1. Overzicht

PT-141 (bremelanotide, op de markt gebracht als Vyleesi) is een cyclisch heptapeptide melanocortine receptoragonist, afgeleid van het superpotente alfa-MSH analoog melanotan II. Het werd ontwikkeld door Palatin Technologies en goedgekeurd door de FDA in juni 2019 voor de behandeling van verworven, gegeneraliseerde hypoactieve seksuele verlangenstoornis (HSDD) bij premenopauzale vrouwen [2] [8].

Bremelanotide is opmerkelijk als de eerste door de FDA goedgekeurde therapie voor HSDD die via het centrale zenuwstelsel werkt via melanocortine receptoren, in plaats van via hormonale of perifere vasculaire mechanismen [6]. Het peptide werd oorspronkelijk onderzocht als een bruiningsmiddel voordat de pro-seksuele effecten werden geïdentificeerd tijdens de vroege klinische ontwikkeling van melanotan II.

Molecular Weight

1025.2 g/mol

Sequence

Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH

Half-life

~2.7 hours

Routes Studied

Subcutaneous injection (auto-injector)

FDA Status

Approved as Vyleesi for HSDD in premenopausal women (2019)

WADA Status

Not specifically listed

2. Werkingsmechanisme

MC4R-activatie in het centrale zenuwstelsel

Bremelanotide is een niet-selectieve agonist bij melanocortine receptoren MC1R, MC3R, MC4R en MC5R. De pro-seksuele effecten worden voornamelijk toegeschreven aan de activatie van MC4R in de hypothalamus en het limbisch systeem [6]. MC4R-activatie in het mediale preoptische gebied en de paraventriculaire nucleus van de hypothalamus moduleert neurale circuits die betrokken zijn bij seksuele motivatie en opwinding.

Dopaminerge en Oxytocinerge Paden

MC4R-activatie door bremelanotide stimuleert de downstream afgifte van dopamine in het mesolimbische pad en oxytocine uit hypothalamische neuronen [6]. Deze neurotransmittersystemen zijn gevestigde bemiddelaars van seksueel verlangen en paarvormingsgedrag. Dit centrale mechanisme onderscheidt bremelanotide van PDE5-remmers (zoals sildenafil), die perifeer op vasculaire gladde spieren werken.

Centraal versus Perifeer Mechanisme

Een belangrijk farmacologisch onderscheid van bremelanotide is de centrale plaats van werking. In studies naar erectiele disfunctie bij mannen produceerde PT-141 erecties bij mannen die faalden met sildenafil, wat bewijs levert dat het via een fundamenteel ander pad werkt dan medicijnen die gericht zijn op de bloedtoevoer naar de penis [5]. Dit centrale mechanisme wordt verondersteld het seksuele verlangen en de motivatie te beïnvloeden, in plaats van alleen de perifere opwindingsreactie.

3. Farmacokinetiek

Absorptie

Na subcutane injectie van 1,75 mg bremelanotide via de auto-injector, worden piekplasmaconcentraties (Cmax) bereikt bij een mediane Tmax van ongeveer 1,2 uur [8]. De absolute subcutane biologische beschikbaarheid is ongeveer 100%, wat consistent is met de hoge wateroplosbaarheid en de kleine moleculaire grootte van het peptide [8]. Toediening in de buik versus de dij produceert vergelijkbare blootstelling. Voedselinname op het moment van toediening met de auto-injector verandert de snelheid of omvang van de absorptie niet significant, dus dosering kan plaatsvinden ongeacht de maaltijdtijd [8].

Distributie

Bremelanotide heeft een distributievolume (Vd) van ongeveer 80,3 L na subcutane toediening, wat duidt op matige distributie buiten het plasmocompartiment naar weefsels [8]. In vitro plasma-eiwitbinding is ongeveer 21%, wat betekent dat het grootste deel van het circulerende bremelanotide ongebonden en farmacologisch actief is [8].

Metabolisme en Eliminatie

Bremelanotide wordt voornamelijk gemetaboliseerd door hepatische hydrolyse van zijn peptidebindingen, wat resulteert in meerdere kleinere peptidefragmenten en individuele aminozuren [8]. Het is geen substraat, remmer of inductor van belangrijke cytochroom P450-enzymen, waardoor het risico op metabole geneesmiddel-geneesmiddelinteracties wordt verminderd [8]. De terminale eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 2,7 uur, wat het as-needed doseringsparadigma ondersteunt met effecten die beperkt zijn tot de dag van dosering [8]. Nierklaring is verantwoordelijk voor ongeveer 64,8% van de totale systemische klaring, waarbij het peptide en zijn metabolieten in de urine worden uitgescheiden [8].

Speciale Populaties

Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie (eGFR 30-89 mL/min) is de blootstelling aan bremelanotide matig verhoogd, maar niet in een mate die een dosis aanpassing vereist [8]. Bremelanotide is niet bestudeerd bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of terminale nierziekte. Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de blootstelling verhoogd: proefpersonen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) vertoonden een ongeveer 50% hogere AUC in vergelijking met proefpersonen met een normale leverfunctie [8]. Bremelanotide is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C) en moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij matige insufficiëntie [8]. Er werden geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetiek waargenomen op basis van leeftijd (18-56 jaar bestudeerd), lichaamsgewicht of ras in populatie PK-analyses [8].

4. Dosis-Respons Relatie

Rationale voor Fase II Dosisbepaling

De goedgekeurde subcutane dosis van 1,75 mg werd geselecteerd op basis van Fase II dosisbepalende studies die meerdere dosisniveaus evalueerden bij premenopauzale vrouwen met seksuele opwindingsstoornis en HSDD [1] [4]. De Fase IIB-studie van Diamond et al. randomiseerde 327 vrouwen naar bremelanotide 0,75 mg, 1,25 mg, 1,75 mg of placebo, subcutaan toegediend op basis van behoefte [4].

Werkzaamheid per Dosisniveau

Bij de dosis van 0,75 mg waren de verbeteringen in seksueel verlangen en bevredigende seksuele gebeurtenissen niet statistisch significant verschillend van placebo [4]. De dosis van 1,25 mg produceerde statistisch significante verbeteringen in de eindpunten van verlangen in vergelijking met placebo, met een matige effectgrootte [4]. De dosis van 1,75 mg toonde de meest robuuste en consistente werkzaamheid, met statistisch significante verbeteringen in alle eindpunten van seksueel verlangen en distress, waaronder het FSFI-domein verlangen, FSDS-DAO en het aantal bevredigende seksuele gebeurtenissen [1] [4]. De dosis-responsrelatie was ongeveer lineair over het bereik van 0,75 mg tot 1,75 mg voor de eindpunten van verlangen. Hogere doses (boven 1,75 mg) werden subcutaan niet verder onderzocht vanwege de steile dosis-responscurve voor misselijkheid [1].

Begin en Duur van het Effect

Het begin van het farmacologische effect treedt op met een mediaan van ongeveer 30 tot 60 minuten na subcutane injectie, wat consistent is met de Tmax van 1,2 uur en overeenkomt met de aanbeveling op het etiket om ten minste 45 minuten voor de verwachte seksuele activiteit toe te dienen [8]. De duur van het pro-seksuele effect strekt zich over het algemeen uit over 2 tot 6 uur, hoewel individuele variabiliteit aanzienlijk is [8]. Gezien de halfwaardetijd van 2,7 uur, volgt het farmacodynamische effectvenster ruwweg de periode van betekenisvolle plasma blootstelling na een enkele dosis.

5. Onderzochte Toepassingen

Hypoactieve Seksuele Verlangenstoornis bij Vrouwen (Sterk Bewijs)

De primaire goedgekeurde indicatie is HSDD bij premenopauzale vrouwen. Twee cruciale Fase III-studies (RECONNECT 1 en 2, gecombineerd N=1247) toonden aan dat bremelanotide 1,75 mg subcutane injectie het seksuele verlangen significant verbeterde, gemeten met het Female Sexual Function Index verlangen domein (FSFI-D), en de seksueel gerelateerde persoonlijke distress significant verminderde, gemeten met de Female Sexual Distress Scale (FSDS-DAO), vergeleken met placebo [2].

In de geïntegreerde analyse was de gemiddelde verandering vanaf baseline in de FSFI-D-score 0,5 punten groter met bremelanotide dan met placebo. De FSDS-DAO-score verbeterde met 0,7 punten meer dan placebo. Hoewel statistisch significant, is de klinische omvang van deze verschillen bediscussieerd in de literatuur [2].

Langetermijngegevens uit de open-label extensie toonden aan dat de werkzaamheid gedurende 12 maanden werd gehandhaafd, waarbij ongeveer 65% van de patiënten de behandeling voortzette [3].

Erectiele Disfunctie bij Mannen

Vroege Fase II-studies toonden aan dat PT-141 erecties produceerde bij mannen met erectiele disfunctie, inclusief degenen met een onvoldoende reactie op sildenafil [5]. Intranasale doses van 7-20 mg waren effectief, maar deze route werd geassocieerd met verhoogde bloeddruk, wat leidde tot het stopzetten ervan [5]. Subcutane bremelanotide in lagere doses toonde ook werkzaamheid bij mannelijke ED in een gecontroleerde studie [7]. Ondanks positieve vroege resultaten, werd bremelanotide niet nagestreefd voor wettelijke goedkeuring voor de indicatie mannelijke ED.

Andere Melanocortine-Gemedieerde Effecten

Als melanocortine-agonist heeft bremelanotide theoretische activiteit bij andere MC4R-gemedieerde processen, waaronder eetlustregulatie en energiehomeostase. Deze effecten zijn echter klinisch niet nagestreefd en het on-demand doseringsschema beperkt de systemische melanocortine blootstelling.

6. Klinisch Bewijs

Het klinische bewijs voor bremelanotide bij HSDD is robuust volgens regelgevende normen, gebaseerd op twee adequate en goed gecontroleerde Fase III-studies en een langdurige veiligheidsextensie.

RECONNECT Cruciale Studies

Het RECONNECT-programma omvatte twee identiek ontworpen, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies met in totaal 1247 premenopauzale vrouwen met HSDD. Deelnemers dienden zichzelf bremelanotide 1,75 mg of placebo subcutaan toe naar behoefte voor verwachte seksuele activiteit gedurende 24 weken [2].

Beide co-primaire eindpunten werden in beide studies gehaald. Bremelanotide verhoogde significant het aantal bevredigende seksuele gebeurtenissen en verbeterde significant de FSFI verlangen domein score en de FSDS-DAO distress score ten opzichte van placebo [2].

Open-Label Extensie

Patiënten die de RECONNECT-studies voltooiden, konden deelnemen aan een 12 maanden durende open-label extensie. De werkzaamheid bleef gehandhaafd en er kwamen geen nieuwe veiligheidssignalen naar voren. Het percentage misselijkheid, de meest voorkomende bijwerking, nam af bij voortgezet gebruik [3].

Fase II Dosisbepaling

Eerdere dosisbepalende studies vestigden de subcutane dosis van 1,75 mg als optimaal, waarbij de werkzaamheid werd afgewogen tegen de incidentie van misselijkheid [1] [4].

7. Dosering

De door de FDA goedgekeurde dosering voor Vyleesi is als volgt [8]:

De goedgekeurde dosis is 1,75 mg subcutaan toegediend in de buik of dij ten minste 45 minuten voor verwachte seksuele activiteit. Niet meer dan één dosis mag binnen 24 uur worden toegediend, en niet meer dan 8 doses per maand worden aanbevolen [8]. De dosis mag niet worden aangepast op basis van lichaamsgewicht.

Het auto-injector apparaat levert een vaste dosis van 1,75 mg. De oorspronkelijke intranasale route die werd bestudeerd in vroege mannelijke ED-studies (7-20 mg) werd stopgezet vanwege bloeddruk effecten en maakt geen deel uit van de goedgekeurde formulering [5].

8. Vergelijkende Werkzaamheid

Bremelanotide versus Flibanserin (Addyi)

Flibanserin (Addyi), goedgekeurd in 2015, is de andere door de FDA goedgekeurde behandeling voor HSDD bij premenopauzale vrouwen. De twee middelen verschillen fundamenteel in farmacologie en toediening. Flibanserin is een dagelijkse orale serotonine 5-HT1A-agonist en 5-HT2A-antagonist die continue dosering gedurende 4-8 weken vereist voordat de volledige werkzaamheid optreedt [8]. Bremelanotide is een subcutane injectie op basis van behoefte met een begin binnen 30-60 minuten. Wat betreft werkzaamheid produceren beide middelen statistisch significante maar bescheiden verbeteringen in de eindpunten van verlangen en distress ten opzichte van placebo. Er is geen head-to-head studie uitgevoerd. Flibanserin heeft een boxed warning met betrekking tot hypotensie en syncope bij alcoholgebruik, een beperking die niet van toepassing is op bremelanotide [8]. Omgekeerd heeft bremelanotide hogere percentages misselijkheid (40% versus ongeveer 11% voor flibanserin) en vereist het zelfinjectie. De dagelijkse dosering van flibanserin kan de voorkeur hebben voor vrouwen met een consistente behoefte, terwijl het on-demand model van bremelanotide geschikt is voor episodisch gebruik.

Bremelanotide versus Testosterontherapie

Off-label transdermale testosteron is gebruikt voor HSDD bij vrouwen, met name postmenopauzale vrouwen, waarbij meta-analyses verbeteringen in bevredigende seksuele gebeurtenissen en verlangen aantonen. Testosterontherapie vereist dagelijkse toepassing en brengt risico's met zich mee van androgene bijwerkingen (acne, hirsutisme, stemverdieping) bij langdurig gebruik, en cardiovasculaire veiligheidsgegevens bij vrouwen blijven beperkt. Bremelanotide vermijdt androgene effecten volledig en vereist geen dagelijkse hormoonblootstelling, maar het is alleen goedgekeurd voor premenopauzale vrouwen en vereist injectie [8].

Bremelanotide versus PDE5-remmers

PDE5-remmers (sildenafil, tadalafil) zijn goedgekeurd voor mannelijke erectiele disfunctie en werken perifeer op de vasculaire gladde spieren van de penis. Hoewel soms vergeleken vanwege hun gedeelde domein van seksuele geneeskunde, pakken bremelanotide en PDE5-remmers fundamenteel verschillende aspecten van seksuele functie aan: bremelanotide richt zich op centraal verlangen en motivatie via MC4R, terwijl PDE5-remmers zich richten op perifere opwinding (erectie) via stikstofoxide-cGMP-signalering [5] [6]. Met name produceerde PT-141 erecties bij mannen die faalden met sildenafil, wat de niet-overlappende mechanismen bevestigt [5]. PDE5-remmers hebben geen werkzaamheid aangetoond voor vrouwelijke HSDD.

Bremelanotide versus Melanotan II (Moederverbinding)

Bremelanotide is een metaboliet en structureel derivaat van melanotan II (MT-II), een niet-selectieve melanocortine receptoragonist die oorspronkelijk voor bruining werd ontwikkeld. MT-II wordt subcutaan toegediend en activeert MC1R (bruining), MC3R, MC4R (seksuele functie, eetlust) en MC5R breed [6]. Bremelanotide behoudt de cyclische kern van MT-II, maar werd geoptimaliseerd voor een verbeterd receptorselectiviteitsprofiel en farmacokinetische eigenschappen. In tegenstelling tot MT-II heeft bremelanotide rigoureuze klinische ontwikkeling ondergaan, FDA-goedkeuring ontvangen en heeft het een goed gekarakteriseerde veiligheidsdatabase. MT-II blijft een ongereguleerd onderzoekspeptide met hogere risico's op ongecontroleerde melanogenese, misselijkheid en mogelijke cardiovasculaire effecten vanwege de bredere receptoractivatie en ongereguleerde dosering [6].

9. Verbeterd Veiligheidsprofiel

Misselijkheid per Dosis

Misselijkheid is de dosisbeperkende bijwerking voor bremelanotide. In Fase II dosisbepalende studies was de incidentie van misselijkheid ongeveer 8% bij 0,75 mg, 18% bij 1,25 mg en 40% bij 1,75 mg, wat een steile dosis-responsrelatie aantoont [1] [4] [8]. In de Fase III RECONNECT-studies bij de goedgekeurde dosis van 1,75 mg kwam misselijkheid voor bij ongeveer 40% van de met bremelanotide behandelde patiënten versus 1% met placebo [2] [8]. Misselijkheid was doorgaans mild tot matig, zelfbeperkend binnen 2 uur, en leidde tot stopzetting bij ongeveer 6% van de patiënten. Belangrijk is dat de ernst en frequentie van misselijkheid de neiging hebben af te nemen bij herhaaldelijk gebruik in de loop van de tijd [3].

Bloeddruk en Hartslag

Bremelanotide veroorzaakt voorbijgaande, kleine verhogingen van de bloeddruk, gemiddeld 2-3 mmHg systolisch en 1-2 mmHg diastolisch, met piek effecten die 2-3 uur na de dosis optreden en binnen 12 uur verdwijnen [8]. De hartslag kan tijdelijk met 2-3 slagen per minuut toenemen. Deze effecten zijn aanzienlijk kleiner dan die waargenomen bij de stopgezette intranasale formulering in hogere doses (7-20 mg), die bij sommige proefpersonen klinisch significante hypertensie veroorzaakten [5]. Bremelanotide wordt niet aanbevolen bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie of bekende cardiovasculaire aandoeningen vanwege het theoretische risico op het verergeren van hemodynamische effecten [8].

Focale Hyperpigmentatie

Vanwege MC1R-agonisme zijn focale gebieden van hyperpigmentatie gemeld bij ongeveer 1% van de met bremelanotide behandelde patiënten [8]. Aangetaste gebieden zijn onder meer het gezicht, het tandvlees en de borsten. De hyperpigmentatie kan niet volledig verdwijnen na stopzetting, wat een potentieel onomkeerbaar cosmetisch effect vertegenwoordigt waarover patiënten vóór aanvang van de behandeling moeten worden voorgelicht [8]. Het risico lijkt lager te zijn bij het on-demand doseringsmodel in vergelijking met hypothetische dagelijkse dosering, aangezien de cumulatieve MC1R-stimulatie beperkt is.

Maximale Dosering Frequentie Rationale

De beperking tot maximaal één dosis per 24 uur en niet meer dan 8 doses per maand werd vastgesteld op basis van het farmacokinetische profiel (2,7 uur halfwaardetijd die zorgt voor volledige uitwassing binnen 24 uur) en de veiligheidsdatabase, die voornamelijk gebruik met een mediane frequentie van 2-3 keer per maand beoordeelde [2] [8]. De limiet van 8 doses per maand was een voorzorgsmaatregel om de cumulatieve melanocortine receptorstimulatie te beperken en het risico op hyperpigmentatie en tachyphylaxie te verminderen, hoewel formele studies bij hogere doseringsfrequenties niet werden uitgevoerd.

Leverinsufficiëntie

De blootstelling aan bremelanotide (AUC) is ongeveer 50% verhoogd bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) in vergelijking met die met een normale leverfunctie [8]. Deze toename wordt toegeschreven aan verminderde hepatische hydrolyse van het peptide. Bremelanotide is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C) omdat de blootstelling aan het geneesmiddel naar verwachting aanzienlijk verhoogd zal zijn, waardoor het risico op misselijkheid, bloeddruk effecten en andere bijwerkingen toeneemt [8]. Er is geen dosis aanpassing voorzien voor matige insufficiëntie, maar voorzichtigheid is geboden [8].

10. Veiligheid en Bijwerkingen

Veelvoorkomende Bijwerkingen

Misselijkheid is de meest frequent gerapporteerde bijwerking, die voorkomt bij ongeveer 40% van de patiënten in klinische studies vergeleken met 1% met placebo [2] [8]. Misselijkheid is doorgaans voorbijgaand (duurt minder dan 2 uur), mild tot matig van ernst, en neemt de neiging af bij herhaaldelijk gebruik [3]. Andere veelvoorkomende bijwerkingen zijn opvliegers (20%), reacties op de injectieplaats (13%) en hoofdpijn (11%) [8].

Bloeddruk Effecten

Bremelanotide veroorzaakt voorbijgaande verhogingen van de systolische en diastolische bloeddruk van gemiddeld ongeveer 2-3 mmHg, die doorgaans binnen 12 uur verdwijnen [8]. De intranasale formulering in hogere doses veroorzaakte meer uitgesproken bloeddrukverhogingen, wat leidde tot het stopzetten van die route [5]. Bremelanotide wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie of cardiovasculaire aandoeningen.

Hyperpigmentatie

Vanwege MC1R-agonisme werden focale gebieden van hyperpigmentatie (verdonkering van de huid op het gezicht, tandvlees of borsten) gemeld bij ongeveer 1% van de patiënten in klinische studies. Hyperpigmentatie kan niet volledig verdwijnen na stopzetting [8].

Contra-indicaties en Interacties

Bremelanotide is gecontra-indiceerd voor gelijktijdig gebruik met naltrexon of producten die naltrexon bevatten vanwege de verminderde werkzaamheid van naltrexon door een mechanisme dat interacties met het melanocortine-opioïde pad omvat [8]. Het kan de maaglediging tijdelijk vertragen, wat de absorptie van gelijktijdige orale medicijnen kan verminderen.

11. Wettelijke Status

FDA Goedkeuring

Bremelanotide werd op 21 juni 2019 goedgekeurd door de FDA onder de merknaam Vyleesi (AMAG Pharmaceuticals, later overgenomen door Covis Pharma) voor de behandeling van verworven, gegeneraliseerde HSDD bij premenopauzale vrouwen [8]. De goedkeuring was gebaseerd op de twee RECONNECT Fase III-studies.

De FDA vereiste een Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) programma bestaande uit een patiënteninformatiegids die de risico's van bloeddrukverhogingen, misselijkheid en hyperpigmentatie benadrukt [8].

Beperkingen van Goedkeuring

Vyleesi is niet goedgekeurd voor de behandeling van HSDD bij postmenopauzale vrouwen, aangezien deze populatie niet werd bestudeerd in de cruciale studies. Het is niet goedgekeurd voor mannelijke seksuele disfunctie ondanks positieve Fase II-gegevens. Het is niet geïndiceerd voor het verbeteren van seksuele prestaties bij personen zonder een gediagnosticeerde seksuele gezondheidsprobleem [8].

12. Gerelateerde Peptiden

See also: Semaglutide

13. Referenties

1. [1] Clayton AH, Althof SE, Kingsberg S, DeRogatis LR, Kroll R, Goldstein I, Kaminetsky J, Spana C, Lucas J, Jordan R, Portman DJ (2016). Bremelanotide for female sexual dysfunctions in premenopausal women: a randomized, placebo-controlled dose-finding trial. Womens Health (Lond). DOI PubMed
2. [2] Kingsberg SA, Clayton AH, Portman D, Williams LA, Krop J, Jordan R, Lucas J, Simon JA (2019). Bremelanotide for the treatment of hypoactive sexual desire disorder: two randomized phase 3 trials. Obstet Gynecol. DOI PubMed
3. [3] Kingsberg SA, Clayton AH, Portman D, Krop J, Jordan R, Lucas J, Simon JA (2019). Long-term safety and efficacy of bremelanotide for hypoactive sexual desire disorder. Obstet Gynecol. DOI PubMed
4. [4] Diamond LE, Earle DC, Heiman JR, Rosen RC, Perelman MA, Harning R (2006). An effect on the subjective sexual response in premenopausal women with sexual arousal disorder by bremelanotide (PT-141), a melanocortin receptor agonist. J Sex Med. DOI PubMed
5. [5] Rosen RC, Diamond LE, Earle DC, Shadiack AM, Molinoff PB (2004). Evaluation of the safety, pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of subcutaneously administered PT-141, a melanocortin receptor agonist, in healthy male subjects and in patients with an inadequate response to Viagra. Int J Impot Res. DOI PubMed
6. [6] Molinoff PB, Shadiack AM, Earle D, Diamond LE, Quon CY (2003). PT-141: a melanocortin agonist for the treatment of sexual dysfunction. Ann N Y Acad Sci. DOI PubMed
7. [7] Safarinejad MR (2008). Evaluation of the safety and efficacy of bremelanotide, a melanocortin receptor agonist, in female subjects with arousal disorder: a double-blind placebo-controlled, fixed dose, randomized study. J Sex Med. DOI PubMed
8. [8] FDA Center for Drug Evaluation and Research (2019). Vyleesi (bremelanotide) prescribing information. FDA.
9. [9] Simon JA, Kingsberg SA, Portman D, Williams LA, Krop J, Jordan R, Lucas J, Clayton AH (2019). Long-term safety and efficacy of bremelanotide for hypoactive sexual desire disorder. Obstet Gynecol. DOI PubMed