1. Überblick

Erenumab (vermarktet als Aimovig) ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper vom Typ Immunglobulin G2 (IgG2), der auf den Rezeptor für das Calcitonin-Gen-bezogene Peptid (CGRP) abzielt und zur präventiven Behandlung von Migräne bei Erwachsenen eingesetzt wird. Erenumab wurde am 17. Mai 2018 von der FDA zugelassen und hält zwei historische Auszeichnungen: Es war die erste von der FDA zugelassene Therapie, die speziell zur Migräneprävention durch Blockade des CGRP-Signalwegs entwickelt wurde, und der erste jemals zugelassene monoklonale Antikörper, der auf einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor (GPCR) abzielt [6][9].

Erenumab ist unter den vier von der FDA zugelassenen monoklonalen Anti-CGRP-Antikörpern (Erenumab, Fremanezumab, Galcanezumab, Eptinezumab) einzigartig, da es als einziger den CGRP-Rezeptor und nicht das CGRP-Liganden blockiert. Während Fremanezumab, Galcanezumab und Eptinezumab das CGRP-Peptid selbst binden und sequestrieren, besetzt Erenumab direkt die Ligandenbindungsstelle am CLR/RAMP1-Rezeptorkomplex und verhindert so die Aktivierung der nachgeschalteten Signalkaskade durch CGRP [6][7][9].

Der Antikörper hat ein Molekulargewicht von etwa 150 kDa und besteht aus zwei schweren Ketten (jeweils 456 Aminosäuren) und zwei leichten Ketten der Lambda-Unterklasse (jeweils 216 Aminosäuren). Sein Suffix "-aooe" im nicht-proprietären Namen Erenumab-aooe bezeichnet das von der FDA zugewiesene, unterscheidbare Suffix zur Identifizierung einzelner biologischer Produkte. Erenumab hat eine Halbwertszeit von etwa 28 Tagen, was sein monatliches subkutanes Dosierungsschema von 70 mg oder 140 mg unterstützt, das über den Amgen SureClick Autoinjektor oder eine vorgefüllte Spritze verabreicht wird [6].

Erenumab wurde von Amgen (ursprünglich als AMG 334 bezeichnet) entwickelt und in Partnerschaft mit Novartis vermarktet. Es wurde in einem umfassenden klinischen Programm mit über 3.000 Patienten in Phase-II- und Phase-III-Studien (TRIUMPH-4, ARISE, LIBERTY und eine Phase-II-Studie zu chronischer Migräne) validiert und zeigte eine konsistente Wirksamkeit bei der Reduzierung monatlicher Migränetage sowohl bei episodischer als auch bei chronischer Migräne, auch bei Patienten, die mehrere frühere präventive Behandlungen nicht vertragen hatten [1][2][3][4].

Typ

Vollständig humaner monoklonaler IgG2-Antikörper

Molekulargewicht

~150 kDa

Ziel

CGRP-Rezeptor (CLR/RAMP1-Heterodimer)

Halbwertszeit

~28 Tage

Bioverfügbarkeit

~82% (subkutan)

FDA-Zulassung

17. Mai 2018 (erste zugelassene Anti-CGRP-Therapie)

Zugelassene Indikation

Vorbeugende Behandlung von Migräne bei Erwachsenen

Verabreichung

70 mg oder 140 mg SC monatlich über SureClick Autoinjektor oder Fertigspritze

Entwickler

Amgen (Originator) / Novartis (globaler Partner)

2. Entwicklungsgeschichte und regulatorische Meilensteine

Entdeckung und präklinische Entwicklung

Die Entwicklung von Erenumab resultierte aus zwei Jahrzehnten grundlegender Forschung, die CGRP mit der Pathophysiologie der Migräne in Verbindung brachte. Die wegweisende Beobachtung von Goadsby und Edvinsson im Jahr 1990, dass die CGRP-Spiegel während Migräneanfällen im jugulären Venenblut erhöht waren, lieferte den ersten direkten biochemischen Beweis für die Beteiligung von CGRP an Migräne [8]. Nachfolgende Studien zeigten, dass die intravenöse Infusion von CGRP bei anfälligen Personen Migräne-ähnliche Kopfschmerzen auslösen konnte, was das Peptid als kausalen Mediator und nicht nur als Biomarker bestätigte [9][22].

Amgen begann mit der Entwicklung von Erenumab (AMG 334) als vollständig humanen monoklonalen Antikörper, der mit der XenoMouse-Technologie hergestellt wurde. Diese Technologie produziert Antikörper mit vollständig humanen variablen und konstanten Regionen, wodurch die Immunogenitätsbedenken im Zusammenhang mit chimären oder humanisierten Antikörpern beseitigt werden [6]. Die Entscheidung, den CGRP-Rezeptor (CLR/RAMP1) anstelle des CGRP-Liganden zu blockieren, war eine strategische Wahl, die Erenumab von konkurrierenden Antikörpern in der Entwicklung unterschied. Dieser rezeptorgerichtete Ansatz bot theoretische Vorteile bei der vollständigen Verhinderung der CGRP-vermittelten Rezeptoraktivierung, unabhängig von den lokalen CGRP-Konzentrationen, warf aber auch die Frage auf, ob die Blockade des Rezeptors an allen Gewebeorten im Vergleich zu liganden-gerichteten Antikörpern zu unterschiedlichen Sicherheits- oder Wirksamkeitsprofilen führen könnte [6][9].

Amgen-Novartis-Partnerschaft

Im August 2015 schlossen Novartis und Amgen eine globale Kooperation zur Entwicklung und Vermarktung von Migränebehandlungen, einschließlich Erenumab. Die Partnerschaft wurde im April 2017 um die Kovermarktung in den Vereinigten Staaten erweitert, wobei Amgen die exklusiven Vermarktungsrechte in Japan behielt und Novartis die exklusiven Rechte in Europa, Kanada und dem Rest der Welt innehatte [6]. Diese Zusammenarbeit war entscheidend für die Beschleunigung des globalen klinischen Entwicklungsprogramms und die Ermöglichung einer schnellen Markteinführung nach der Zulassung.

FDA-Zulassung und regulatorischer Zeitplan

Der regulatorische Weg für Erenumab verlief zügig. Amgen reichte im Juli 2017 einen Biologics License Application (BLA) ein, und die FDA erteilte am 17. Mai 2018 die Zulassung, womit Aimovig die erste Anti-CGRP-Therapie war, die auf den Markt kam. Die Zulassung basierte auf den kombinierten Daten aus drei Phase-III-Studien (STRIVE, ARISE, LIBERTY) und einer Phase-II-Studie zu chronischer Migräne mit über 2.600 Patienten [1][2][3][4]. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) genehmigte Erenumab anschließend im Juli 2018 unter dem Markennamen Aimovig.

Nach der Zulassung wurden Aktualisierungen des Beipackzettels vorgenommen, darunter die Aufnahme von Verstopfung mit schweren Komplikationen (Oktober 2019) und Bluthochdruck (2021) in den Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen" der Fachinformation, was auf aufkommende Sicherheitssignale nach der Markteinführung hinweist [12][13][14].

3. Wirkmechanismus

Targeting des CGRP-Rezeptorkomplexes

Der CGRP-Rezeptor ist ein heterodimerer Komplex, der aus dem Calcitonin-Rezeptor-ähnlichen Rezeptor (CLR), einem GPCR der Klasse B, und dem Rezeptoraktivitätsmodifizierenden Protein 1 (RAMP1), einem akzessorischen Protein mit einer einzelnen Transmembrandomäne, besteht, das für den Rezeptortransport, die Ligandenbindung und die Rezeptorspezifität unerlässlich ist [10][11]. RAMP1 erfüllt duale Funktionen: Es chaperoniert CLR vom endoplasmatischen Retikulum zur Plasmamembran und trägt direkt zur extrazellulären Ligandenbindungsstelle bei, die die Selektivität für CGRP gegenüber anderen Mitgliedern der Calcitonin-Peptid-Familie verleiht. Ohne RAMP1 kann CLR CGRP nicht binden. Wenn CLR stattdessen mit RAMP2 assoziiert, bildet es den Adrenomedullin-1-Rezeptor, und mit RAMP3 den Adrenomedullin-2-Rezeptor [10][11].

Erenumab bindet mit hoher Affinität und Spezifität an die extrazelluläre Domäne des CLR/RAMP1-Komplexes. Es wirkt als kompetitiver Antagonist, der verhindert, dass CGRP auf seine Bindungsstelle zugreift und dadurch die nachgeschaltete Rezeptoraktivierung blockiert. Unter normalen Bedingungen aktiviert die Bindung von CGRP an CLR/RAMP1 die Gs-alpha-Untereinheit, stimuliert die Adenylylcyclase und erhöht die intrazelluläre Konzentration von cyclischem AMP (cAMP), was die Proteinkinase A (PKA) aktiviert und Vasodilatation, neurogene Entzündungen und Schmerzsignalverstärkung im trigeminovaskulären System auslöst [10][22].

Strukturelle Grundlage der Rezeptorblockade

Die Kristallstruktur des Erenumab-Fab-Fragments, das an die extrazelluläre Domäne des CGRP-Rezeptors gebunden ist (PDB: 6UMG), die von Garces und Kollegen im Jahr 2020 aufgelöst wurde, enthüllte den molekularen Mechanismus seiner Antagonismuswirkung [7]. Das wichtigste strukturelle Merkmal ist die bemerkenswert lange CDR-H3-Schleife (Complementarity-Determining Region H3) von Erenumab mit 21 Aminosäuren, die eine ausgeprägte, tyrosinreiche Helix-Wende-Spitze annimmt, die tief in die Schnittstelle zwischen den CLR- und RAMP1-Untereinheiten ragt. Diese CDR-H3-Schleife besetzt direkt die Tasche, in der die C-terminale Region von CGRP normalerweise hochaffine Kontakte mit dem Rezeptor eingeht, und etabliert so einen primär orthosterischen Blockademechanismus [7].

Erenumab interagiert gleichzeitig mit Resten sowohl auf CLR als auch auf RAMP1, was die molekulare Grundlage für seine exquisite Selektivität für den CGRP-Rezeptor gegenüber strukturell verwandten Calcitonin-Familienrezeptoren bildet. Pharmakologische Charakterisierungen haben gezeigt, dass Erenumab eine etwa 80- bis 100-fach höhere Selektivität für den CGRP-Rezeptor gegenüber dem AMY1-Rezeptor (gebildet durch den Calcitonin-Rezeptor gepaart mit RAMP1) aufweist und Adrenomedullin- oder Calcitonin-Rezeptoren bei therapeutischen Konzentrationen nicht wesentlich antagonisiert [7][16].

Rolle von CGRP in der Migränepathophysiologie

CGRP spielt eine zentrale Rolle im trigeminovaskulären System, der neural-vaskulären Schnittstelle, die dem Migränekopfschmerz zugrunde liegt. Während eines Migräneanfalls löst die Aktivierung von trigeminalen sensorischen Neuronen die Freisetzung von CGRP sowohl aus peripheren Endigungen an den meningealen Blutgefäßen als auch aus zentralen Endigungen im Trigeminuskern (TNC) aus. Peripher verursacht CGRP eine meningeale Vasodilatation, eine Extravasation von Plasmaproteinen und eine Mastzell-Degranulation, die zusammen als neurogene Entzündung bezeichnet werden. Diese Entzündungskaskade sensibilisiert nozizeptive Fasern und senkt die Schwelle für die Schmerzsignalübertragung [8][9][22].

Innerhalb des Trigeminusganglions wirkt freigesetztes CGRP auf benachbarte Neuronen und Satellitengliazellen, die CLR/RAMP1 exprimieren, und erzeugt parakrine Signal-Schleifen, die Schmerzsignale verstärken und aufrechterhalten. Zentral erleichtert die im TNC freigesetzte CGRP die synaptische Übertragung und trägt zur zentralen Sensibilisierung von nozizeptiven Neuronen zweiter Ordnung bei, die zum Thalamus und zur Kortex projizieren [9][22]. Durch die Blockade des CGRP-Rezeptors unterbricht Erenumab diese Kaskade auf Rezeptorebene und verhindert so die CGRP-gesteuerte neurogene Entzündung, die periphere Sensibilisierung und die zentrale Schmerzverstärkung.

4. Klinische Studien

STRIVE-Studie (Phase III, Episodische Migräne)

Die STRIVE-Studie war die wegweisende Phase-III-Studie, die die Wirksamkeit von Erenumab bei episodischer Migräne nachwies [1]. Diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, die 2017 im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, umfasste 955 Patienten mit episodischer Migräne (4 bis 14 monatliche Migränetage) an 121 Zentren in Nordamerika, Europa und im asiatisch-pazifischen Raum.

Die Patienten wurden 1:1:1 randomisiert, um alle 4 Wochen für 24 Wochen subkutan Erenumab 70 mg, Erenumab 140 mg oder Placebo zu erhalten. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der mittleren monatlichen Migränetage vom Ausgangswert über die Monate 4 bis 6. Von einem Ausgangswert von etwa 8,3 monatlichen Migränetagen reduzierten Erenumab 70 mg und 140 mg die monatlichen Migränetage um 3,2 bzw. 3,7 Tage im Vergleich zu 1,8 Tagen für Placebo (p-Werte für beide Vergleiche mit Placebo waren signifikant) [1].

Die Ansprechrate von 50 % (Anteil der Patienten, die mindestens eine Reduzierung der monatlichen Migränetage um 50 % erreichten) betrug 43,3 % für Erenumab 70 mg und 50,0 % für Erenumab 140 mg im Vergleich zu 26,6 % für Placebo. Beide Dosen reduzierten auch signifikant die Anzahl der Tage, an denen eine akute Migräne-spezifische Medikation erforderlich war. Eine 52-wöchige Open-Label-Erweiterung bestätigte die anhaltende Wirksamkeit ohne Anzeichen von Toleranz oder nachlassender Wirkung im Laufe der Zeit [1][25].

ARISE-Studie (Phase III, Episodische Migräne)

Die ARISE-Studie war eine bestätigende Phase-III-Studie, die die 70-mg-Dosis von Erenumab bei episodischer Migräne untersuchte [2]. Diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie umfasste 577 Patienten, die 1:1 randomisiert wurden, um alle 4 Wochen für 12 Wochen Erenumab 70 mg oder Placebo zu erhalten; 570 Patienten wurden in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen.

Erenumab 70 mg reduzierte die monatlichen Migränetage um 2,9 Tage im Vergleich zu 1,8 Tagen für Placebo, was einen Behandlungsunterschied von -1,0 Tagen ergab (95 % KI: -1,6 bis -0,5, p=0,001). Die Ansprechrate von 50 % betrug 39,7 % für Erenumab gegenüber 29,5 % für Placebo (p=0,010). Erenumab reduzierte auch signifikant die monatlichen Migräne-spezifischen Medikationstage um 1,2 Tage gegenüber 0,6 Tagen für Placebo (p=0,002) [2].

Das Sicherheitsprofil stimmte mit dem der STRIVE-Studie überein, wobei die Raten unerwünschter Ereignisse zwischen den Erenumab- und Placebogruppen ähnlich waren. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Infektionen der oberen Atemwege, Schmerzen an der Injektionsstelle und Nasenrachenentzündung [2].

LIBERTY-Studie (Phase IIIb, Vorherige Behandlungsversagen)

Die LIBERTY-Studie befasste sich mit einer kritischen klinischen Frage: Kann Erenumab Patienten helfen, die mehrere frühere präventive Behandlungen nicht vertragen haben? [3]. Diese Phase-IIIb-Studie umfasste 246 Patienten mit episodischer Migräne, die nachweislich an 2 bis 4 früheren Migränepräventionsmedikamenten versagt hatten (mangelnde Wirksamkeit oder Unverträglichkeit).

Die Patienten wurden 1:1 randomisiert, um 12 Wochen lang monatlich Erenumab 140 mg oder Placebo zu erhalten. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die während der Wochen 9 bis 12 eine Reduzierung der monatlichen Migränetage um 50 % oder mehr erreichten. Erenumab 140 mg erreichte diesen Endpunkt bei 30,3 % der Patienten im Vergleich zu 13,7 % für Placebo (Odds Ratio 2,73, p=0,002) [3]. Diese fast dreifach höhere Wahrscheinlichkeit einer sinnvollen Reaktion in einer behandlungsresistenten Population war ein Meilenstein für das Feld der Anti-CGRP-Therapien.

Die Langzeitbeobachtung aus der LIBERTY-Open-Label-Erweiterung zeigte eine anhaltende Wirksamkeit, wobei die Ansprechraten von 50 % oder mehr nach 112 Wochen 57,2 % erreichten, was darauf hindeutet, dass die Reaktion mit fortgesetzter Behandlung verbessert oder konsolidiert werden kann. Zweijahresdaten bestätigten die aufrechterhaltene Wirksamkeit und ein konsistentes Sicherheitsprofil [3].

Chronische Migräne Phase II Studie

Die Wirksamkeit von Erenumab bei chronischer Migräne (15 oder mehr Kopfschmerztage pro Monat, davon mindestens 8 Migränetage) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie nachgewiesen [4]. Diese multizentrische Studie umfasste 667 Patienten, die alle 4 Wochen für 12 Wochen Placebo, Erenumab 70 mg oder Erenumab 140 mg erhielten.

Beide Erenumab-Dosen reduzierten die monatlichen Migränetage um 6,6 Tage von einem Ausgangswert von etwa 18 Tagen, verglichen mit 4,2 Tagen für Placebo (Differenz -2,5 Tage, 95 % KI: -3,5 bis -1,4, p=0,0001 für beide Dosen). Die Profile der unerwünschten Ereignisse waren in allen Gruppen ähnlich, wobei Schmerzen an der Injektionsstelle, Infektionen der oberen Atemwege und Übelkeit die am häufigsten berichteten Ereignisse waren [4].

Langzeitwirksamkeit und -sicherheit (5-Jahres-Erweiterung)

Die längste prospektive Bewertung von Erenumab ist die 5-jährige Open-Label-Erweiterung der ursprünglichen Phase-II-Studie zu episodischer Migräne [5]. Von 383 Patienten, die in die Erweiterung aufgenommen wurden, schlossen 215 (56,1 %) die gesamte 5-jährige Behandlungsperiode ab. Die Patienten erhielten zunächst Erenumab 70 mg, später erhöht auf 140 mg nach einer Protokolländerung.

Nach 5 Jahren betrug die mittlere Reduktion der monatlichen Migränetage von einem Ausgangswert von 8,7 Tagen 5,3 Tage, was einer Reduzierung von 62,3 % über 5 Jahre entspricht. Der monatliche Gebrauch von akuten Migräne-spezifischen Medikamenten verringerte sich um 4,4 Tage von einem Ausgangswert von 6,3 Tagen. Von den Patienten berichtete Ergebnisse zeigten stabile Verbesserungen der Behinderungswerte, des Kopfschmerz-Impacts und der Migräne-spezifischen Lebensqualität während des gesamten 5-Jahres-Zeitraums, ohne Anzeichen einer Wirksamkeitsabschwächung [5][20]. Während der Langzeitbehandlung traten keine neuen Sicherheitssignale auf, was wichtige beruhigende Informationen hinsichtlich der anhaltenden Verträglichkeit einer chronischen CGRP-Rezeptorblockade liefert.

5. Zusammenfassung der klinischen Evidenz

6. Vergleich mit anderen monoklonalen Anti-CGRP-Antikörpern

Erenumab gehört zu einer Klasse von vier von der FDA zugelassenen monoklonalen Anti-CGRP-Antikörpern zur Migräneprävention, die jeweils unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften aufweisen.

| Merkmal | Erenumab (Aimovig) | Fremanezumab (Ajovy) | Galcanezumab (Emgality) | Eptinezumab (Vyepti) | |---|---|---|---|---| | Zielstruktur | CGRP-Rezeptor (CLR/RAMP1) | CGRP-Ligand | CGRP-Ligand | CGRP-Ligand | | Antikörpertyp | Vollständig human IgG2 | Humanisiert IgG2-delta-a | Humanisiert IgG4 | Humanisiert IgG1 | | Verabreichungsweg | SC (Autoinjektor/Spritze) | SC (Autoinjektor/Spritze) | SC (Autoinjektor/Spritze) | IV-Infusion | | Dosishäufigkeit | Monatlich (70 oder 140 mg) | Monatlich (225 mg) oder vierteljährlich (675 mg) | Monatlich (120 mg nach 240 mg Ladedosis) | Vierteljährlich (100 oder 300 mg IV) | | Ladedosis | Nicht erforderlich | Nicht erforderlich (vierteljährlich 675 mg) | 240 mg (2 x 120 mg Injektionen) | Nicht erforderlich | | Halbwertszeit | ~28 Tage | ~31 Tage | ~27 Tage | ~27 Tage | | FDA-Zulassung | Mai 2018 | September 2018 | September 2018 | Februar 2020 | | Andere Indikationen | Nur Migräne | Nur Migräne | Migräne + episodische Clusterkopfschmerzen | Nur Migräne |

Wirksamkeitsvergleiche

Netzwerk-Meta-Analysen und vergleichende Studien aus der Praxis deuten darauf hin, dass alle vier monoklonalen Anti-CGRP-Antikörper eine weitgehend vergleichbare Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der Migräneprävention aufweisen, was einem pharmakologischen Klasseneffekt entspricht [23]. Die Ansprechraten von 50 % in behandlungsresistenten Populationen (Patienten mit früheren präventiven Behandlungsversagen) liegen bei etwa 30 % für Erenumab 140 mg (LIBERTY), 34 % für Fremanezumab (FOCUS) und 38 % für Galcanezumab 120 mg (CONQUER) [1][3][17][18].

Es wurden jedoch einige nuancierte Unterschiede berichtet. In Netzwerk-Meta-Analysen scheint Erenumab 140 mg besonders wirksam bei der Reduzierung des Bedarfs an Akutmedikamenten zu sein, während Fremanezumab und Eptinezumab 300 mg möglicherweise einen leichten Vorteil bei den Ansprechraten von 50 % bieten [23]. Eptinezumab zeichnet sich durch seinen schnellen Wirkungseintritt aus, mit nachweisbarer Wirksamkeit bereits am ersten Tag nach der IV-Infusion [19]. Galcanezumab ist der einzige monoklonale Anti-CGRP-Antikörper, der auch zur Prävention von episodischen Clusterkopfschmerzen zugelassen ist [18].

Rezeptor-Targeting vs. Liganden-Targeting

Die Unterscheidung zwischen rezeptor-gerichteten (Erenumab) und liganden-gerichteten (Fremanezumab, Galcanezumab, Eptinezumab) Ansätzen hat klinische Auswirkungen. Da Erenumab den Rezeptor an allen Gewebeorten blockiert, kann es eine vollständigere Blockade der CGRP-Signalübertragung in Geweben mit hoher Rezeptordichte bewirken. Dies könnte zur relativ höheren Inzidenz von Verstopfung beitragen, die bei Erenumab im Vergleich zu liganden-gerichteten Antikörpern beobachtet wird, da CGRP motorisch stimulierende und prosekretorische Funktionen im Magen-Darm-Trakt hat und die Rezeptorblockade die Aktivierung von intestinalen CGRP-Rezeptoren durch alle CGRP-Isoformen verhindert [14][23].

Umgekehrt ermöglichen liganden-gerichtete Antikörper eine verbleibende CGRP-Rezeptoraktivierung durch andere Calcitonin-Familienpeptide (wie Adrenomedullin), die bei bestimmten Konzentrationen ebenfalls mit CLR/RAMP1 interagieren können, was potenziell schützende Signalwege bewahrt. Ob dieser Unterschied zu bedeutsamen klinischen Unterschieden bei kardiovaskulären Ergebnissen oder der Wundheilung während der Langzeittherapie führt, bleibt eine offene Frage [15][21][23].

Der Wechsel zwischen Anti-CGRP-Antikörpern ist eine etablierte klinische Praxis, und die Evidenz unterstützt, dass Patienten, die auf einen Antikörper nicht ansprechen, von einem Wechsel zu einem anderen profitieren können, einschließlich des Wechsels zwischen rezeptor-gerichteten und liganden-gerichteten Ansätzen [23][24].

7. Episodische vs. Chronische Migräne

Erenumab hat seine Wirksamkeit sowohl bei episodischer Migräne (4 bis 14 Migränetage pro Monat) als auch bei chronischer Migräne (15 oder mehr Kopfschmerztage pro Monat, davon mindestens 8 Migränetage) gezeigt, obwohl die Evidenzbasis aus klinischen Studien zwischen den beiden Populationen unterschiedlich ist.

Bei episodischer Migräne liefern drei Phase-III-Studien (STRIVE, ARISE, LIBERTY) und eine 5-jährige Open-Label-Erweiterung robuste Beweise für die Wirksamkeit in verschiedenen Patientengruppen, einschließlich behandlungsresistenter Patienten [1][2][3][5]. Die Behandlungsgrößen (Reduktion der monatlichen Migränetage im Vergleich zu Placebo) reichen von 1,0 bis 1,9 Tagen, wobei die Ansprechraten von 50 % etwa 15 bis 25 Prozentpunkte höher sind als bei Placebo.

Bei chronischer Migräne zeigte die Phase-II-Studie eine Reduzierung der monatlichen Migränetage um 2,5 Tage über Placebo hinaus, von einem höheren Ausgangswert von etwa 18 Tagen [4]. Obwohl keine spezifische Phase-III-Studie zu chronischer Migräne für Erenumab durchgeführt wurde, wird die 140-mg-Dosis von klinischen Leitlinien für Patienten mit chronischer Migräne empfohlen, basierend auf den Phase-II-Daten und der Evidenz aus der Praxis, die seine Anwendung in dieser Population unterstützt.

Der höhere absolute Ausgangswert bei chronischer Migräne bedeutet, dass die proportionale Reduzierung etwas geringer ist als bei episodischer Migräne, obwohl die absolute Verbesserung der Migränetage klinisch bedeutsam ist. Studien aus der Praxis deuten darauf hin, dass etwa ein Drittel der Patienten mit chronischer Migräne, die mit Erenumab behandelt werden, innerhalb von 3 Monaten eine klinisch bedeutsame Reaktion erzielen [4].

8. Verabreichung und Gerät

Erenumab wird als subkutane Injektion mit dem Amgen SureClick Autoinjektor oder einer vorgefüllten Spritze verabreicht. Die 70-mg-Dosis erfordert eine einzelne Injektion, während die 140-mg-Dosis als zwei aufeinanderfolgende 70-mg-Injektionen an verschiedenen Stellen oder als eine einzelne 140-mg-Injektion (in bestimmten Märkten erhältlich) verabreicht wird.

Der SureClick Autoinjektor wurde speziell für die Selbstverabreichung durch den Patienten entwickelt. Das Gerät verfügt über einen federbelasteten Mechanismus, der die Injektion über etwa 15 Sekunden durchführt. Ein sichtbares gelbes Anzeigefenster bestätigt den Abschluss der Injektion. Injektionsstellen sind der Bauch, der Oberschenkel oder der Oberarm, wobei die Rotation zwischen den Injektionen empfohlen wird. Eine Ladedosis ist nicht erforderlich, was die Einleitung im Vergleich zu Galcanezumab (das eine Ladedosis von 240 mg erfordert) vereinfacht [6].

Der Autoinjektor sollte gekühlt bei 2 bis 8 Grad Celsius gelagert und 30 Minuten vor Gebrauch aus der Kühlung genommen werden, um Raumtemperatur zu erreichen. Nach der Entnahme aus der Kühlung kann er bis zu 7 Tage bei Raumtemperatur (20 bis 25 Grad Celsius) gelagert werden. Das Gerät sollte nicht geschüttelt, direkter Sonneneinstrahlung ausgesetzt oder eingefroren werden [6].

9. Sicherheitsaspekte

Verstopfung

Verstopfung hat sich als die klinisch bedeutsamste Nebenwirkung von Erenumab herausgestellt. Während die Daten aus klinischen Studien relativ moderate Raten zeigten (1 % Placebo, 1 % Erenumab 70 mg, 3 % Erenumab 140 mg während 12-wöchiger Doppelblindphasen), zeigt die Erfahrung nach der Markteinführung ein anderes Bild. Umfragen aus der Praxis deuten darauf hin, dass Verstopfung mehr als 50 % der mit Erenumab behandelten Patienten betreffen kann, und Daten aus dem FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) zeigen Verstopfung als das zweithäufigste Ereignis für Erenumab (4,90 pro 1.000 exponierte Patienten), dramatisch höher als für Fremanezumab (0,46) oder Galcanezumab (0,76) [14].

Der Mechanismus ist gut charakterisiert: CGRP stimuliert die Darmmotilität und Flüssigkeitssekretion, und die Rezeptorblockade durch Erenumab hebt diese prosekretorischen und motorisch stimulierenden Funktionen auf. Die höhere Verstopfungsrate bei Erenumab im Vergleich zu liganden-gerichteten Antikörpern stimmt mit seinem rezeptorblockierenden Mechanismus überein, der die Aktivierung von gastrointestinalen CGRP-Rezeptoren durch alle CGRP-Isoformen verhindert [14]. Im Oktober 2019 aktualisierte die FDA die Fachinformation von Aimovig, um Verstopfung mit schweren Komplikationen, einschließlich Fällen, die eine Krankenhauseinweisung und chirurgische Eingriffe erforderten, aufzunehmen.

Bluthochdruck

Ein aufkommendes Sicherheitssignal betrifft Blutdruckerhöhungen. Klinische Studien zeigten niedrige Raten von Bluthochdruck (0,8 % für Erenumab 70 mg, 0,2 % für Erenumab 140 mg gegenüber 0,9 % für Placebo) [13]. Nach der Markteinführung identifizierten jedoch Fallberichte signifikante Blutdruckerhöhungen mit einer mittleren systolischen Erhöhung von 39 mmHg und einer mittleren diastolischen Erhöhung von 28 mmHg in den berichteten Fällen. Bemerkenswerterweise traten 46 % dieser Ereignisse innerhalb einer Woche nach der ersten Erenumab-Dosis auf [12][13].

Der plausible Mechanismus beinhaltet die Blockade der vasodilatatorischen Funktion von CGRP. CGRP ist der stärkste bekannte endogene Vasodilatator, und seine tonische Aktivität trägt zur Blutdruckregulation bei. Die Blockade des CGRP-Rezeptors könnte diese kompensatorische vasodilatatorische Bremse aufheben, insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegender vaskulärer Anfälligkeit [15]. Die FDA aktualisierte das Erenumab-Label, um Bluthochdruck in den Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen" aufzunehmen und empfahl die Blutdrucküberwachung bei behandelten Patienten [12][13].

Kardiovaskuläre Sicherheit

Die breitere Frage der kardiovaskulären Sicherheit während der langfristigen CGRP-Rezeptorblockade wurde intensiv diskutiert. Da CGRP schützende kardiovaskuläre Funktionen wie Vasodilatation, Kardioprotektion bei Ischämie-Reperfusion und antihypertensive Gegenregulation erfüllt, gab es Bedenken, dass eine anhaltende Blockade das Risiko für Bluthochdruck, Schlaganfall, Herzinfarkt oder eine beeinträchtigte Reaktion auf kardiale Ischämie erhöhen könnte [15][21].

Beruhigenderweise zeigte die 5-jährige Open-Label-Erweiterungsstudie keine neuen kardiovaskulären Sicherheitssignale [5][20]. Studien mit Versicherungsdaten, die Erenumab mit anderen Migränepräventivbehandlungen vergleichen, haben keine erhöhten Raten von kombinierten kardiovaskulären Ereignissen gezeigt [13]. Patienten mit bestehender kardiovaskulärer Erkrankung, unkontrolliertem Bluthochdruck und zerebrovaskulären Erkrankungen wurden jedoch weitgehend von den Zulassungsstudien ausgeschlossen, und die Wachsamkeit in diesen Populationen bleibt geboten [15][21].

Injektionsstellenreaktionen und andere unerwünschte Ereignisse

Injektionsstellenreaktionen (Schmerzen, Erythem, Pruritus) sind häufig, aber im Allgemeinen mild und vorübergehend. Andere berichtete unerwünschte Ereignisse sind Müdigkeit, Nasenrachenentzündung und Infektionen der oberen Atemwege in Raten, die mit Placebo vergleichbar sind. Seltene Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Angioödem, wurden nach der Markteinführung berichtet [1][2][5].

Erenumab wird über das retikuloendotheliale System durch proteolytischen Abbau eliminiert und nicht durch hepatische CYP450-Metabolisierung, was den praktischen Vorteil keiner bekannten Arzneimittelwechselwirkungen bietet. Dies unterscheidet Erenumab und die anderen monoklonalen Anti-CGRP-Antikörper von der Gepant-Klasse, die CYP3A4-Substrate mit dem Potenzial für pharmakokinetische Wechselwirkungen sind [6].

10. Pharmakokinetik: Vergleich monoklonaler Anti-CGRP-Antikörper

Die pharmakokinetischen Profile der vier zugelassenen monoklonalen Anti-CGRP-Antikörper unterscheiden sich erheblich in Bezug auf Dosierungsstrategie, Wirkungseintritt und klinische Entscheidungsfindung.

| PK-Parameter | Erenumab (Aimovig) | Fremanezumab (Ajovy) | Galcanezumab (Emgality) | Eptinezumab (Vyepti) | |---|---|---|---|---| | Verabreichungsweg | SC | SC | SC | IV | | Bioverfügbarkeit | ~82% | ~55% | ~65% | 100% (IV) | | Tmax | 4-6 Tage | 5-7 Tage | 5-7 Tage | ~1,5 Stunden (Ende der Infusion) | | Halbwertszeit | ~28 Tage | ~31 Tage | ~27 Tage | ~27 Tage | | Steady state | ~12 Wochen (3 Dosen) | ~6 Monate (vierteljährlich) oder ~5 Monate (monatlich) | ~5 Monate | Nach der 3. vierteljährlichen Dosis | | Verteilungsvolumen | 3,86 L | 5,3 L | 7,3 L | 3,86 L | | Clearance | 0,11 L/Tag | 0,09 L/Tag | 0,008 L/Std | 0,15 L/Tag | | Immunogenität (ADA) | ~6,2% (neutralisierend ~1%) | ~0,4% | ~12,5% (neutralisierend ~1,6%) | ~15-20% (neutralisierend ~6,2%) | | PK-Linearität | Linear bei 70-140 mg (TMDD bei niedrigeren Dosen) | Linear im klinischen Bereich | Linear bei 120-240 mg | Linear bei 100-300 mg | | Nahrungs-/Körpergewichtseffekt | Kein klinisch signifikanter Effekt | Kein klinisch signifikanter Effekt | Kein klinisch signifikanter Effekt | Nicht zutreffend (IV) | | Arzneimittelwechselwirkungen | Keine (kein CYP450-Metabolismus) | Keine (kein CYP450-Metabolismus) | Keine (kein CYP450-Metabolismus) | Keine (kein CYP450-Metabolismus) |

Wichtige pharmakokinetische Unterschiede mit klinischer Relevanz sind folgende: Eptinezumab, das intravenös verabreicht wird, erreicht eine Bioverfügbarkeit von 100 % und therapeutische Plasmakonzentrationen innerhalb von Stunden, was seine nachgewiesene Wirksamkeit bereits am ersten Tag nach der Infusion erklärt – eine Eigenschaft, die kein subkutaner Antikörper erreichen kann [19]. Die längere Halbwertszeit (~31 Tage) und die geringere Clearance von Fremanezumab unterstützen seine einzigartige vierteljährliche Dosierungsoption von 675 mg. Erenumab zeigt bei Dosen unter 70 mg eine zielvermittelte Arzneimittel-Disposition (TMDD), bei der die Rezeptorbindung signifikant zur Clearance beiträgt; bei den zugelassenen Dosen von 70 mg und 140 mg wird eine Rezeptorsättigung erreicht und die Pharmakokinetik ist linear [6]. Alle vier Antikörper werden über das retikuloendotheliale System durch proteolytischen Abbau eliminiert und nicht durch CYP450-vermittelte hepatische Metabolisierung, was den praktischen Vorteil keiner Arzneimittelwechselwirkungen bietet – ein bedeutsamer Unterschied zur Gepant-Klasse (Rimegepant, Ubrogepant, Atogepant), die CYP3A4-Substrate sind.

11. Dosis-Wirkungs-Beziehung: 70 mg vs. 140 mg Erenumab

Die Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen Erenumab 70 mg und 140 mg war eine zentrale Frage in der klinischen Praxis. Die STRIVE-Studie lieferte den robustesten direkten Dosisvergleich, und zusätzliche Daten aus der Phase-II-Studie zu chronischer Migräne, LIBERTY und den Langzeit-Erweiterungsstudien haben das klinische Bild verfeinert.

| Endpunkt | Erenumab 70 mg | Erenumab 140 mg | Placebo | |---|---|---|---| | STRIVE: Veränderung der MMD (Monate 4-6) | -3,2 Tage | -3,7 Tage | -1,8 Tage | | STRIVE: Ansprechrate von 50 % | 43,3 % | 50,0 % | 26,6 % | | STRIVE: Ansprechrate von 75 % | 18,8 % | 23,5 % | 12,0 % | | STRIVE: Reduktion der Akutmedikamententage | -1,1 Tage | -1,6 Tage | -0,2 Tage | | ARISE: Veränderung der MMD (12 Wochen) | -2,9 Tage | Nicht getestet | -1,8 Tage | | Phase II Chronische Migräne: Veränderung der MMD | -6,6 Tage | -6,6 Tage | -4,2 Tage | | LIBERTY (Behandlungsversagen): 50 % Ansprecher | Nicht getestet | 30,3 % | 13,7 % |

Die 140-mg-Dosis liefert durchweg numerisch höhere Reaktionen über alle Wirksamkeitsmessungen hinweg, mit der bemerkenswertesten Trennung bei der Ansprechrate von 50 % (50,0 % vs. 43,3 % in STRIVE) und der Ansprechrate von 75 %. Bei chronischer Migräne schienen die beiden Dosen in der Phase-II-Studie gleichwertig zu sein, obwohl nur 140 mg in der behandlungsresistenten LIBERTY-Population getestet wurden [1][3][4]. Klinische Leitlinien empfehlen im Allgemeinen, mit 70 mg zu beginnen und bei unzureichender Reaktion nach 3 Monaten auf 140 mg zu erhöhen, während bei Patienten mit chronischer Migräne, hoher Ausgangsmigränfrequenz oder früheren präventiven Behandlungsversagen die 140 mg bevorzugt werden könnten.

Pharmakokinetische Modellierungen deuten darauf hin, dass sich die Dosis-Wirkungs-Plateaubildung bei 140 mg zu flachen beginnt, wobei die Rezeptorauslastung bei beiden Dosen über 90 % liegt. Der inkrementelle Nutzen von 140 mg gegenüber 70 mg spiegelt wahrscheinlich eine vollständigere Rezeptorsättigung an peripheren Gewebeorten mit geringerer Antikörperpenetration, wie der Dura und dem Trigeminusganglion, wider und nicht eine einfache Konzentrations-Wirkungs-Beziehung [6].

12. Vergleichende Wirksamkeit: Anti-CGRP-mAbs und Gepanten

Anti-CGRP-monoklonale Antikörper: Ergebnisse der Netzwerk-Meta-Analyse

Netzwerk-Meta-Analysen, die Daten aus Zulassungsstudien aller vier monoklonalen Anti-CGRP-Antikörper zusammenfassen, haben durchweg weitgehend vergleichbare Wirksamkeit gezeigt, was einen pharmakologischen Klasseneffekt unterstützt, und gleichzeitig nuancierte Unterschiede identifiziert [23]:

| Ergebnis | Erenumab 140 mg | Fremanezumab 225 mg/Monat | Galcanezumab 120 mg/Monat | Eptinezumab 300 mg/Quartal | |---|---|---|---|---| | 50 % Ansprecherate (episodisch) | 50,0 % (STRIVE) | 47,7 % (HALO-EM) | 62,3 % (EVOLVE-1) | 49,8 % (PROMISE-1) | | 50 % Ansprecherate (behandlungsresistent) | 30,3 % (LIBERTY) | 34 % (FOCUS) | 38 % (CONQUER) | Nicht spezifisch getestet | | Mittlere MMD-Reduktion (episodisch) | -3,7 Tage | -3,7 Tage | -4,7 Tage | -3,9 Tage | | Wirkungseintritt | Signifikant bis Monat 1 | Signifikant bis Monat 1 | Signifikant bis Monat 1 | Signifikant ab Tag 1 | | Reduktion der Akutmedikation | -1,6 Tage (STRIVE) | -1,4 Tage (HALO-EM) | -1,6 Tage (EVOLVE-1) | -1,8 Tage (PROMISE-1) |

Direkte Vergleiche zwischen Studien sind durch Unterschiede in Studiendesign, Patientenpopulationen und Ergebnisdefinitionen begrenzt. Mehrere Muster zeichnen sich jedoch ab: Galcanezumab 120 mg hat die höchsten numerischen Ansprechraten von 50 % sowohl in allgemeinen als auch in behandlungsresistenten Populationen mit episodischer Migräne gezeigt; Eptinezumab 300 mg bietet aufgrund der IV-Verabreichung den schnellsten Wirkungseintritt; Erenumab 140 mg und Fremanezumab zeigen eine ähnliche Gesamtwirksamkeit mit unterschiedlichen praktischen Vorteilen (Erenumabs einfache monatliche Dosierung vs. Fremanezumabs vierteljährliche Option) [17][18][19][23].

Vergleich mit Gepanten (CGRP-Rezeptorantagonisten)

Die Gepant-Klasse (kleinmolekulare CGRP-Rezeptorantagonisten) umfasst nun Medikamente, die sowohl für die akute als auch für die präventive Migränebehandlung zugelassen sind, was einen wichtigen Vergleich mit monoklonalen Anti-CGRP-Antikörpern darstellt:

| Merkmal | Anti-CGRP-mAbs (Erenumab etc.) | Präventive Gepanten (Atogepant, Rimegepant) | |---|---|---| | Mechanismus | Antikörper blockiert CGRP-Rezeptor (Erenumab) oder Ligand | Kleinmolekül blockiert CGRP-Rezeptor | | Verabreichung | SC-Injektion monatlich/vierteljährlich oder IV vierteljährlich | Oral täglich (Atogepant) oder jeden zweiten Tag (Rimegepant) | | Halbwertszeit | 27-31 Tage | 11 Stunden (Atogepant), 11 Stunden (Rimegepant) | | Arzneimittelwechselwirkungen | Keine | CYP3A4-Substrate (Dosisanpassungen bei starken Inhibitoren/Induktoren) | | Hepatische Sicherheit | Kein Signal für Hepatotoxizität | Seltene Transaminase-Erhöhungen (klassenweite Überwachung) | | Verstopfungsrate | Höher bei Erenumab (Rezeptorblockade) | Niedriger | | Wirkungseintritt | Volle Wirkung bis Monat 3 (steady state) | Schneller Wirkungseintritt (innerhalb von Tagen bis Wochen) | | Wechsel | Nicht-Responder können von einem mAb-zu-Gepant-Wechsel profitieren | Gepant-Nicht-Responder können auf mAbs ansprechen | | 50 % Ansprecher (episodisch) | 43-62 % je nach Wirkstoff | 55,6 % (Atogepant 60 mg, ADVANCE-Studie) | | Doppelter Nutzen | Nur Prävention | Rimegepant: Akut + Prävention in einem einzigen Wirkstoff |

Die Wahl zwischen monoklonalen Antikörpern und Gepanten beinhaltet Kompromisse zwischen Dosierungsbequemlichkeit (monatliche/vierteljährliche Injektion vs. tägliche orale Einnahme), Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen (keine für mAbs vs. CYP3A4-Überlegungen für Gepanten) und Patientenpräferenz. Der Wechsel zwischen mAbs und Gepanten wird durch klinische Erfahrungen unterstützt, die zeigen, dass Nicht-Responder auf die eine Klasse auf die andere ansprechen können, wahrscheinlich aufgrund pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Unterschiede in den Rezeptorauslastungsmustern [23][24].

13. Verbessertes Sicherheitsprofil

Umfassender Vergleich unerwünschter Ereignisse bei Anti-CGRP-Therapien

| Unerwünschtes Ereignis | Erenumab 70 mg | Erenumab 140 mg | Fremanezumab | Galcanezumab | Eptinezumab | |---|---|---|---|---|---| | Verstopfung | 1-3 % (Studien); ~50 % (Praxis) | 3-4 % (Studien); ~50 % (Praxis) | 0,5-1 % | 0,5-1 % | 0,5 % | | Injektionsstellenreaktionen | 3-6 % | 3-6 % | 17-45 % | 8-18 % | N/A (IV) | | Nasenrachenentzündung/URTI | 4-6 % | 4-6 % | 3-5 % | 5-8 % | 6-10 % | | Bluthochdruck | 0,2-0,8 % (Studien); höher nach Markteinführung | 0,2-0,8 % (Studien); höher nach Markteinführung | Kein signifikantes Signal | Kein signifikantes Signal | Kein signifikantes Signal | | Infusions-/Überempfindlichkeit | Seltenes Angioödem | Seltenes Angioödem | Selten | Selten | 1-2 % (IV-Infusionsreaktionen) | | Müdigkeit | 3-4 % | 3-4 % | 3-5 % | 2-4 % | 1-2 % | | Übelkeit | 1-2 % | 1-2 % | 1-2 % | 1-2 % | 1-2 % | | Rate schwerer UEs | ~2 % | ~2 % | ~2 % | ~2 % | ~2 % |

Risikostratifizierung für Verstopfung

Die unverhältnismäßig hohe Verstopfungsrate bei Erenumab im Vergleich zu liganden-gerichteten Antikörpern erfordert ein spezifisches Risikomanagement [14]:

Risikofaktoren für schwere Verstopfung bei Erenumab:

• Vorbestehende Verstopfung oder IBS-C
• Gleichzeitige Einnahme von Opioiden oder Anticholinergika
• Ältere Patienten mit reduzierter Magen-Darm-Motilität
• Erenumab 140 mg (höhere Rate als 70 mg)

Managementansatz:

• Screening der Darmfunktion vor Beginn der Behandlung
• Vorabinformationen über Verstopfung geben
• Prophylaktische Stuhlweichmacher oder osmotische Abführmittel bei Risikopatienten empfehlen
• Wechsel zu einem liganden-gerichteten Anti-CGRP-Antikörper erwägen, wenn die Verstopfung unerträglich ist
• FDA fügte Verstopfung mit schweren Komplikationen (einschließlich Krankenhausaufenthalt und Operation) im Oktober 2019 in die Fachinformation auf.

Protokoll zur Überwachung von Bluthochdruck

Basierend auf den Daten der Post-Marketing-Überwachung wird folgender Überwachungsansatz empfohlen [12][13]:

• Blutdruckmessung vor der ersten Injektion
• Erneute Blutdruckmessung 1-2 Wochen nach der ersten Dosis (46 % der Bluthochdruckfälle nach Markteinführung traten innerhalb der ersten Woche auf)
• Überwachung bei jedem nachfolgenden Besuch zur Injektion
• Patienten mit vorbestehendem Bluthochdruck benötigen möglicherweise eine Anpassung der blutdrucksenkenden Medikation
• Mittlere Blutdruckerhöhungen in berichteten Fällen: systolisch +39 mmHg, diastolisch +28 mmHg
• Bei klinisch signifikantem Bluthochdruck, der nicht auf die Behandlung anspricht, ist eine Absetzung in Erwägung zu ziehen

Langfristige Sicherheitszusicherung

Die 5-jährige Open-Label-Erweiterungsdaten liefern die umfassendste Langzeitsicherheitsbewertung für jede Anti-CGRP-Therapie [5][20]:

• Über 5 Jahre kontinuierlicher Behandlung traten keine neuen Sicherheitssignale auf
• Keine Anzeichen für immunologische Komplikationen durch anhaltende CGRP-Rezeptorblockade
• Raten von Antikörpern gegen das Medikament blieben stabil und beeinträchtigten die Wirksamkeit nicht
• Keine kardiovaskulären Ereignisse, die auf eine chronische CGRP-Blockade zurückzuführen sind
• Keine Anzeichen für Rebound-Kopfschmerzen nach Behandlungsabbruch in den Erweiterungsstudien
• Anhaltende Wirksamkeit ohne Tachyphylaxie (keine Dosissteigerung erforderlich)

Die fortlaufende Post-Marketing-Überwachung überwacht weiterhin potenzielle Langzeitfolgen einer anhaltenden CGRP-Signalwegblockade, einschließlich kardiovaskulärer Ergebnisse in Hochrisikopopulationen, Wundheilungseffekte und reproduktive Ergebnisse, obwohl bisher keine besorgniserregenden Signale aufgetreten sind [15][21].

FDA-Aktualisierung der klassenweiten Sicherheitskennzeichnung vom März 2025

Im März 2025 aktualisierte die FDA die Fachinformationen für alle CGRP-monoklonalen Antikörper und Gepanten, um Warnhinweise bezüglich der Möglichkeit der Entwicklung oder Verschlimmerung von vorbestehendem Bluthochdruck und Raynaud-Syndrom aufzunehmen. Speziell für Erenumab wurde auch Verstopfung formell in die klassenweite Kennzeichnung aufgenommen. Bezüglich des Raynaud-Syndroms identifizierten Post-Marketing-Berichte Fälle mit einem medianen Symptombeginn 71 Tage nach der Dosierung, wobei viele Fälle schwerwiegende Folgen hatten, einschließlich Krankenhausaufenthalt und Behinderung aufgrund von lähmenden Schmerzen. In den meisten berichteten Fällen führte die Absetzung des CGRP-Antagonisten zur Symptomauflösung. Kliniker werden angewiesen, Patienten während der Behandlung mit jeder CGRP-zielgerichteten Therapie auf neu auftretenden Bluthochdruck, Verschlimmerung von vorbestehendem Bluthochdruck und Anzeichen eines Raynaud-Syndroms zu überwachen.

14. Molekulare und pharmakologische Details

Erenumab ist ein vollständig humaner IgG2-monoklonaler Antikörper mit einem Molekulargewicht von etwa 150 kDa. Er besteht aus zwei identischen schweren Ketten (jeweils 456 Aminosäuren) und zwei identischen Lambda-Leichtketten (jeweils 216 Aminosäuren), die durch interkettige Disulfidbrücken verbunden sind. Der IgG2-Isotyp wurde wegen seiner reduzierten Effektorfunktion im Vergleich zu IgG1 oder IgG3 gewählt, um das Potenzial für Fc-vermittelte Immunaktivierung wie antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) oder komplementabhängige Zytotoxizität (CDC) zu minimieren [6].

Das pharmakokinetische Profil von Erenumab ist charakteristisch für monoklonale Antikörper: Die Bioverfügbarkeit beträgt nach subkutaner Verabreichung etwa 82 %, mit einer Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von 4 bis 6 Tagen. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 28 Tage, was eine einmal monatliche Dosierung unterstützt. Nach etwa 12 Wochen (3 Dosen) monatlicher Verabreichung werden Steady-State-Konzentrationen erreicht. Erenumab zeigt bei Dosen unter 70 mg eine nichtlineare Pharmakokinetik aufgrund der zielvermittelten Arzneimittel-Disposition, weist jedoch bei den zugelassenen Dosen von 70 mg und 140 mg eine lineare Pharmakokinetik auf, bei der eine Rezeptorsättigung erreicht wird [6].

Antikörper gegen das Medikament (ADAs) wurden bei etwa 6 % der Patienten in klinischen Studien nachgewiesen, mit neutralisierenden Antikörpern bei etwa 1 %. Das Vorhandensein von ADAs schien die Wirksamkeit oder Sicherheit in klinischen Studien nicht zu beeinträchtigen, und die vollständig humane Natur des Antikörpers minimiert das Immunogenitätsrisiko im Vergleich zu chimären oder humanisierten Konstrukten [5][6].

15. Verwandte Peptide

See also: CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide), Calcitonin, Amylin (IAPP), Adrenomedullin

16. Referenzen

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3. [3] Reuter U, Goadsby PJ, Lanteri-Minet M, et al. (2018). Efficacy and tolerability of erenumab in patients with episodic migraine in whom two-to-four previous preventive treatments were unsuccessful: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b study (LIBERTY). The Lancet. DOI PubMed
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10. [10] Russell FA, King R, Smillie SJ, Kodji X, Brain SD. (2014). Calcitonin gene-related peptide: physiology and pathophysiology. Physiological Reviews. DOI PubMed
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15. [15] MaassenVanDenBrink A, Meijer J, Villalon CM, Ferrari MD. (2016). Wiping out CGRP: potential cardiovascular risks. Trends in Pharmacological Sciences. DOI PubMed
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