1. Overzicht

Retinalamin is een polypeptidecomplex dat is geëxtraheerd uit runderretinawefsel, ontwikkeld in de jaren negentig door Vladimir Khavinson en Svetlana Trofimova aan het Sint-Petersburg Instituut voor Bioregulatie en Gerontologie. Het maakt deel uit van Khavinson's bredere programma van orgaanspecifieke peptide bioregulatoren -- preparaten geïsoleerd uit verschillende dierlijke organen die worden voorgesteld om de weefselfunctie te herstellen door directe interactie met genregulerende elementen [11] [12].

Het preparaat bevat een mengsel van laagmoleculaire peptiden (tot 10 kDa) verkregen door zure hydrolyse en ultrafiltratie van runderretinawefsel. Elke injectieflacon bevat 5 mg van het polypeptidecomplex met 17 mg glycine als stabilisator, geleverd als gevriesdroogd poeder voor reconstitutie [7]. In tegenstelling tot geneesmiddelen met een enkele entiteit, is Retinalamin een biologisch extract met meerdere componenten, en de specifieke peptide-sequenties die verantwoordelijk zijn voor de activiteit ervan zijn niet volledig gekarakteriseerd, hoewel wordt voorgesteld dat ze werken via dezelfde peptide-DNA-interactiemechanismen die worden beschreven voor andere Khavinson bioregulatoren [13].

Retinalamin werd in 1999 goedgekeurd voor klinisch gebruik in Rusland door het Ministerie van Volksgezondheid en wordt sindsdien continu klinisch gebruikt in de Russische oogheelkundige praktijk [9] [12]. Het is geïndiceerd voor retinale dystrofieën (inclusief retinitis pigmentosa), diabetische retinopathie, primaire glaucoom met open hoek, leeftijdsgebonden maculadegeneratie en post-traumatische retinale aandoeningen. Het is niet goedgekeurd door de FDA, EMA of enige andere westerse regelgevende instantie. De klinische bewijsbasis, hoewel meer dan twee decennia omspannend en inclusief langetermijn follow-up studies, is bijna uitsluitend afkomstig van Russische en voormalige Sovjet-onderzoeksinstellingen [1] [14].

Type

Polypeptidecomplex (runder netvliesextract); MW-fracties tot 10.000 Da

Bron

Runder netvliesweefsel (zure hydrolyse en ultrafiltratie)

Formulering

Gevriesdroogd poeder, 5 mg per injectieflacon, met glycine 17 mg (stabilisator)

Onderzochte toedieningswegen

Intramusculaire, parabulbaire injectie

Russische goedkeuring

Goedgekeurd door het Russische Ministerie van Volksgezondheid (klinisch gebruik sinds 1999)

FDA/EMA-status

Niet goedgekeurd door een westerse regelgevende instantie

Ontwikkelaar

V.Kh. Khavinson en S.V. Trofimova, Sint-Petersburg Instituut voor Bioregulatie en Gerontologie

2. Werkingsmechanisme

Retinalamin wordt voorgesteld om te werken via verschillende onderling verbonden paden die gericht zijn op het netvlies en de oogzenuw.

Proliferatie en Differentiatie van Retinale Cellen

In vitro studies toonden aan dat Retinalamin weefselspecifiek de proliferatie van zowel retinale cellen als retinale pigmentepitheelcellen (RPE) in kweek stimuleert [2]. Dit proliferatieve effect was selectief: Retinalamin vertoonde een voorkeursactiviteit op van het netvlies afkomstige cellen in vergelijking met niet-retinale weefselkweken, wat consistent is met Khavinson's theorie van orgaanspecifieke peptide bioregulatie [11]. Bovendien vertoonde Retinalamin inductieve activiteit, wat de vorming van nieuwe retinale cellen uit multipotente ectodermale celvoorlopers in experimentele modellen opwekt [3].

Neuroprotectie van de Oogzenuw

Klinische studies bij glaucoompatiënten hebben aangetoond dat Retinalamin neuroprotectieve effecten biedt op de oogzenuwkop en retinale ganglioncellen. Bij primair glaucoom met open hoek produceerden behandelingskuren positieve dynamiek in de gezichtsveldparameters, gemeten met standaard geautomatiseerde perimetrie (SAP), met effecten die het meest uitgesproken waren in de vroege stadia van de ziekte (stadia IA en IIA) [5]. Het neuroprotectieve mechanisme wordt voorgesteld om de stabilisatie van de functie van retinale ganglioncellen en de vermindering van apoptotische signalering in de binnenste retinale lagen te omvatten.

Peptide-DNA Interactie (Bioregulator Theorie)

Volgens Khavinson's bioregulator framework dringen de korte peptiden in Retinalamin retinale cellen binnen, komen de celkern binnen en interageren direct met DNA en histonproteïnen om de genexpressie op een weefselspecifieke manier te moduleren [13]. Dit theoretische mechanisme, hoewel uitgebreid beschreven voor andere Khavinson peptiden zoals Epithalon en Vilon, is niet gevalideerd specifiek voor de individuele peptidecomponenten van Retinalamin door onafhankelijke laboratoria.

Retinale Elektrofysiologie

Klinische elektrofysiologische beoordelingen hebben aangetoond dat Retinalamin de bio-elektrische activiteit van het netvlies verbetert, inclusief elektroretinogram (ERG) amplitudes en kritische flicker fusiefrequentie, wat duidt op een verbeterd functioneel vermogen van fotoreceptoren en binnenste retinale neuronen na behandeling [1] [6].

3. Onderzochte Toepassingen

Retinale Dystrofieën (Retinitis Pigmentosa)

De meest uitgebreide klinische gegevens voor Retinalamin betreffen het gebruik ervan bij erfelijke retinale degeneratieve aandoeningen. In een baanbrekende langetermijn retrospectieve studie ontvingen patiënten met retinale pigmentdegeneratie behandelingskuren met Retinalamin (1-2 keer per jaar) gedurende perioden van 23-25 jaar [1]. Belangrijkste bevindingen zijn:

• Eerste behandelingskuur verbeterde de gezichtsscherpte bij 58,1% van de patiënten
• Gezichtsvelden verbeterden in 64,5% van de gevallen
• Herhaalde jaarlijkse kuren behielden het resterende zicht bij 55,6% van de patiënten gedurende 23-25 jaar
• Objectief zicht werd gehandhaafd bij 11,1% van de langdurig behandelde patiënten

Deze resultaten suggereren dat Retinalamin de natuurlijke progressie van retinale degeneratieve ziekten kan vertragen, hoewel het observationele studiedesign en de afwezigheid van onbehandelde controles die gedurende een gelijkwaardige periode werden gevolgd, de causale interpretatie beperken.

Diabetische Retinopathie

Een klinische studie van 56 patiënten (112 ogen) met type 1 en type 2 diabetes en diabetische retinopathie (zonder macula-oedeem) evalueerde Retinalamin met behulp van optische coherentietomografie en elektrofysiologische monitoring [6]. Achtentwintig patiënten ontvingen intramusculaire Retinalamin, terwijl 28 dienden als onbehandelde controlegroep. De behandelgroep vertoonde significante verbeteringen in retinale structurele en functionele parameters, waaronder het behoud van de dikte van de retinale laag en verbeterde elektrofysiologische reacties.

Primair Glaucoom met Open Hoek

Retinalamin is onderzocht als een neuroprotectief middel bij glaucoombeheer. Klinische studies toonden aan dat een kuur van 10 intramusculaire injecties, met een tweede kuur herhaald na 6 maanden, langdurige neuroprotectieve effecten produceerde met de grootste werkzaamheid bij glaucoom in een vroeg stadium (stadia IA en IIA) [5]. Gezichtsveldparameters vertoonden positieve dynamiek na behandeling, wat wijst op het behoud van de functie van retinale ganglioncellen.

Leeftijdsgebonden Maculadegeneratie (Droge Vorm)

Klinische ervaring uit Russische oogheelkundige centra heeft de toepassing van Retinalamin bij droge (niet-exudatieve) leeftijdsgebonden maculadegeneratie aangetoond. Studies rapporteerden verbeteringen in gezichtsscherpte en contrastgevoeligheid na behandelingskuren, met meta-analytische gegevens die het gebruik van Retinalamin voor retinoprotectieve therapie bij droge AMD ondersteunen [4] [9].

Netvliesloslating (Aanvullende Therapie)

Retinalamin is onderzocht als een aanvullend neuroprotectief middel bij de complexe behandeling van rhegmatogene netvliesloslating, ter ondersteuning van het herstel van het netvlies na chirurgisch herstel [10].

4. Klinisch Bewijs

Het klinische bewijs voor Retinalamin bestaat voornamelijk in de Russisch-talige oogheelkundige literatuur, met een kleiner aantal publicaties in internationale peer-reviewed tijdschriften.

Langetermijn Observationele Gegevens: Het belangrijkste dataset omvat patiënten die tot 25 jaar werden gevolgd met herhaalde jaarlijkse behandelingskuren, wat het behoud van visuele functie aantoont bij een aanzienlijk deel van de patiënten met progressieve retinale degeneratie [1]. Hoewel de duur van de follow-up opmerkelijk is, was de studie retrospectief en observationeel.

Gecontroleerde Klinische Studies: De studie naar diabetische retinopathie (n=56 patiënten, 112 ogen) gebruikte een gecontroleerd design met onbehandelde vergelijkingsgroepen, wat meetbare structurele en functionele verbeteringen aantoont [6]. Glaucoomstudies gebruikten vergelijkbaar vergelijkingen voor en na behandeling met objectieve elektrofysiologische en perimetrische eindpunten [5].

In Vitro Studies: Celkweekstudies toonden weefselspecifieke proliferatieve en inductieve activiteit van Retinalamin op van het netvlies afkomstige cellen [2] [3].

Dierstudies: Het gerelateerde synthetische peptide Epithalon (AEDG) behield de morfologische structuur van het netvlies en verhoogde de bio-elektrische activiteit met 43,9% bij Campbell ratten met erfelijke retinale pigmentdystrofie [8], wat mechanische ondersteuning biedt voor het concept van retinale bioregulator.

Een kritieke beperking is dat er geen multicenter, dubbelblinde, placebogecontroleerde Fase III-studies uitgevoerd door onafhankelijke onderzoeksgroepen zijn gepubliceerd. Alle belangrijke klinische studies zijn afkomstig van Russische oogheelkundige instellingen die verbonden zijn aan of samenwerken met Khavinson's instituut.

5. Dosering in Gepubliceerd Onderzoek

De volgende doseringen zijn gerapporteerd in gepubliceerd onderzoek. Dit zijn geen aanbevelingen en mogen niet worden geïnterpreteerd als therapeutische begeleiding.

In de Russische klinische praktijk omvat het standaardprotocol 5 mg Retinalamin gereconstitueerd in 0,5-1,0 ml 0,9% NaCl of water voor injectie, eenmaal daags gedurende 10 opeenvolgende dagen intramusculair of via parabulbaire injectie toegediend [1] [6]. Kuren worden doorgaans 1-2 keer per jaar herhaald. De parabulbaire route (injectie door de huid van het onderooglid tot een diepte van ongeveer 1 cm) wordt gebruikt wanneer directe perioculaire medicijnafgifte gewenst is, terwijl intramusculaire toediening systemische afgifte biedt. Langetermijnprotocollen die decennia omspannen, hebben herhaalde jaarlijkse kuren gebruikt zonder gemelde behoefte aan dosisverhoging.

6. Veiligheid en Bijwerkingen

Retinalamin is beschreven als goed verdragen in gepubliceerde klinische literatuur die meer dan twee decennia gebruik in de Russische oogheelkundige praktijk omvat. Er zijn geen ernstige bijwerkingen gemeld die aan Retinalamin kunnen worden toegeschreven in gepubliceerde studies [1] [6] [9].

In de langetermijnstudie naar retinale degeneratie (23-25 jaar herhaalde jaarlijkse kuren) werden geen bijwerkingen of complicaties gedocumenteerd [1]. De studie naar diabetische retinopathie meldde eveneens geen behandelingsgerelateerde bijwerkingen [6].

Er zijn echter verschillende belangrijke kanttekeningen van toepassing:

• Er zijn geen systematische toxicologiestudies gepubliceerd die voldoen aan de huidige ICH/FDA-regelgevende normen.
• Veiligheidsgegevens zijn voornamelijk afkomstig van dezelfde onderzoeksgroepen die het medicijn hebben ontwikkeld.
• Als een biologisch extract afkomstig van runderen, bestaan er theoretische zorgen met betrekking tot immunogene reacties, overdracht van prionziekten en variabiliteit tussen batches, hoewel dergelijke gebeurtenissen niet zijn gemeld.
• Langetermijngevolgen van herhaalde toediening van peptide bioregulatoren zijn niet geëvalueerd door onafhankelijke onderzoekers.
• Interactiestudies met medicijnen zijn niet gepubliceerd.

7. Regelgevende Status

Rusland: Retinalamin is sinds 1999 goedgekeurd door het Russische Ministerie van Volksgezondheid voor klinisch gebruik [9] [12]. Goedgekeurde indicaties omvatten retinale pigmentdegeneratie, diabetische retinopathie, primair glaucoom met open hoek (gecompenseerd), trombose van de centrale retinale ader en leeftijdsgebonden maculadegeneratie. Het wordt geproduceerd als een gevriesdroogd poeder voor injectie.

Internationaal: Retinalamin is niet goedgekeurd door de FDA, EMA, Health Canada, TGA of enige andere grote westerse regelgevende instantie. Het staat niet vermeld in de United States Pharmacopeia of de European Pharmacopoeia. Buiten Rusland en voormalige Sovjetstaten is het alleen verkrijgbaar via gespecialiseerde import- of onderzoekschemicaliënleveranciers.

8. Context Binnen Peptide Bioregulatie

Retinalamin is een van de zes op peptiden gebaseerde farmaceutische preparaten ontwikkeld door Khavinson's groep die regelgevende goedkeuring hebben gekregen in Rusland, naast Thymalin (thymus), Prostatilen (prostaat), Cortexin (hersenschors), Epithalamin (pijnappelklier) en Thymogen (synthetisch thymisch dipeptide) [9] [12]. Het vertegenwoordigt het retinaspecifieke lid van deze orgaan-gerichte peptide bioregulator familie.

De theoretische basis stelt dat het netvlies, net als andere organen, karakteristieke korte peptiden produceert die afnemen met veroudering en ziekte, wat bijdraagt aan functionele achteruitgang. Exogene toediening van van het netvlies afkomstige peptiden wordt voorgesteld om jeugdige genexpressiepatronen en cellulaire functie in het netvliesweefsel te herstellen [7] [11] [14]. Hoewel de klinische resultaten in de oogheelkundige praktijk door Russische onderzoekers als positief zijn beschreven, blijft het fundamentele mechanisme -- directe peptide-DNA-interactie als basis voor weefselspecifieke genregulatie -- buiten de mainstream van de westerse moleculaire biologie en is het niet onafhankelijk gevalideerd [14].

9. Beperkingen en Transparantie

Verschillende belangrijke beperkingen moeten in overweging worden genomen:

• Alle gepubliceerde klinische gegevens zijn afkomstig van Russische oogheelkundige instellingen, zonder onafhankelijke westerse replicatie.
• Retinalamin is een extract met meerdere componenten met een onvolledig gekarakteriseerde samenstelling, waardoor het moeilijk is om effecten toe te schrijven aan specifieke moleculaire entiteiten.
• De langste studie (25 jaar) is retrospectief en observationeel, zonder gelijktijdige onbehandelde controles die gedurende dezelfde periode werden gevolgd.
• Er zijn geen dosis-responsstudies of formele farmacokinetische analyses gepubliceerd.
• Het voorgestelde werkingsmechanisme (weefselspecifieke peptide-DNA-interactie) is niet specifiek gevalideerd voor de bestanddelen van Retinalamin.
• Publicatiebias kan niet worden beoordeeld gezien de concentratie van onderzoek binnen aangesloten Russische instellingen.

10. Farmacokinetiek

De farmacokinetiek van Retinalamin is beter begrepen dan die van de meeste Khavinson bioregulatoren vanwege de farmaceutische status en de gedefinieerde injectieroutes, hoewel formele PK-parameters die voldoen aan westerse regelgevende normen niet zijn gepubliceerd.

Twee toedieningsroutes worden klinisch gebruikt: intramusculaire en parabulbaire injectie [1][6]. Intramusculaire toediening levert het polypeptidecomplex systemisch af, wat doorstroming door de bloedbaan en het passeren van de bloed-retinale barrière vereist om het doelweefsel te bereiken. De bloed-retinale barrière (vergelijkbaar met de bloed-hersenbarrière) is een selectieve permeabiliteitsbarrière gevormd door retinale capillaire endotheel tight junctions en retinale pigmentepitheel tight junctions. Of systemisch toegediende polypeptiden van 1.000-10.000 Da deze barrière passeren in therapeutisch relevante concentraties, is onbekend.

Parabulbaire injectie (door de huid van het onderooglid tot ongeveer 1 cm diepte) levert het preparaat af in de perioculaire ruimte, wat nabijheid tot het doelweefsel biedt met verminderde systemische verdunning. Deze route kan hogere retinale weefselconcentraties bereiken dan intramusculaire injectie, hoewel vergelijkende farmacokinetische gegevens op weefselniveau niet zijn gepubliceerd.

De polypeptidecomponenten van het preparaat (MW 1.000-10.000 Da) zouden gevoelig zijn voor proteolytische afbraak, zowel op de injectieplaats als in plasma. De glycine stabilisator van 17 mg kan enige bescherming bieden tijdens reconstitutie en injectie, maar zou de halfwaardetijden van peptiden in vivo niet significant verlengen. Er zijn geen plasma halfwaardetijden, oogweefseldistributie of eliminatiekinetiek gerapporteerd.

11. Dosis-Respons

De standaarddosis van 5 mg dagelijks gedurende 10 dagen is consequent gebruikt in gepubliceerde klinische studies zonder dosisvergelijking [1][5][6]. Er zijn geen dosis-responsstudies gepubliceerd voor Retinalamin.

Het protocol van 1-2 kuren per jaar voor langdurig onderhoud (tot 25 jaar) [1] impliceert dat de effecten van een enkele kuur voorbijgaand zijn en periodieke versterking vereisen. Het interval van 6 maanden tussen kuren dat in glaucoomstudies werd gebruikt [5] werd vermoedelijk klinisch gekozen in plaats van geoptimaliseerd door middel van dosis-frequentieanalyse.

Het protocol voor Cortexin (een gerelateerd preparaat) gebruikt dubbele frequentie dosering (10 mg tweemaal daags versus eenmaal daags voor standaardindicaties), wat suggereert dat dosis-responsrelaties kunnen verschillen per ziekteernst. Of een vergelijkbare dosis aanpassing van toepassing is op Retinalamin voor ernstige versus milde retinale ziekte, is niet bestudeerd.

De verbeteringskans van 58,1% na de eerste Retinalamin-kuur en de 55,6% langetermijnvisiebehoudkans na 23-25 jaar herhaalde jaarlijkse kuren [1] suggereren dat de behandeling een meerderheid, maar niet alle patiënten ten goede komt. Of niet-responders baat zouden kunnen hebben bij hogere doses, frequentere kuren of andere toedieningsroutes, is niet onderzocht.

12. Vergelijkende Effectiviteit

Retinalamin vs. Epithalon (AEDG)

Epithalon behield de morfologische structuur van het netvlies en verhoogde de bio-elektrische activiteit met 43,9% bij ratten met erfelijke retinale pigmentdystrofie [8], wat aantoont dat het synthetische pijnappelklier-tetrapeptide ook retinale effecten heeft. Deze overlap roept de vraag op of de effecten van Retinalamin gedeeltelijk worden gemedieerd door AEDG-achtige sequenties in het extract. Er bestaat geen directe vergelijking.

Retinalamin vs. Anti-VEGF Therapie

Anti-VEGF injecties (ranibizumab, aflibercept, bevacizumab) zijn de standaardbehandeling voor natte AMD en diabetische macula-oedeem, met uitgebreid RCT-bewijs uit de MARINA, ANCHOR, VIEW en DRCR.net studies. Retinalamin wordt voornamelijk bestudeerd bij droge AMD en retinale dystrofieën (aandoeningen waarbij anti-VEGF beperkte werkzaamheid heeft), waardoor de twee benaderingen complementair zijn in plaats van direct concurrerend. Er bestaan geen vergelijkende studies voor overlappende indicaties zoals diabetische retinopathie.

Retinalamin vs. Neuroprotectieve Middelen bij Glaucoom

Neuroprotectie bij glaucoom is een actief onderzoeksgebied zonder wereldwijd goedgekeurde middelen. Kandidaten zijn onder meer brimonidine (alfa-2 agonist met mogelijke neuroprotectieve eigenschappen), memantine (mislukt in Fase III voor glaucoom) en citicoline. De neuroprotectieve effecten van Retinalamin bij glaucoom [5] plaatsen het in deze onderzoeks categorie, hoewel de bewijsbasis beperkt is tot Russische klinische gegevens.

Retinalamin vs. Cortexin

Beide zijn Khavinson polypeptide-extracten uit dierlijk zenuwweefsel met farmaceutische goedkeuring in Rusland. Cortexin (hersenschors) heeft bredere neurologische indicaties, terwijl Retinalamin (netvlies) specifiek oogheelkundige aandoeningen behandelt. De weefselspecifieke extractie biedt een rationale voor hun verschillende klinische toepassingen binnen hetzelfde bioregulator framework.

13. Verbeterde Veiligheid

Retinalamin heeft het langste gedocumenteerde veiligheidsprofiel onder de Khavinson preparaten, met patiënten die tot 25 jaar werden behandeld met herhaalde jaarlijkse kuren en geen gemelde bijwerkingen [1]. Deze uitgebreide observationele veiligheidsgegevens, hoewel niet voldoend aan ICH-normen, bieden geruststelling over langdurige verdraagbaarheid.

Er zijn geen ernstige bijwerkingen gemeld die aan Retinalamin kunnen worden toegeschreven in de gepubliceerde klinische literatuur die meer dan twee decennia omspant [1][6][9]. De studie naar diabetische retinopathie (56 patiënten, 112 ogen) [6] en de glaucoomstudies [5] documenteerden eveneens geen behandelingsgerelateerde bijwerkingen.

Als biologisch extract afkomstig van runderen, draagt Retinalamin de standaard theoretische risico's van prionbesmetting, immunogeniciteit en variabiliteit tussen batches. De parabulbaire injectieroute brengt extra risico's met zich mee die specifiek zijn voor perioculaire procedures, waaronder orbitale bloeding, perforatie van de oogbol en lokale infectie, hoewel dit procedurele risico's zijn in plaats van medicijn-gerelateerde bijwerkingen.

Het interactiepotentieel van het preparaat met standaard oogheelkundige medicijnen (anti-VEGF middelen, IOP-verlagende druppels, corticosteroïden) is niet bestudeerd. Veel patiënten die Retinalamin ontvangen voor glaucoom of diabetische retinopathie, gebruiken gelijktijdig topische of intravitreale medicijnen, waardoor gegevens over medicijninteracties klinisch belangrijk zijn.

Er zijn geen formele toxicologiestudies, reproductieve veiligheidsevaluaties of carcinogeniteitsbeoordelingen gepubliceerd. De glycine stabilisator (17 mg per injectieflacon) draagt ongeveer 227 mg/mmol aminozuur per injectie bij, wat systemisch farmacologisch verwaarloosbaar is, maar bijdraagt aan de lokale aminozuurbelasting op de injectieplaats.

14. Gerelateerde Peptiden

See also: Epithalon, Thymalin

15. Referenties

1. [1] Razumovskiy MI, Trofimova SV, Khavinson VK (2019). Long-term outcomes of retinal degenerative disorder treatment with peptide bioregulators. Ophthalmology in Russia. PubMed
2. [2] Khavinson VK, Trofimova SV (2003). Effects of peptides on proliferative activity of retinal and pigmented epithelial cells. Bull Exp Biol Med. PubMed
3. [3] Khavinson VK, Trofimova SV (2003). Inductive activity of retinal peptides. Bull Exp Biol Med. PubMed
4. [4] Astakhov YuS, Gobedzhishvili MV, Dal NV (2018). An experience of Retinalamin use in glaucomatous optic neuropathy and age-related macular degeneration. Ophthalmology Reports. PubMed
5. [5] Erichev VP et al. (2019). Results of neuroprotective therapy in primary open-angle glaucoma. Vestn Oftalmol. PubMed
6. [6] Khavinson VK et al. (2024). Objective structural and functional monitoring of polypeptide retinal neuroprotective therapy in diabetic retinopathy. Vestn Oftalmol. PubMed
7. [7] Khavinson VK, Trofimova SV (2019). Molecular-physiological aspects of regulatory effect of peptides on the function of the retina. Springer. DOI
8. [8] Khavinson VK, Razumovsky MI, Trofimova SV, Grigorian RA, Razumovskaya AM (2002). Effect of epithalon on age-specific changes in the retina in rats with hereditary pigmentary dystrophy. Bull Exp Biol Med. PubMed
9. [9] Khavinson VK, Kuznik BI, Ryzhak GA (2013). Peptide bioregulators: a new class of geroprotectors. Report 2. Clinical studies results. Adv Gerontol. PubMed
10. [10] Astakhov YuS et al. (2020). Efficacy of retinalamin in the complex treatment of rhegmatogenous retinal detachment. Ophthalmology Reports. PubMed
11. [11] Khavinson VK (2002). Peptides and ageing. Neuro Endocrinol Lett. PubMed
12. [12] Khavinson VK (2020). Peptide medicines: past, present, future. Klin Med (Mosk). PubMed
13. [13] Khavinson VK, Popovich IG, Linkova NS, Mironova ES, Ilina AR (2021). Peptide regulation of gene expression: a systematic review. Molecules. DOI PubMed
14. [14] Anisimov VN, Khavinson VK (2010). Peptide bioregulation of aging: results and prospects. Biogerontology. DOI PubMed
15. [15] Morozov VG, Khavinson VK (1997). Natural and synthetic thymic peptides as therapeutics for immune dysfunction. Int J Immunopharmacol. DOI PubMed
16. [16] Khavinson VK, Linkova NS, Kvetnoy IM (2020). Peptides: prospects for use in the treatment of COVID-19. Molecules. DOI PubMed