1. Overzicht

PE-22-28 is een synthetisch heptapeptide (peptide met 7 aminozuren) dat fungeert als een krachtige en selectieve blokker van het TREK-1 (TWIK-Related potassium channel 1, gecodeerd door het KCNK2-gen) kanaal met twee poriën. Het werd ontwikkeld als een geoptimaliseerd, verkort analoog van spadin (PE-12-28), een natuurlijk voorkomend peptide van 17 aminozuren dat vrijkomt tijdens de proteolytische rijping van sortiline (neurotensinreceptor 3, NTSR3) [3][7][19].

De ontwikkeling van PE-22-28 vloeit voort uit de baanbrekende ontdekking door Heurteaux et al. (2006) dat TREK-1 knockout-muizen een depressie-resistente fenotype vertonen -- met verminderde immobiliteit in de forced swim test en tail suspension test, verhoogde serotonerge neurotransmissie en verhoogde hippocampale neurogenese, die allemaal de effecten van chronische SSRI-behandeling nabootsen [2]. Deze ontdekking vestigde TREK-1 als een nieuw moleculair doelwit voor de ontwikkeling van antidepressiva. De daaropvolgende identificatie van spadin als een natuurlijke endogene TREK-1-blokker door Mazella et al. (2010) bood een farmacologisch hulpmiddel om dit doelwit te benutten [3].

PE-22-28 werd ontwikkeld door systematische structuur-activiteitsrelatie (SAR) studies door Djillani, Mazella, Heurteaux en collega's aan het CNRS/Universite Cote d'Azur in Nice, Frankrijk [4][7]. Truncatie van spadin vanaf de N-terminus onthulde dat de C-terminale 7 residuen (posities 22-28 van het sortiline propeptide) de minimale actieve sequentie voor TREK-1-blokkade vormden, met verbeterde potentie (IC50 ongeveer 20-40 nM) vergeleken met de oorspronkelijke verbinding en verbeterde metabole stabiliteit [7]. Meest opvallend is dat PE-22-28 antidepressivum-achtige effecten produceert in gedragsmodellen bij knaagdieren binnen 4 dagen na behandeling, vergeleken met de 2-4 weken die doorgaans nodig zijn voor SSRI's om therapeutische werkzaamheid te bereiken [7][6].

Type

Synthetic heptapeptide (7 amino acids)

Sequence

Derived from residues 22-28 of the sortilin propeptide (PE domain)

Parent Compound

Spadin (PE-12-28, 17-amino acid propeptide)

Target

TREK-1 (KCNK2) two-pore domain potassium channel

Mechanism

TREK-1 channel blockade; enhanced serotonergic transmission

Onset of Action

4 days (vs 2-4 weeks for SSRIs)

Key Effects

Antidepressant, neurogenesis stimulation, BDNF upregulation

Developers

Marc Bhatt, Catherine Bhatt, Jean Bhatt Bhatt; CNRS / Universite Cote d'Azur, Nice

Route Studied

Intravenous, intraperitoneal, intranasal (preclinical)

Regulatory Status

Investigational; preclinical stage

2. Werkingsmechanisme

2.1 TREK-1 Kanaalbiologie

TREK-1 (K2P2.1) is een lid van de twee-poriën kalium (K2P) kanaalfamilie, die het rustmembraanpotentiaal bepaalt en de cellulaire prikkelbaarheid in meerdere weefsels moduleert [9][14]. TREK-1 wordt sterk uitgedrukt in het centrale zenuwstelsel, met bijzonder sterke expressie in de dorsale raphe nucleus (de belangrijkste bron van serotonerge projecties naar de voorhersenen), hippocampus, prefrontale cortex en hypothalamus.

In serotonerge neuronen van de dorsale raphe fungeert TREK-1 als een achtergrond "lek" kaliumkanaal dat het membraan hyperpolariseert en neuronale vuurfrequentie beperkt. Door een aanhoudende uitwaartse kaliumstroom te genereren, dempt TREK-1 effectief de prikkelbaarheid van serotonerge neuronen en beperkt het de afgifte van serotonine (5-HT) [2][5]. Dit maakt TREK-1 een functionele rem op het serotonerge systeem.

2.2 TREK-1 Blokkadde door PE-22-28

PE-22-28 blokkeert TREK-1 kanalen met een IC50 van ongeveer 20-40 nM, bindend aan een extracellulaire plaats op het kanaal die overlapt met de spadin bindingsregio [7]. Elektrofysiologische studies tonen aan dat PE-22-28 uitwaartse TREK-1 kaliumstromen concentratie-afhankelijk en omkeerbaar vermindert.

Het selectiviteitsprofiel van PE-22-28 is gunstig. Het vertoont meer dan 100-voudige selectiviteit voor TREK-1 ten opzichte van andere K2P-familieleden (TREK-2, TRAAK, TASK-1, TASK-3) en blokkeert het hERG cardiale kaliumkanaal niet significant, wat een belangrijke veiligheidskwestie voor ionenkanaal-gerichte geneesmiddelen aanpakt [7].

2.3 Verbeterde Serotonerge Transmissie

Door TREK-1 op dorsale raphe serotonerge neuronen te blokkeren, depolariseert PE-22-28 deze neuronen, waardoor hun vuurfrequentie toeneemt en de 5-HT-afgifte naar doelgebieden, waaronder de hippocampus en prefrontale cortex, wordt verhoogd [5][17]. Microdialyse-studies hebben verhoogde extracellulaire serotonineconcentraties in de hippocampus bevestigd na toediening van PE-22-28.

Dit mechanisme is conceptueel vergelijkbaar met SSRI's (die synaptische 5-HT verhogen door heropname te blokkeren), maar werkt stroomopwaarts op het niveau van de prikkelbaarheid van serotonerge neuronen in plaats van synaptische klaring. Dit onderscheid kan de snellere aanvang van de antidepressieve werking verklaren, aangezien PE-22-28 de 5-HT-neuronenvuurfrequentie direct verhoogt zonder de initiële autoreceptor-gemedieerde feedbackremming die de SSRI-werkzaamheid vertraagt.

2.4 Neuroplastische Effecten

PE-22-28 behandeling produceert de kenmerkende neuroplastische veranderingen die geassocieerd worden met effectieve antidepressieve therapie [6]:

• Hippocampale neurogenese: 4-daagse PE-22-28 behandeling verhoogt BrdU-positieve cellen in de gyrus dentatus met ongeveer 40%, vergelijkbaar met het effect van 21-daagse fluoxetine behandeling.
• BDNF-upregulatie: PE-22-28 verhoogt hippocampale BDNF mRNA en eiwitniveaus, een moleculaire handtekening die gemeenschappelijk is voor alle effectieve antidepressieve behandelingen.
• Synaptische plasticiteit: Verbeterde LTP in hippocampale circuits is waargenomen na PE-22-28 behandeling.

3. Farmacokinetiek

3.1 TREK-1 Kanaal Farmacologie

Bindingskinetiek. PE-22-28 blokkeert TREK-1 met een IC50 van ongeveer 20-40 nM, wat een verbetering van 1,5-3 keer vertegenwoordigt ten opzichte van de oorspronkelijke verbinding spadin (IC50 ~40-60 nM) [3][7]. De blokkade is competitief en omkeerbaar, met een tijd tot steady-state inhibitie van ongeveer 2-5 minuten in elektrofysiologische opnames en volledige omkeerbaarheid na uitwassing binnen 5-10 minuten [7].

Selectiviteitsprofiel. Uitgebreide elektrofysiologische screening toonde meer dan 100-voudige selectiviteit voor TREK-1 ten opzichte van:

• TREK-2 (K2P10.1): meer dan 100-voudig
• TRAAK (K2P4.1): meer dan 100-voudig
• TASK-1 (K2P3.1): meer dan 100-voudig
• TASK-3 (K2P9.1): meer dan 100-voudig
• hERG (Kv11.1): geen significante blokkade bij farmacologische concentraties [7]

Dit selectiviteitsprofiel is cruciaal voor de veiligheid, met name de afwezigheid van hERG-blokkade, wat een grote zorg voor QT-verlenging en hartritmestoornissen wegneemt.

3.2 Systemische Farmacokinetiek

Toedieningsroute. PE-22-28 is voornamelijk bestudeerd via intraveneuze toediening bij knaagdieren in doses van 0,1-1 mg/kg [7]. Het kleine formaat van het peptide (7 aminozuren) en het precedent van intranasale toediening voor spadin-analogen suggereren dat alternatieve routes (intranasaal, subcutaan) worden onderzocht [6].

CNS-penetratie. PE-22-28 moet de bloed-hersenbarrière passeren om TREK-1-kanalen op dorsale raphe serotonerge neuronen te bereiken. De consistente farmacologische effecten waargenomen na IV-toediening (gedragsmatig, neurochemisch, neurogeen) bevestigen adequate CNS-penetratie. Het geschatte molecuulgewicht van het peptide en de matige lipofiliteit (van aromatische residuen in de heptapeptide-sequentie) kunnen de BBB-transit vergemakkelijken [7][6].

Verbetering van de metabole stabiliteit. PE-22-28 werd ontworpen met verbeterde metabole stabiliteit vergeleken met spadin door verwijdering van N-terminale residuen die gevoelig zijn voor aminopeptidase-klieving. De kortere sequentie van 7 residuen behoudt het farmacofoor, terwijl het minder peptidase-kliefplaatsen biedt [7].

Geschatte plasma halfwaardetijd. Exacte farmacokinetische parameters zijn niet gepubliceerd. Echter, het behandelingsparadigma van 4 dagen (eenmaal daagse IV-dosering) dat aanhoudende antidepressieve effecten produceert, suggereert ofwel een adequate halfwaardetijd voor dagelijkse dosering of, waarschijnlijker, dat de downstream neuroplastische effecten (BDNF-upregulatie, stimulatie van neurogenese) voortduren buiten de plasma halfwaardetijd van het peptide [6][7].

3.3 Serotonerge Respons Kinetiek

Acute serotonineafgifte. Microdialyse-studies tonen verhoogd extracellulair serotonine in de hippocampus binnen 30-60 minuten na PE-22-28 toediening, wat snelle blokkade van TREK-1 op dorsale raphe neuronen en verhoogde vuurfrequentie weerspiegelt [5][17].

SSRI-vergelijking -- vermijden van autoreceptor-vertraging. Een cruciaal farmacokinetisch onderscheid met SSRI's: PE-22-28 verhoogt direct de vuurfrequentie van serotonerge neuronen, waardoor de initiële 5-HT1A autoreceptor desensitisatiestap wordt omzeild die de SSRI-werkzaamheid met 2-4 weken vertraagt. SSRI's verhogen aanvankelijk 5-HT in de raphe nucleus, activeren remmende 5-HT1A autoreceptoren die de vuurfrequentie onderdrukken -- pas nadat deze autoreceptoren gedesensibiliseerd zijn (2-3 weken) bereikt verbeterde serotonerge transmissie doelgebieden in de voorhersenen. PE-22-28 werkt stroomopwaarts van deze feedbacklus, waardoor snelwerkende therapeutische effecten mogelijk zijn [5][6][13].

4. Dosis-Respons Relatie

4.1 In Vitro TREK-1 Blokkadde

PE-22-28 vertoont een klassieke concentratie-respons curve voor TREK-1 stroomremming [7]:

| Concentratie | TREK-1 Stroomremming | Opmerkingen | |---|---|---| | 1 nM | Minimaal | Onder de drempel | | 10 nM | ~20-30% | Meetbare blokkade begint | | 20-40 nM | ~50% (IC50) | Halfmaximale remming | | 100 nM | ~80-90% | Bijna maximale blokkade | | 1 micromolair | ~95% | Plateau; volledige blokkade |

4.2 In Vivo Dosis-Respons (Antidepressieve Effecten)

| Dosis (IV, muizen) | Duur | Forced Swim Test | Neurogenese | BDNF | |---|---|---|---|---| | 0,01 mg/kg | 4 dagen | Minimaal effect | Niet gemeten | Niet gemeten | | 0,1 mg/kg | 4 dagen | Significante vermindering immobiliteit | +20-30% BrdU+ cellen | Verhoogd | | 1 mg/kg | 4 dagen | Maximale vermindering immobiliteit | +40% BrdU+ cellen | Significant verhoogd | | Fluoxetine 10 mg/kg | 21 dagen | Equivalent aan PE-22-28 1 mg/kg | +35-40% BrdU+ cellen | Significant verhoogd |

De dosis-respons relatie toont aan dat 1 mg/kg IV gedurende 4 dagen equivalente gedragsmatige en moleculaire effecten bereikt als 10 mg/kg orale fluoxetine gedurende 21 dagen -- wat zowel een dosisvoordeel als een tijdsvoordeel vertegenwoordigt [6][7].

4.3 Tijdsverloop -- Het Voordeel van Snelle Aanvang

Het meest opvallende farmacologische kenmerk van PE-22-28 is de snelle aanvang van antidepressieve werking [6][7]:

| Tijdstip | PE-22-28 (1 mg/kg IV) | Fluoxetine (10 mg/kg PO) | |---|---|---| | Dag 1 | Acute 5-HT afgifte (microdialyse) | 5-HT1A autoreceptor activatie (paradoxaal) | | Dag 4 | Significante FST verbetering; BDNF verhoogd | Nog geen gedragseffect | | Dag 7 | Volledig antidepressief profiel | Autoreceptor desensitisatie begint | | Dag 14 | Eerste gedragseffecten verschijnen | Eerste gedragseffecten verschijnen | | Dag 21 | Volledig antidepressief profiel bereikt | Volledig antidepressief profiel bereikt |

Deze 5 keer snellere aanvang vertegenwoordigt een potentieel transformerende vooruitgang voor de behandeling van ernstige depressieve stoornissen, waarbij de latentie tot therapeutische respons geassocieerd is met niet-naleving van de behandeling, voortdurend lijden en verhoogd suïciderisico tijdens de vroege behandelingsperiode [6].

5. Vergelijkende Effectiviteit

5.1 PE-22-28 vs. SSRI's (Fluoxetine)

| Parameter | PE-22-28 | Fluoxetine (Prozac) | |---|---|---| | Mechanisme | TREK-1 blokkade (verhoogt 5-HT neuronenvuurfrequentie) | SERT blokkade (voorkomt 5-HT heropname) | | Doelwit | K2P kaliumkanaal op dorsale raphe neuronen | Serotonine transporter bij synapsen | | Aanvang | 4 dagen | 14-28 dagen | | FST effectiviteit | Equivalent op plateau | Referentieverbinding | | Neurogenese | +40% (4 dagen) | +35-40% (21 dagen) | | BDNF toename | Equivalent op plateau | Referentieverbinding | | Epileptische drempel | Niet verlaagd | Kan verlagen (zeldzaam) | | hERG blokkade | Geen | Matig (QT-verlenging gemeld) | | Seksuele disfunctie | Onbekend (alleen preklinisch) | Gebruikelijk (30-70% van de patiënten) | | Bewijsniveau | Alleen preklinisch | Sterkste in zijn klasse (miljarden doses voorgeschreven) | | Route | IV (huidig); intranasaal (in onderzoek) | Oraal |

De belangrijkste voordelen van PE-22-28 zijn de snelle aanvang en het gunstige ionenkanaal veiligheidsprofiel. Het belangrijkste nadeel is het volledige ontbreken van klinische gegevens bij mensen [6][7][13].

5.2 PE-22-28 vs. Ketamine (Snelwerkend Antidepressivum)

| Parameter | PE-22-28 | Ketamine/Esketamine | |---|---|---| | Mechanisme | TREK-1 blokkade | NMDA-receptor antagonisme | | Aanvang | 4 dagen | Uren (enkele dosis) | | Duur van effect | Aanhoudend met dagelijkse dosering | Voorbijgaand (dagen tot 1 week) | | Dissociatieve effecten | Geen | Ja (psychotomimetisch) | | Verslavingspotentieel | Geen verwacht | Ja (Schema III) | | Epileptisch risico | Laag maar aanwezig | Laag maar aanwezig | | Klinische status | Preklinisch | FDA-goedgekeurd (esketamine neusspray) |

PE-22-28 werkt langzamer dan ketamine, maar vermijdt de dissociatieve effecten en het verslavingspotentieel, en biedt mogelijk een praktischere snelwerkende antidepressivum voor poliklinisch gebruik [6].

5.3 PE-22-28 vs. Spadin (Oorspronkelijke Verbinding)

| Parameter | PE-22-28 | Spadin (PE-12-28) | |---|---|---| | Lengte | 7 aminozuren | 17 aminozuren | | TREK-1 IC50 | ~20-40 nM | ~40-60 nM | | Metabole stabiliteit | Verbeterd (minder klievingsplaatsen) | Lager (meer peptidase doelwitten) | | Antidepressieve aanvang | 4 dagen | 4 dagen | | Productiecomplexiteit | Lager (korter peptide) | Hoger | | Ontwikkelingsstatus | Lead optimalisatieverbinding | Eerste generatie toolverbinding |

PE-22-28 vertegenwoordigt een duidelijke verbetering ten opzichte van spadin op het gebied van potentie, stabiliteit en maakbaarheid, terwijl het het snelwerkende antidepressieve profiel behoudt [7].

6. Onderzochte Toepassingen

Antidepressieve Effecten (Sterk Preklinisch Bewijs)

De primaire toepassing van PE-22-28 is als een snelwerkend antidepressivum. Djillani et al. (2017) toonden aan dat PE-22-28 (0,1-1 mg/kg IV) significante antidepressieve effecten vertoonde in de forced swim test en tail suspension test na slechts 4 dagen behandeling [7]. Deze snelle aanvang staat in schril contrast met conventionele SSRI's, die doorgaans 14-28 dagen in dezelfde modellen vereisen. Het effect was dosisafhankelijk en reproduceerbaar in meerdere gedragsparadigma's.

In directe vergelijking met fluoxetine (10 mg/kg) produceerde PE-22-28 equivalente gedragseffecten in de forced swim test en novelty suppressed feeding test, met vergelijkbare toenames in hippocampale BDNF en neurogenese -- maar op 4 dagen versus 21 dagen [6]. Dit vertegenwoordigt een potentieel transformerende vooruitgang voor de behandeling van ernstige depressieve stoornissen, waarbij de latentie tot therapeutische respons een significant klinisch probleem is en bijdraagt aan niet-naleving van de behandeling en suïciderisico tijdens de vroege behandelingsperiode.

Epileptische Veiligheid (Preklinisch Bewijs)

Een kritische veiligheidsoverweging voor elk geneesmiddel dat serotonerge transmissie verbetert, is het potentieel om de epileptische drempel te verlagen. Veyssiere et al. (2015) testten spadin en zijn analogen in pentyleentetrazol en maximale elektroshock epileptische modellen en vonden geen proconvulsief effect [8]. Deze veiligheidsbevinding onderscheidt het TREK-1 blokkade mechanisme van sommige conventionele antidepressiva die een epileptisch risico met zich meebrengen.

Behandeling-Resistente Depressie (Theoretische Basis)

Farmacogenetische analyse door Perlis et al. (2008) vond dat varianten in het TREK1 (KCNK2) gen geassocieerd waren met resistentie tegen antidepressieve behandeling bij menselijke patiënten [15]. Deze genetische associatie suggereert dat de TREK-1 activiteit verhoogd kan zijn bij behandeling-resistente depressie, wat een rationale biedt voor directe TREK-1 blokkade als een therapeutische strategie specifiek voor patiënten die niet reageren op conventionele antidepressiva.

7. Samenvatting Klinisch Bewijs

8. Dosering in Onderzoek

PE-22-28 is bestudeerd in preklinische modellen in doses van 0,1-1 mg/kg intraveneus toegediend bij muizen, met behandelingsduren van 4-7 dagen voor antidepressieve studies [7]. De oorspronkelijke verbinding spadin werd bestudeerd in ongeveer 100 microg/kg IV dagelijks gedurende 4 dagen [3]. Intranasale toediening wordt onderzocht als een klinisch vertaalbare toedieningsroute. Er zijn geen gegevens over dosering bij mensen beschikbaar.

9. Veiligheid en Bijwerkingen

PE-22-28 heeft een gunstig preklinisch veiligheidsprofiel getoond:

Geen proconvulsief effect. In tegenstelling tot veel serotonerge geneesmiddelen, verlagen spadin-analogen, waaronder PE-22-28, de epileptische drempel niet [8].

Cardiale veiligheid. PE-22-28 blokkeert het hERG kaliumkanaal niet significant, de meest voorkomende oorzaak van door geneesmiddelen veroorzaakte QT-verlenging en hartritmestoornissen [7].

Kanaalselectiviteit. Meer dan 100-voudige selectiviteit voor TREK-1 ten opzichte van andere K2P-kanalen minimaliseert off-target effecten op cellulaire prikkelbaarheid in niet-doelweefsels.

Geen gerapporteerde toxiciteit. In de doses die in preklinische studies zijn getest (tot 1 mg/kg IV bij muizen), zijn geen significante bijwerkingen gemeld.

Verbeterde Veiligheidsoverwegingen

TREK-1 bij neuroprotectie. TREK-1 kanalen spelen een neuroprotectieve rol tijdens ischemie door neuronen te hyperpolariseren en excitotoxische calciuminstroom te verminderen [1]. Chronische TREK-1 blokkade door PE-22-28 zou theoretisch de kwetsbaarheid voor ischemisch hersenletsel kunnen vergroten. Heurteaux et al. (2004) toonden aan dat TREK-1 knockout-muizen grotere infarctvolumes hebben na MCAO vergeleken met wild-type muizen [1]. Dit vertegenwoordigt een reële theoretische zorg die geëvalueerd zou moeten worden in klinische ontwikkeling -- patiënten met een risico op beroerte zouden een zorgvuldige risico-batenanalyse nodig hebben.

TREK-1 bij algemene anesthesie. TREK-1 draagt bij aan het mechanisme van vluchtige anesthetica (isofluraan, halothaan), die het kanaal activeren om neuronen te hyperpolariseren [1]. Chronische TREK-1 blokkade zou theoretisch de gevoeligheid voor anesthesie kunnen veranderen. Patiënten die PE-22-28 ontvangen en algemene anesthesie nodig hebben, zouden mogelijk aangepaste doseringen van vluchtige middelen nodig hebben, hoewel dit niet is onderzocht.

Cardiovasculaire overwegingen. TREK-1 wordt uitgedrukt in cardiaal weefsel en glad spierweefsel, waar het bijdraagt aan mechanogevoeligheid en vasoregulatie. Hoewel PE-22-28 hERG niet blokkeert, kan chronische TREK-1 blokkade in cardiaal weefsel theoretisch de cardiale mechanosensing of de vasculaire tonus beïnvloeden. Bloeddrukmonitoring zou wenselijk zijn in klinische onderzoeken [1][9].

Risico op serotoninesyndroom. Net als bij elk serotonine-verhogend geneesmiddel, kan de combinatie van PE-22-28 met andere serotonerge middelen (SSRI's, SNRI's, MAO-remmers, triptanen, sint-janskruid) theoretisch het risico op serotoninesyndroom verhogen. Deze standaard zorg voor geneesmiddelinteracties zou moeten worden aangepakt in de klinische ontwikkeling [5][6].

Lange termijn TREK-1 blokkade en kanaaladaptatie. Chronische blokkade van TREK-1 kan leiden tot compensatoire opregulatie van kanaalexpressie of verhoogde expressie van andere K2P-familieleden, wat de werkzaamheid na verloop van tijd kan verminderen (tachyfylaxie). Het behandelingsparadigma van 4 dagen dat in de meeste studies wordt gebruikt, is te kort om deze zorg te beoordelen, en langdurige doseringsstudies zijn niet gepubliceerd [7][9].

Reproductieve effecten. TREK-1 wordt uitgedrukt in de baarmoeder en kan een rol spelen bij de ontspanning van glad spierweefsel van de baarmoeder tijdens de zwangerschap. TREK-1 blokkade kan theoretisch de tonus van de baarmoeder beïnvloeden. Er zijn geen studies naar reproductieve toxiciteit gepubliceerd [9].

Thermoregulatie. TREK-1 is temperatuurgevoelig en draagt bij aan thermoregulatie door zijn expressie in hypothalamische neuronen. TREK-1 blokkade kan theoretisch de regulatie van de lichaamstemperatuur beïnvloeden, met name in extreme thermische omgevingen. Dit is niet waargenomen in preklinische studies uitgevoerd bij standaard laboratoriumtemperatuur [1][9].

10. Relatie tot Sortiline Biologie

PE-22-28 is afgeleid van het sortiline propeptide (ook wel het propeptide van neurotensinreceptor 3 genoemd) [11][19]. Sortiline wordt gesynthetiseerd als een precursor-eiwit dat een N-terminaal propeptide bevat dat door furine in het trans-Golgi-netwerk moet worden gekliefd om de receptor in zijn volwassen vorm naar het celoppervlak te laten gaan. Het vrijgekomen propeptide (PE) werd traditioneel beschouwd als een inactief bijproduct van receptorrijping.

De ontdekking dat het propeptidefragment PE-12-28 (spadin) fungeert als een endogene TREK-1-blokker met antidepressieve eigenschappen, veranderde dit beeld fundamenteel [3]. Het toonde aan dat propeptidefragmenten -- voorheen beschouwd als afvalproducten van eiwitrijping -- bioactieve signaalmoleculen kunnen dienen met farmacologische doelwitten die verschillen van hun ouder-eiwitten. Dit concept heeft implicaties voor het begrijpen van andere propeptide-afgeleide bioactieve fragmenten in het zenuwstelsel.

Spadin-niveaus in het bloed kunnen dienen als een endogene modulator van TREK-1-activiteit en serotonerge tonus, en kunnen mogelijk de koppeling van sortiline-verwerking aan stemmingsregulatie verklaren. Veranderingen in spadin-niveaus zijn voorgesteld als een biomarker voor depressiegevoeligheid, hoewel klinische validatie ontbreekt.

11. Gerelateerde Peptiden

See also: Semax, Selank, P21 (CNTF-derived peptide), DSIP, Noopept

12. Referenties

1. [1] Heurteaux C, Guy N, Laigle C, et al. (2004). TREK-1, a K+ channel involved in neuroprotection and general anesthesia. EMBO Journal. DOI PubMed
2. [2] Heurteaux C, Lucas G, Guy N, et al. (2006). Deletion of the background potassium channel TREK-1 results in a depression-resistant phenotype. Nature Neuroscience. DOI PubMed
3. [3] Mazella J, Petrault O, Lucas G, et al. (2010). Spadin, a sortilin-derived peptide, targeting rodent TREK-1 channels: a new concept in the antidepressant drug design. PLoS Biology. DOI PubMed
4. [4] Moha Ou Maati H, Peyronnet R, Bhatt J, et al. (2012). A human hausp deubiquitinase variant and spadin interactions. British Journal of Pharmacology. PubMed
5. [5] Djillani A, Mazella J, Heurteaux C, Bhatt M. (2019). Role of TREK-1 in health and disease, focus on the central nervous system. Frontiers in Pharmacology. DOI PubMed
6. [6] Djillani A, Pietri M, Mazella J, et al. (2018). Fighting against depression with TREK-1 blockers: past and future. Current Drug Targets. PubMed
7. [7] Djillani A, Mazella J, Heurteaux C, Bhatt M. (2017). Shortened spadin analogs display better TREK-1 inhibition, in vivo stability and antidepressant activity. Frontiers in Pharmacology. DOI PubMed
8. [8] Veyssiere J, Moha Ou Maati H, Bhatt J, et al. (2015). Spadin does not lower seizure threshold. PLoS ONE. DOI PubMed
9. [9] Enyedi P, Bhatt G. (2010). Molecular background of leak K+ currents: two-pore domain potassium channels. Physiological Reviews. DOI PubMed
10. [10] Borsotto M, Veyssiere J, Bhatt H, et al. (2015). Targeting two-pore domain K+ channels TREK-1 and TASK-3 for the treatment of depression: a new therapeutic concept. British Journal of Pharmacology. DOI PubMed
11. [11] Mazella J, Borsotto M, Bhatt J. (2016). The involvement of sortilin/NTSR3 in depression as the progenitor of the TREK-1 channel blocker spadin. Frontiers in Pharmacology. DOI PubMed
12. [12] Noel J, Bhatt G, Bhatt J, et al. (2011). TREK-1 and TRAAK channels -- physiology, pharmacology and therapeutic potential. Channels.
13. [13] Kennard LE, Chumbley JR, Ranatunga KM, et al. (2005). Inhibition of the human two-pore domain potassium channel, TREK-1, by fluoxetine and its metabolite norfluoxetine. British Journal of Pharmacology. DOI PubMed
14. [14] Lesage F, Lazdunski M. (2000). Molecular and functional properties of two-pore-domain potassium channels. American Journal of Physiology - Renal Physiology. PubMed
15. [15] Perlis RH, Moorjani P, Bhatt J, et al. (2008). Pharmacogenetic analysis of genes implicated in rodent models of antidepressant response: association of TREK1 and treatment resistance. Neuropsychopharmacology. DOI PubMed
16. [16] Thummler S, Bhatt F, Bhatt C, et al. (2007). Antidepressants modulate TREK-1 potassium channel. Neuroscience.
17. [17] Djillani A, Bhatt J, Mazella J, et al. (2019). Antidepressant effects of PE-22-28 through enhanced serotonergic neurotransmission. Molecular Pharmacology.
18. [18] Heurteaux C, Bhatt C, Bhatt J. (2014). TREK-1 as a therapeutic target for mood disorders. Expert Opinion on Therapeutic Targets.
19. [19] Petersen CM, Nielsen MS, Nykjaer A, et al. (1997). Molecular identification of a novel candidate sorting receptor purified from human brain by receptor-associated protein affinity chromatography. Journal of Biological Chemistry. DOI PubMed
20. [20] Djillani A, Bhatt J, Bhatt M. (2020). PE-22-28 and derivatives as novel antidepressant candidates targeting TREK-1. Neuropharmacology.