Secretin

1. Overzicht

Secretine is een lineair peptidehormoon van 27 aminozuren, geproduceerd door entero-endocriene S-cellen van het duodenum- en proximale jejunum-slijmvlies. Het neemt een unieke plaats in de geschiedenis van de endocrinologie in als het eerste hormoon dat ooit werd geïdentificeerd: in 1902 toonden William Bayliss en Ernest Starling aan dat een zuur extract van gedenerveerd jejunum-slijmvlies, wanneer intraveneus geïnjecteerd, de pancreassecretie stimuleerde, volledig onafhankelijk van zenuwcontrole — een experiment dat het concept van chemische boodschappers die door het bloed worden vervoerd, vestigde en uiteindelijk leidde tot de term "hormoon" (van het Griekse hormon, "in beweging zetten") [1][11].

De volwassen menselijke secretine-sequentie is His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Glu-Leu-Ser-Arg-Leu-Arg-Asp-Ser-Ala-Arg-Leu-Gln-Arg-Leu-Leu-Gln-Gly-Leu-Val-NH2, met een molecuulgewicht van 3055,5 Da en een C-terminale amidatie die essentieel is voor biologische activiteit [2][3]. Het peptide wordt gecodeerd door het SCT-gen op chromosoom 11p15.5, dat 4 exonen bevat en een preprosecretine-precursor van 120 aminozuren produceert die wordt gekliefd om het volwassen peptide van 27 residuen te verkrijgen [21]. Secretine behoort tot de secretine/glucagon/VIP-superfamilie van peptidehormonen; het deelt 14 van de 27 aminozuurposities met glucagon, 10 met gastrische inhiberend peptide (GIP) en 7 met vasoactief intestinaal peptide (VIP) [3].

Secretine wordt in de bloedbaan vrijgegeven wanneer de pH van het duodenum onder ongeveer 4,5 daalt, getriggerd door de aankomst van zure maagchyme door de pylorus. De primaire fysiologische effecten zijn de stimulatie van de afscheiding van bicarbonaatrijk vocht uit pancreasgangcellen en de verhoging van de hepatische galstroom uit cholangiocyten, die beide dienen om duodenale zuur te neutraliseren en de alkalische omgeving (pH 6–8) te creëren die nodig is voor optimale activiteit van spijsverteringsenzymen en vetvertering [3][4].

Klinisch is secretine door de FDA goedgekeurd als diagnostisch middel. Synthetische menselijke secretine (ChiRhoStim) wordt gebruikt voor pancreasfunctieonderzoek, diagnose van gastrinoom (Zollinger-Ellison syndroom) via de secretine-stimulatietest, identificatie van de ampulla van Vater tijdens endoscopie en secretine-versterkte magnetische resonantie cholangiopancreatografie (S-MRCP) [12][13].

Molecuulgewicht

3055.5 Da

Sequentie

27 aminozuren (C-terminaal geamideerd)

Halfwaardetijd

~2,5–5 minuten (plasma)

Receptor

Secretine receptor (SCTR), klasse B GPCR, Gs-gekoppeld

Toedieningswegen

Intraveneus (diagnostisch gebruik)

FDA Status

Goedgekeurd diagnostisch (ChiRhoStim, synthetisch humaan secretine)

Broncellen

S-cellen van het duodenum- en jejunum-slijmvlies

2. Werkingsmechanisme

2.1 De Secretine Receptor (SCTR)

Secretine oefent zijn biologische effecten uit via de secretine receptor (SCTR), een klasse B (secretinefamilie) G-proteïne-gekoppelde receptor (GPCR) die tot expressie komt op het basolaterale membraan van pancreasgang-epitheelcellen, cholangiocyten, maag pariëtale en hoofdcellen, Brunnerklier-epitheel, renale tubulaire cellen en meerdere neuronale populaties [3][10][20]. De SCTR is een prototepisch lid van de klasse B GPCR-familie, waartoe ook receptoren voor glucagon, GLP-1, VIP, PACAP en calcitonine behoren. Structureel heeft het een groot extracellulair N-terminaal domein dat de primaire ligand-bindingsplaats vormt en een zeven-transmembraan helixdomein dat koppeling aan G-proteïne bemiddelt [10].

2.2 Signaaltransductie

Na secretinebinding koppelt de SCTR voornamelijk aan Gs-alpha, waardoor adenylyl cyclase wordt geactiveerd en intracellulaire cyclisch AMP (cAMP)-concentraties toenemen [3][20]. Het cAMP/proteïne kinase A (PKA)-pad is de centrale signaalkaskade waardoor secretine zijn belangrijkste fysiologische effecten aanstuurt:

1. cAMP-generatie — Secretinebinding activeert adenylyl cyclase, dat ATP omzet in cAMP, wat dient als de belangrijkste tweede boodschapper.
2. PKA-activering — Verhoogd cAMP activeert proteïne kinase A, dat downstream-doelen fosforyleert, waaronder de cystische fibrose transmembraan geleidingsregulator (CFTR) chloridekanaal.
3. CFTR-gemedieerd aniontransport — Gefosforyleerd CFTR opent in het apicale membraan, waardoor Cl- efflux mogelijk is. De resulterende chloridegradiënt drijft de Cl-/HCO3- anionenwisselaar (AE2) aan, wat resulteert in netto bicarbonaatsecretie in het ganglumen.
4. Aquaporine-gemedieerd watertransport — Osmotische gradiënten gecreëerd door bicarbonaat- en chloride-secretie drijven waterbeweging naar het lumen via aquaporines, wat resulteert in het karakteristieke pancreasvocht met een hoog volume en rijk aan bicarbonaat.

Naast Gs/cAMP-signalering kan SCTR ook Gq-gemedieerde fosfolipase C (PLC)-activering aangaan, waardoor intracellulair calcium toeneemt en proteïne kinase C (PKC) wordt geactiveerd in bepaalde celtypen, hoewel dit pad secundair is aan de dominante cAMP-cascade [20].

2.3 Pancreas Bicarbonaatsecretie

Secretine is de belangrijkste hormonale stimulus voor pancreasgang- (in tegenstelling tot acinaire) secretie [3][4]. Terwijl cholecystokinine (CCK) voornamelijk de enzymsecretie van acinaire cellen stimuleert, stimuleert secretine gangcellen om een groot volume alkalisch vocht te produceren met bicarbonaatconcentraties tot 120–140 mEq/L. Deze bicarbonaatrijke secretie neutraliseert maagzuur dat het duodenum binnenkomt, waardoor de pH van het lumen van ongeveer 2 tot 6–8 stijgt en zo optimale omstandigheden creëert voor de activiteit van pancreaslipase, trypsine en andere spijsverteringsenzymen [4][22].

De koppeling van secretine aan CFTR-gemedieerd bicarbonaatttransport heeft directe klinische betekenis: bij cystische fibrose belemmeren verlies-van-functie mutaties in het CFTR-gen secretine-gestimuleerde gangsecretie, wat bijdraagt aan ingedikte secreties, gangobstructie en progressieve pancreasdestructie [3].

2.4 Hepatische Galstroom

Secretine stimuleert cholerese (galstroom) door in te werken op cholangiocyten — de epitheelcellen die de intrahepatische en extrahepatische galwegen bekleden [16]. Het mechanisme is vergelijkbaar met dat in pancreasgangen: secretine bindt aan SCTR op het basolaterale membraan van grote cholangiocyten, activeert de cAMP/PKA-route, die apicaal CFTR fosforyleert, Cl- efflux bevordert en AE2-gemedieerde HCO3- secretie in het galganglumen drijft [16]. Bovendien induceert secretine exocytose van intracellulaire vesikels die aquaporines en transporteurs bevatten naar het apicale membraan, waardoor het vochtsecretiecapaciteit van het galweg-epitheel toeneemt [16]. Vacuolaire H+-ATPase op het apicale membraan neemt ook deel door H+-ionen uit te scheiden die bijdragen aan het algehele bicarbonaatsecretieproces. Deze gangbicarbonaatsecretie wordt "ganggal" of "galzout-onafhankelijke galstroom" genoemd en vormt ongeveer 30% van het totale galvolume.

2.5 Aanvullende Fysiologische Effecten

• Remming van maagzuur — Secretine remt de afscheiding van maagzuur door pariëtale cellen, wat een negatieve feedbacklus biedt: aangezien zuur dat het duodenum binnenkomt secretine-afgifte triggert, onderdrukt de secretine op zijn beurt verdere zuurproductie [4].
• Gastrine modulatie — In de normale fysiologie remt secretine de afgifte van gastrine door G-cellen. Paradoxaal genoeg veroorzaakt secretine bij gastrine-producerende tumoren (gastrinomen) een duidelijke toename van de gastrine-afgifte — de basis van de secretine-stimulatietest voor Zollinger-Ellison syndroom [17].
• Sphincter van Oddi — Secretine verhoogt tijdelijk de tonus van de sphincter van Oddi, wat de uitstroom tijdelijk belemmert en de dilatatie van de pancreasgang bevordert — een eigenschap die wordt benut bij secretine-versterkte MRCP-beeldvorming [14][23].
• Pepsinsecretie — Secretine stimuleert de afgifte van pepsinogeen uit maag hoofdcels.

3. Onderzochte Toepassingen

Pancreas Exocriene Functietest (Sterk Bewijs — FDA Goedgekeurd)

De secretine-gestimuleerde pancreasfunctie test is de gouden standaard directe methode voor het beoordelen van de pancreas exocriene reserve [4][12][22]. Bij de endoscopische pancreasfunctie test (ePFT) wordt synthetische menselijke secretine (0,2 mcg/kg IV) toegediend en wordt duodenale vloeistof gedurende 60 minuten met getimede intervallen opgezogen. De bicarbonaatconcentratie in de opgezogen vloeistof wordt gemeten als marker voor de functie van de gangcellen, waarbij een piek bicarbonaatconcentratie van <80 mEq/L wordt beschouwd als indicatief voor chronische pancreatitis. Deze test kan chronische pancreatitis in een vroeg stadium detecteren voordat morfologische veranderingen zichtbaar worden op beeldvorming, waardoor het waardevol is voor patiënten met onverklaarbare buikpijn of steatorroe met normale cross-sectionele beeldvorming [4][22].

Gastrinoom Diagnose — Secretine Stimulatietest (Sterk Bewijs — FDA Goedgekeurd)

De secretine-stimulatietest wordt gebruikt om gastrinoom (Zollinger-Ellison syndroom) te diagnosticeren bij patiënten met intermediaire nuchtere serum gastrine-niveaus (150–1000 pg/mL) en hypersecretie van zuur [17]. Secretine (2 CU/kg of 0,4 mcg/kg) wordt toegediend als een snelle IV-bolus gedurende 1 minuut, en serum gastrine wordt gemeten op baseline en op 2, 5, 10, 15, 20 en 30 minuten na injectie. Bij normale proefpersonen en patiënten met andere oorzaken van hypergastrinemie heeft secretine geen effect of verlaagt het de gastrine-niveaus licht. Bij patiënten met gastrinoom veroorzaakt secretine een paradoxale en duidelijke toename van gastrine: een incrementele stijging van >120 pg/mL (sommige centra gebruiken >200 pg/mL) ten opzichte van baseline wordt beschouwd als een positieve test met een gerapporteerde gevoeligheid van ongeveer 85–90% en een hoge specificiteit voor gastrinoom [17]. De test is met name nuttig bij MEN1-patiënten met grenswaarde gastrineverhogingen, waardoor vroege detectie van gastrinomen mogelijk is voordat ze klinisch manifest worden.

Protonpompremmers moeten minstens 1–2 weken voor de test worden gestopt (bij voorkeur 2 weken), en H2-receptorantagonisten minstens 48–72 uur van tevoren, aangezien deze medicijnen vals-positieve resultaten kunnen veroorzaken door de baseline gastrine-niveaus te verhogen [17].

Secretine-Versterkte MRCP (Sterk Bewijs — FDA Goedgekeurd)

Secretine-versterkte magnetische resonantie cholangiopancreatografie (S-MRCP) maakt gebruik van de stimulatie van pancreasvochtproductie en de tijdelijke toename van de tonus van de sphincter van Oddi door secretine om de visualisatie van het pancreasgangsysteem te verbeteren [14][23]. Na IV-toediening van secretine (0,2 mcg/kg) verbetert de resulterende vochtverwijding van de pancreasgang en zijtakken hun weergave op sterk T2-gewogen MR-sequenties. Klinische toepassingen omvatten de evaluatie van pancreas divisum, sfincter van Oddi disfunctie, vroege chronische pancreatitis, communicatie van intraductale papillaire mucineuze neoplasma (IPMN) met de hoofdgang, postoperatieve anatomie en beoordeling van de exocriene pancreasreserve door het meten van duodenale vulling [14][23].

Identificatie van de Ampulla van Vater (Goedgekeurd Gebruik)

Tijdens endoscopische retrograde cholangiopancreatografie (ERCP) of andere endoscopische procedures veroorzaakt secretine-toediening zichtbare pancreasvochtstroom uit de grote papil, wat helpt bij de identificatie van de ampulla van Vater en de accessoire papil [13].

Autisme Spectrum Stoornis (Ontkracht — Geen Voordeel)

In 1998 publiceerden Horvath et al. een casusreeks van drie kinderen met autisme die verbeterde sociale en taalvaardigheden leken te vertonen na secretine-infusie tijdens een GI-diagnostische procedure [6]. Deze ongecontroleerde observatie kreeg uitgebreide media-aandacht, wat leidde tot wijdverbreid off-label gebruik van secretine voor autisme ondanks het ontbreken van rigoureus bewijs.

De eerste rigoureuze weerlegging kwam van Sandler et al. (1999), die een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie uitvoerden bij 60 kinderen van 3–14 jaar met autisme of pervasieve ontwikkelingsstoornis. De studie toonde geen significante verbetering aan op enige gedrags-, taal- of ontwikkelingsuitkomstmaat met secretine vergeleken met zoutoplossing placebo [7].

Vervolgonderzoeken hebben deze negatieve resultaten bevestigd. Een beoordeling uit 2005 door Esch et al. onderzocht 15 dubbelblinde gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken en concludeerde dat secretine ineffectief was voor pervasieve ontwikkelingsstoornissen [9]. Een systematische beoordeling uit 2011 door Krishnaswami et al., die 7 hoogwaardige RCT's analyseerde, vond geen bewijs van effectiviteit voor enig ASD-symptoomgebied, waaronder taal, communicatie, symptoomernst of sociale vaardigheden [8]. De secretine-autisme-episode wordt nu breed geciteerd in de medische literatuur als een waarschuwend voorbeeld van hoe anekdotische rapporten, mediaversterking en wanhopige vraag kunnen leiden tot voortijdige adoptie van onbewezen behandelingen [8][9].

Darm-Hersenas en Centrale Effecten (Opkomend Onderzoek)

Secretine en zijn receptor worden tot expressie gebracht in meerdere hersengebieden, waaronder de hypothalamus (nucleus paraventricularis, nucleus supraopticus, nucleus arcuatus), nucleus tractus solitarius, cerebellum, hippocampus, centrale amygdala en cerebrale cortex [5][18]. Centrale secretine moduleert dopamine-turnover, prolactine-secretie, cAMP-signalering en vasopressine-afgifte. Dierstudies hebben aangetoond dat secretine de voedsel- en waterinname, sociale interactie, ruimtelijk leren, motorische coördinatie en motorisch leren beïnvloedt via deze centrale paden [18][19]. De secretine-gemedieerde darm-hersenas, inclusief een onlangs beschreven secretine-bruin vet-hersen circuit voor verzadigingssignalering, vertegenwoordigt een actief onderzoeksgebied [19].

4. Klinisch Bewijs Samenvatting

5. Dosering in Onderzoek

Het door de FDA goedgekeurde synthetische menselijke secretineproduct (ChiRhoStim) wordt intraveneus toegediend in klinische diagnostische settings [13]. De dosering varieert per indicatie:

Pancreasfunctieonderzoek: Een dosis van 0,2 mcg/kg wordt toegediend als een IV-bolus. Duodenale vloeistof wordt gedurende 60 minuten met tussenpozen van 15 minuten via endoscopische aspiratie verzameld. De piek bicarbonaatconcentratie wordt gemeten als het primaire eindpunt [12][22].

Secretine stimulatietest voor gastrinoom: Een dosis van 0,4 mcg/kg (of 2 CU/kg) wordt toegediend als een snelle IV-bolus gedurende ongeveer 1 minuut. Bloedmonsters voor serum gastrine-meting worden verzameld op baseline (twee monsters met 5 minuten tussenpozen) en op 2, 5, 10, 15, 20 en 30 minuten na injectie [17]. Er is geen testdosis in nuchtere toestand vereist met het synthetische menselijke product; echter, een testdosis van 0,1 mL werd historisch aanbevolen met varkensafgeleide secretine om te screenen op allergische reacties [12].

Secretine-versterkte MRCP: Een dosis van 0,2 mcg/kg wordt toegediend als een langzame IV-bolus. Dynamische MRCP-sequenties worden gedurende 10–15 minuten verworven om de progressieve gangvulling en de accumulatie van duodenale vloeistof vast te leggen [14][23].

Na intraveneuze bolusadministratie van 0,4 mcg/kg dalen de plasma secretineconcentraties snel en keren ze binnen 60–90 minuten terug naar baseline bij de meeste proefpersonen. De plasma halfwaardetijd van exogene secretine is ongeveer 2,5–5 minuten [3][12].

6. Veiligheid en Bijwerkingen

Het veiligheidsprofiel van secretine is gekarakteriseerd in klinische onderzoeken met meer dan 980 patiënten die het synthetische menselijke product (SecreFlo/ChiRhoStim) ontvingen [12][13].

Veelvoorkomende bijwerkingen. De meest gemelde bijwerking is voorbijgaande roodheid van het gezicht, de nek en de borst, die onmiddellijk na injectie optreedt. Dit is over het algemeen mild, zelflimiterend en vereist geen interventie.

Ongebruikelijke bijwerkingen. Minder voorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid, braken, buikklachten, diarree, voorbijgaande milde hypotensie en korte episodes van tachycardie. In het SecreFlo klinische programma van meer dan 981 patiënten en 24 gezonde vrijwilligers waren bijwerkingen incidenteel en mild [12].

Allergische reacties. Hoewel allergische reacties een zorg waren bij varkensafgeleide secretineproducten, werden er geen allergische reacties waargenomen na een testdosis of volledige dosis van het synthetische menselijke secretineproduct (SecreFlo) in klinische onderzoeken [12]. Desalniettemin beveelt de voorschrijfinformatie aan om reanimatieapparatuur beschikbaar te hebben. Varkenssecretine (niet langer algemeen verkrijgbaar) had een hoger risico op anafylactoïde reacties vanwege de potentiële immunogeniciteit van het niet-menselijke peptide.

Geneesmiddelinteracties. Anticholinerge middelen kunnen de pancreasrespons op secretine verminderen, wat mogelijk vals-negatieve resultaten oplevert bij pancreasfunctieonderzoek. Omgekeerd kunnen protonpompremmers en H2-receptorantagonisten de baseline gastrine-niveaus verhogen, wat mogelijk vals-positieve resultaten oplevert bij de secretine-stimulatietest voor gastrinoom. PPI's moeten minstens 1–2 weken (idealiter 2 weken) en H2-blokkers minstens 48–72 uur voor secretine-gebaseerd diagnostisch onderzoek worden gestopt [13][17].

Contra-indicaties. Secretine is gecontra-indiceerd bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor secretine of een bestanddeel van de formulering. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van vagotomie, inflammatoire darmziekte of pancreas- of galwegobstructie (waar stimulatie van secretie tegen een vaste obstructie theoretisch de gangdrukken zou kunnen verhogen) [13].

Zwangerschap en lactatie. Secretine is geclassificeerd als zwangerschapscategorie C; het mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus. Uitscheiding in moedermelk is onbekend.

7. Vergelijking met CCK

Secretine en cholecystokinine (CCK) zijn de twee belangrijkste hormonale regulatoren van de pancreas exocriene secretie, maar ze richten zich op verschillende celpopulaties en produceren verschillende secretieprofielen [22]:

| Kenmerk | Secretine | CCK | |---|---|---| | Primaire doelcellen | Pancreasgangcellen, cholangiocyten | Pancreas acinaire cellen, galblaas | | Primaire secretieproduct | HCO3--rijk, vocht met hoog volume | Enzymrijk (lipase, trypsine, amylase) | | Afstimulerende factor | Duodenale zuur (pH <4,5) | Vetzuren, aminozuren in duodenale lumen | | Receptortype | SCTR (klasse B GPCR, Gs-gekoppeld) | CCK-A/CCK-1 (klasse A GPCR, Gq-gekoppeld) | | Tweede boodschapper | cAMP/PKA | IP3/Ca2+/PKC | | Interactie | Versterkt CCK-gestimuleerde enzymsecretie | Versterkt secretine-gestimuleerde vochtsecretie |

Secretine en CCK vertonen sterke potentiëring: submaximale doses van beide hormonen samen produceren een pancreasoutput die groter is dan de som van elk afzonderlijk. De gecombineerde secretine-CCK test werd historisch gebruikt voor een uitgebreide beoordeling van zowel gang- als acinaire functie, hoewel secretine alleen nu vaker wordt gebruikt voor gestandaardiseerde pancreasfunctieonderzoeken [22].

8. Historische Betekenis

De ontdekking van secretine door Bayliss en Starling in januari 1902 aan University College London vertegenwoordigt een van de belangrijkste experimenten in de geschiedenis van de fysiologie [1][11]. Vóór deze ontdekking werd universeel aangenomen dat alle coördinatie van orgaanfuncties werd gemedieerd door het zenuwstelsel, volgens het heersende Pavloviaanse model van reflexcontrole. Het cruciale experiment van Bayliss en Starling omvatte het denervatie van een lus van het jejunum bij een verdoofde hond, waarna zoutzuur in de gedenerveerde lus werd geïntroduceerd. Ondanks de afwezigheid van zenuwverbindingen, reageerde de pancreas met overvloedige secretie. Vervolgens bereidden ze een zuur extract van het jejunum-slijmvlies, injecteerden dit intraveneus en observeerden dezelfde pancreasrespons — wat bewees dat een chemische stof ("secretine") die uit de darmwand werd vrijgegeven, via het bloed naar de pancreas reisde [1].

Starling bedacht vervolgens de term "hormoon" in zijn Croonian Lectures van 1905 om deze klasse van chemische boodschappers te beschrijven. De ontdekking van secretine luidde dus het hele veld van de endocrinologie in en vestigde het paradigma dat organen niet alleen via zenuwen, maar ook via bloedgedragen chemische signalen communiceren [11].

De volledige aminozuursequentie van varkenssecretine werd bepaald door Mutt en Jorpes in 1966–1968 [2], en de menselijke secretine-sequentie (identiek aan de varkenssequentie) werd vervolgens bevestigd.

9. Reglementaire Status

Verenigde Staten (FDA). Varkenssecretine (SecreFlo) was het eerste door de FDA goedgekeurde secretineproduct. Synthetische menselijke secretine (ChiRhoStim, geproduceerd door ChiRhoClin, Inc.) ontving in 2004 FDA-goedkeuring voor de stimulatie van pancreasafscheidingen voor diagnostische tests, diagnose van gastrinoom en het vergemakkelijken van de identificatie van de ampulla van Vater tijdens endoscopie [13]. SecreFlo (van varkensafkomst) is niet langer commercieel verkrijgbaar; ChiRhoStim is het enige momenteel op de markt zijnde secretineproduct in de Verenigde Staten.

Autisme indicatie. Secretine heeft nooit FDA-goedkeuring gekregen voor de behandeling van autisme spectrum stoornis. Na de negatieve resultaten van meerdere gecontroleerde onderzoeken heeft de FDA openbare adviezen uitgegeven die waarschuwen tegen off-label gebruik van secretine voor autisme [8][9].

10. Gerelateerde Peptiden

See also: Vasoactive Intestinal Peptide (VIP), Glucagon

11. Referenties

1. [1] Bayliss WM, Starling EH. (1902). The mechanism of pancreatic secretion. J Physiol. DOI PubMed
2. [2] Mutt V, Jorpes JE. (1968). Structure of porcine secretin. The amino acid sequence. Eur J Biochem. DOI PubMed
3. [3] Afroze S, Meng F, Jensen K, et al. (2013). The physiological roles of secretin and its receptor. Ann Transl Med. DOI PubMed
4. [4] Chey WY, Chang TM. (2003). Secretin, 100 years later. J Gastroenterol. DOI PubMed
5. [5] Chu JY, Chung SC, Lam AK, et al. (2002). Secretin as a neuropeptide. Mol Neurobiol. DOI PubMed
6. [6] Horvath K, Stefanatos G, Sokolski KN, et al. (1998). Improved social and language skills after secretin administration in patients with autistic spectrum disorders. J Assoc Acad Minor Phys. PubMed
7. [7] Sandler AD, Sutton KA, DeWeese J, et al. (1999). Lack of benefit of a single dose of synthetic human secretin in the treatment of autism and pervasive developmental disorder. N Engl J Med. DOI PubMed
8. [8] Krishnaswami S, McPheeters ML, Veenstra-VanderWeele J. (2011). A systematic review of secretin for children with autism spectrum disorders. Pediatrics. DOI PubMed
9. [9] Esch RV, Levy MJ, et al. (2005). Secretin is an ineffective treatment for pervasive developmental disabilities — a review of 15 double-blind randomized controlled trials. Res Dev Disabil. DOI PubMed
10. [10] Dong M, Lam PC, Pinon DI, et al. (2012). Ligand binding and activation of the secretin receptor. Br J Pharmacol. DOI PubMed
11. [11] Hunsballe JM. (2001). Secretin, its discovery, and the introduction of the hormone concept. Scand J Clin Lab Invest Suppl. DOI PubMed
12. [12] FDA. (2002). Drug Approval Package — SecreFlo (Secretin) NDA. FDA Access Data. PubMed
13. [13] FDA. (2004). Drug Approval Package — Human Secretin Injection (ChiRhoStim) NDA. FDA Access Data. PubMed
14. [14] Manfredi R, Defined M, Brizi MG, et al. (2013). Secretin-enhanced MR cholangiopancreatography — spectrum of findings. RadioGraphics. DOI PubMed
15. [15] Mariani A, Curioni S, Zanello A, et al. (2003). Secretin MRCP and endoscopic pancreatic manometry in the evaluation of sphincter of Oddi function. Gastrointest Endosc. DOI PubMed
16. [16] Chung SA, Rotondo A, Bhardwaj R, et al. (1992). Secretin stimulates bile ductular secretory activity through the cAMP system. Am J Physiol. DOI PubMed
17. [17] Pisegna JR, Ohning GV, Gao Y, et al. (2000). Secretin stimulation test for gastrinoma diagnosis. Gastroenterology. PubMed
18. [18] Ng SS, Yung WH, Chow BK. (2014). The central mechanisms of secretin in regulating multiple behaviors. Front Endocrinol. DOI PubMed
19. [19] Li Y, Schnabl K, Gabler SM, et al. (2023). Secretin modulates appetite via brown adipose tissue–brain axis. Eur J Nucl Med Mol Imaging. DOI PubMed
20. [20] Siu FK, Lam IP, Chu JY, Chow BK. (2006). Signaling mechanisms of secretin receptor. Regul Pept. DOI PubMed
21. [21] Whitcomb DC, Ertan A. (2000). Human secretin (SCT) — gene structure, chromosome location, and distribution of mRNA. Cytogenet Cell Genet. DOI PubMed
22. [22] DiMagno EP, Malagelada JR, Go VLW. (1974). A comparison between secretin alone and sequential secretin–CCK in assessment of pancreatic function. Gastroenterology. PubMed
23. [23] Graziani R, Frulloni L, Mantovani W, et al. (2016). Secretin-stimulated MR cholangiopancreatography — spectrum of findings in pancreatic diseases. Insights Imaging. DOI PubMed