrinology Letters. PubMed
9. [9] Anisimov VN, Khavinson VKh. (2010). Peptide bioregulation of aging: results and prospects. Biogerontology. DOI PubMed
10. [10] Goncharova ND, Vengerin AA, Khavinson VKh, Lapin BA. (2005). Pineal peptides restore the age-related disturbances in hormonal functions of the pineal gland and the pancreas. Experimental Gerontology. DOI PubMed
11. [11] Goncharova ND, Khavinson VKh, Lapin BA. (2004). Age-associated changes in hormonal function of the pancreas and regulation of blood glucose in monkeys. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. DOI
12. [12] Fedoreyeva LI, Kireev II, Khavinson VKh, Vanyushin BF. (2011). Penetration of short fluorescence-labeled peptides into the nucleus in HeLa cells and in vitro specific interaction of the peptides with deoxyribooligonucleotides and DNA. Biochemistry (Moscow). DOI PubMed
13. [13] Khavinson VKh, Linkova NS, Kvetnoy IM. (2015). Epigenetic mechanisms of peptidergic regulation of gene expression during aging of human cells. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. PubMed
14. [14] Khavinson VKh, Lezhava TA. (2023). Epigenetic modification under the influence of peptide bioregulators on old chromatin. Advances in Gerontology. PubMed
15. [15] Khavinson VKh, Linkova NS, Kvetnoy IM. (2020). Peptides: prospects for use in the treatment of COVID-19. Molecules. DOI PubMed
16. [16] Khavinson VKh. (2020). Peptide medicines: past, present, future. Klinicheskaia Meditsina (Mosk).
17. [17] Goncharova ND, Khavinson VKh, Vengerin AA. (2004). Peptide correction of age-related hormonal dysfunction of the pancreas in monkeys. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. PubMed