BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor)

1. Resumen

El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, por sus siglas en inglés) es el miembro más abundante y, posiblemente, el más estudiado de la familia de las neurotrofinas de mamíferos, que también incluye el factor de crecimiento nervioso (NGF), la neurotrofina-3 (NT-3) y la neurotrofina-4 (NT-4). Purificado por primera vez del cerebro de cerdo por Yves-Alain Barde y Hans Thoenen en 1982 y clonado en 1989, el BDNF es una proteína secretada, básica y homodimérica con una masa molecular de aproximadamente 27,8 kDa en su forma madura [1]. Cada monómero comprende 119 aminoácidos dispuestos en un pliegue de "nudo de cistina" estabilizado por tres enlaces disulfuro intracadena, y dos monómeros se asocian de forma no covalente en el dímero bioactivo que se une a su receptor de tirosina quinasa, la quinasa receptora de tropomiosina B (TrkB), en la superficie de neuronas y células gliales sensibles.

El BDNF está codificado en el cromosoma 11p14.1 humano por un gen con una estructura compleja que incluye al menos 11 exones y múltiples promotores alternativos. El gen se traduce en un polipéptido preproBDNF de 247 aminoácidos que se procesa a través de la vía secretora: el péptido señal se escinde en el retículo endoplasmático, y el proBDNF resultante (aproximadamente 32 kDa) se escinde intracelularmente por furina y proconvertasas (notablemente PC1/PC3) en la red trans-Golgi y los gránulos secretores para producir BDNF maduro (mBDNF), o se secreta como proBDNF y posteriormente se escinde extracelularmente por plasmina, el sistema del activador tisular del plasminógeno y metaloproteinasas de matriz (MMP-2, MMP-3, MMP-7 y MMP-9). El equilibrio regulado entre el proBDNF secretado y el mBDNF es un determinante central de la respuesta funcional, ya que las dos especies moleculares actúan a través de diferentes receptores con efectos biológicos opuestos [7][8][9].

A pesar de décadas de promesas preclínicas, el BDNF en sí nunca ha sido aprobado como fármaco clínico. El metionil-BDNF recombinante fracasó en ensayos de última etapa para la esclerosis lateral amiotrófica y la neuropatía diabética a finales de la década de 1990, principalmente porque la proteína básica de 13,5 kDa es prácticamente impermeable a la barrera hematoencefálica (BHE), tiene una vida media plasmática inferior a 10 minutos y presenta una difusión tisular extremadamente limitada después de la inyección local. Estos obstáculos traslacionales han redirigido el campo hacia tres estrategias alternativas: (i) agonistas de TrkB y moduladores alostéricos positivos de molécula pequeña como el 7,8-dihidroxiflavona (7,8-DHF) [13] y el LM22A-4 [14]; (ii) terapéuticos que liberan BDNF indirectamente, como la ketamina, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y los psicodélicos clásicos, que convergen en TrkB en un bolsillo transmembrana de unión al colesterol [20][22][24]; y (iii) terapia génica local y dirigida, ejemplificada por el AAV2-BDNF actualmente en un ensayo de Fase 1 para la enfermedad de Alzheimer en la UCSD (NCT05040217) [19][25].

Peso Molecular

27.8 kDa (homodímero de dos subunidades de ~13.5 kDa)

Longitud del precursor

247 aminoácidos (preproBDNF); proBDNF ~32 kDa; BDNF maduro 119 aminoácidos

Gen

BDNF en el cromosoma 11p14.1; al menos 11 exones con empalme alternativo

Receptores

TrkB (NTRK2) de alta afinidad; p75NTR (NGFR) de baja afinidad; correceptor de sortilina para proBDNF

Escisión

Intracelular por furina/PC1 a mBDNF; conversión extracelular de proBDNF por plasmina y metaloproteinasas de matriz (MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9)

Permeabilidad de la BHE

BDNF intacto no es permeable a la BHE; se requieren rutas intranasal, intratecal, ICV o de terapia génica para la administración al SNC

Vida media

Menos de 10 minutos en plasma; vida media tisular sustancialmente más larga

Descubrimiento

Purificado de cerebro de cerdo por Yves-Alain Barde y Hans Thoenen (1982); clonado en 1989

2. Biología Molecular y Biosíntesis

La Familia de las Neurotrofinas

El BDNF es una de las cuatro neurotrofinas de mamíferos (NGF, BDNF, NT-3, NT-4) que comparten aproximadamente un 50 por ciento de identidad de aminoácidos, un pliegue de "nudo de cistina" conservado y una arquitectura de señalización común construida alrededor de tres quinasas receptoras de tropomiosina (TrkA, TrkB, TrkC) y el receptor pan-neurotrófico p75NTR. El BDNF se une a TrkB con afinidad nanomolar, NT-4 también se une a TrkB, mientras que NGF es selectivo para TrkA y NT-3 para TrkC (aunque NT-3 puede interactuar débilmente con TrkA y TrkB). Todas las neurotrofinas se unen a p75NTR con una afinidad baja similar en sus formas maduras, pero las proneurotrofinas se unen a p75NTR con una afinidad sustancialmente mayor cuando está presente el co-receptor sortilina.

De preproBDNF a mBDNF

El gen del BDNF se transcribe a partir de múltiples promotores alternativos en al menos ocho transcritos que codifican proteínas, todos los cuales convergen en un único marco de lectura abierto. La traducción produce el preproBDNF de 247 aminoácidos, que entra en el retículo endoplasmático a través de un péptido señal de 16 aminoácidos. La escisión del péptido señal produce proBDNF (aproximadamente 32 kDa), que se dimeriza y se transporta a la red trans-Golgi. En esta etapa, el proBDNF puede ser escindido intracelularmente por furina o PC1/PC3 para producir mBDNF, o empaquetado intacto en vesículas de secreción regulada y liberado al espacio extracelular como proBDNF. El proBDNF extracelular es posteriormente escindido por cascadas de plasmina, activador tisular del plasminógeno (tPA)-plasminógeno y varias metaloproteinasas de matriz (MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9) para generar mBDNF [7][9].

Polimorfismo Val66Met (rs6265)

Un polimorfismo común de un solo nucleótido en el gen humano BDNF, rs6265, produce una sustitución de valina por metionina en el codón 66 del prodominio (Val66Met). El alelo Met es portado por aproximadamente el 25-32 por ciento de los individuos de ascendencia europea y hasta el 50 por ciento de los individuos de ascendencia asiática. Egan y colegas (2003) demostraron que la proteína Met-BDNF muestra un tráfico intracelular alterado a la vía secretora regulada y una reducción de la liberación dependiente de la actividad, aunque la secreción constitutiva y los niveles de proteína madura se conservan en gran medida [4]. El polimorfismo se asocia con un menor volumen del hipocampo, un rendimiento reducido de la memoria episódica, una alteración de la activación del hipocampo en la resonancia magnética funcional durante la codificación y una mayor susceptibilidad a la depresión en el contexto de estrés en la primera infancia [4][5][18]. Un metaanálisis de 2023 no encontró una asociación significativa de efecto principal con el trastorno depresivo mayor, lo que concuerda con un modelo de interacción gen-ambiente en lugar de un simple factor de riesgo genético [18][23].

3. Mecanismo de Acción

Señalización TrkB (Supervivencia, Plasticidad y LTP)

La unión del dímero mBDNF al dominio extracelular similar a la inmunoglobulina de TrkB desencadena la homodimerización del receptor y la trans-autofosforilación de residuos de tirosina en el dominio de la quinasa intracelular (Y515, Y705, Y706, Y816 en TrkB humano). El TrkB fosforilado recluta tres sistemas adaptadores canónicos:

• Shc/Grb2/SOS activación de la cascada Ras-Raf-MEK-ERK (MAPK), que impulsa la expresión génica dependiente de CREB, la inducción de genes de respuesta temprana (Arc, Egr1, c-Fos) y el crecimiento de neuritas.
• Señalización PI3K-Akt-mTOR, que controla la traducción de proteínas, el crecimiento de espinas dendríticas y las respuestas de supervivencia celular a través de la fosforilación de BAD, FOXO y GSK3β.
• Señalización PLCγ1-IP3-DAG-PKC, que moviliza el calcio intracelular y activa programas dependientes de CaMKII esenciales para la potenciación a largo plazo (LTP) del hipocampo.

La señalización BDNF-TrkB es fundamental para la fase tardía de la LTP dependiente de la síntesis de proteínas (L-LTP). Korte, Bonhoeffer y colegas demostraron que los ratones heterocigotos para BDNF presentan una L-LTP alterada que puede ser rescatada mediante la aplicación aguda de BDNF recombinante o la reintroducción de BDNF mediante adenovirus en la región CA1 [2][3]. Estos hallazgos establecieron el BDNF como un factor permisivo necesario para el fortalecimiento sináptico dependiente de la actividad en el hipocampo.

Señalización p75NTR-Sortilina (Apoptosis y LTD)

El proBDNF secretado se une a un complejo receptor de p75NTR y sortilina con afinidad subnanomolar y activa la señalización proapoptótica a través de cascadas JNK, RhoA, NFκB y caspasas [7]. En el hipocampo, la señalización proBDNF-p75NTR facilita preferentemente la depresión a largo plazo (LTD) en lugar de la LTP [8]. Por lo tanto, la respuesta biológica neta del sistema BDNF depende del equilibrio entre proBDNF y mBDNF, las actividades de las proteasas escindidoras y la expresión relativa de TrkB, p75NTR y sortilina en una célula determinada. Lu, Pang y Woo enmarcaron este sistema bidireccional como el modelo "yin-yang" de las neurotrofinas [9], un concepto que continúa estructurando la investigación sobre el BDNF y motiva la focalización farmacológica selectiva en TrkB sobre p75NTR.

Convergencia de Antidepresivos y Psicodélicos en TrkB

Hasta 2021, la opinión predominante era que los antidepresivos clásicos (ISRS, IRSN, tricíclicos) y los antidepresivos de acción rápida (ketamina, esketamina) aumentan la expresión y liberación de BDNF indirectamente, a través de vías mediadas por serotonina, glutamato y mTOR. Autry, Monteggia y colegas (2011) demostraron que los efectos conductuales antidepresivos rápidos de la ketamina requieren la traducción inmediata de novo de ARNm de BDNF: el bloqueo de NMDAR mediado por ketamina desactiva la eEF2 quinasa, desfosforila eEF2 y suprime la traducción del ARNm de BDNF en las dendritas [15]. Casarotto, Castrén y colegas (2021) reformularon esta relación al demostrar que la fluoxetina, la imipramina, la moclobemida y la ketamina se unen directamente al dominio transmembrana de los dímeros de TrkB en un sitio sensible al colesterol, facilitando alostéricamente la señalización inducida por BDNF [20]. Un estudio de Nature Neuroscience de 2023 de Moliner, Castrén y colegas amplió el paradigma al demostrar que el LSD y la psilocina se unen al mismo bolsillo de TrkB con una afinidad aproximadamente 1000 veces mayor que los antidepresivos clásicos, y que sus efectos de plasticidad y antidepresivos dependen de la interacción con TrkB y pueden disociarse de los efectos alucinógenos mediados por 5-HT2A [22]. Castrén y Monteggia sintetizaron estos hallazgos en una revisión de 2024 argumentando que diversos fármacos psiquiátricos que mejoran la plasticidad actúan como moduladores alostéricos positivos de TrkB, situando el eje BDNF-TrkB en el núcleo molecular de la acción antidepresiva [24].

4. Aplicaciones Investigadas

Trastorno Depresivo Mayor

Nivel de evidencia: Moderado (evidencia de biomarcador y convergencia mecanicista)

Los niveles de BDNF sérico y plasmático se reducen en pacientes con trastorno depresivo mayor no tratado y generalmente se normalizan con un tratamiento antidepresivo eficaz. El gran metaanálisis de Molendijk y colegas (179 asociaciones, N=9484) confirmó este patrón de marcador de estado, pero no encontró una correlación robusta entre los niveles de BDNF y la gravedad de los síntomas, lo que sugiere que el BDNF refleja la neuroplasticidad relacionada con el tratamiento en lugar de la fisiopatología primaria [16]. La evidencia mecanicista de Autry et al., Casarotto et al. y Moliner et al. posiciona el BDNF-TrkB como un objetivo farmacológico directo de los antidepresivos clásicos y de acción rápida [15][20][22]. El polimorfismo BDNF Val66Met interactúa con eventos estresantes de la vida para conferir riesgo de depresión en análisis de interacción gen-ambiente [18].

Enfermedad de Alzheimer

Nivel de evidencia: Preliminar (ensayo abierto de Fase 1 en curso)

Nagahara, Tuszynski y colegas (2009) demostraron que la administración de BDNF mediante lentivirus o AAV en la corteza entorrinal de ratones transgénicos APP, ratas viejas, monos Rhesus viejos y primates con lesiones revierte la pérdida sináptica, normaliza la expresión génica aberrante y restaura el aprendizaje y la memoria, con efectos independientes de la carga de placas amiloides [12]. En 2018 se informó de la administración preclínica de AAV2-BDNF guiada por RM en la corteza entorrinal de primates no humanos [19]. Un ensayo clínico abierto de Fase 1 (NCT05040217) que administra AAV2-BDNF en la corteza entorrinal en pacientes con EA leve y MCI amnésico está en curso en la UCSD; los hallazgos iniciales en seis participantes con EA leve con un seguimiento de 1 a 18 meses no informaron eventos adversos graves atribuibles al procedimiento del estudio, y la FDG-PET mostró un aumento del metabolismo cortical en la región entorrinal tratada, revirtiendo el patrón típico de declive de la EA [25].

Enfermedad de Huntington

Nivel de evidencia: Preclínico (múltiples modelos de enfermedad)

Una característica distintiva de la fisiopatología de la enfermedad de Huntington es la reducción de la entrega de BDNF corticostriatal: la huntingtina de tipo salvaje normalmente secuestra el factor de transcripción REST en el citoplasma, permitiendo la transcripción de BDNF en las neuronas corticales, mientras que la huntingtina mutante libera REST al núcleo, donde reprime el BDNF y otros genes neuronales [10]. Estudios post mortem confirmaron la reducción de la proteína BDNF en la corteza de pacientes con EH [11]. En modelos murinos R6/2 y BACHD de la enfermedad de Huntington, la infusión sistémica de BDNF y el mimético de BDNF de molécula pequeña LM22A-4 reducen la atrofia estriatal, preservan las neuronas espinosas medianas y mejoran la función motora [14], aunque algunos informes han cuestionado la especificidad de los agonistas de TrkB de molécula pequeña, lo que subraya la necesidad de una mayor validación.

Ejercicio, Cognición y Neuroplasticidad

Nivel de evidencia: Moderado (biomarcador humano y datos causales preclínicos)

La carrera voluntaria en rueda y el ejercicio aeróbico aumentan de forma robusta el BDNF hipocampal en roedores. Vaynman, Ying y Gomez-Pinilla (2004) demostraron que el bloqueo de la señalización BDNF-TrkB hipocampal con una proteína de fusión TrkB-IgG abolía las mejoras inducidas por el ejercicio en el aprendizaje espacial y la regulación al alza de los marcadores de plasticidad sináptica, estableciendo el BDNF como un mediador necesario del vínculo ejercicio-cognición [6]. El metaanálisis de 2014 de Szuhany, Bugatti y Otto (29 estudios, N=1111) informó que una sola sesión de ejercicio produce un aumento moderado en el BDNF circulante (g de Hedges = 0,46), con un entrenamiento regular que amplifica la respuesta aguda (g = 0,59) y produce un pequeño efecto sobre el BDNF en reposo (g = 0,27) [17]. El BDNF es ahora un nodo central en las teorías sobre cómo el ejercicio, el enriquecimiento ambiental y el compromiso cognitivo promueven la salud y la resiliencia del cerebro.

Síndrome de Rett y Trastornos del Neurodesarrollo

Nivel de evidencia: Preclínico

MeCP2, el gen mutado en el síndrome de Rett, es un regulador transcripcional del BDNF. Los ratones mutantes Mecp2 muestran una reducción de la expresión de BDNF y fenotipos neurológicos parcialmente rescatados por la sobreexpresión de BDNF o agonistas de TrkB. Se ha informado que los mímicos de BDNF 7,8-DHF y LM22A-4 mejoran los fenotipos de espinas dendríticas y los comportamientos atípicos en modelos murinos de Rett, proporcionando un vínculo mecanicista entre MeCP2, BDNF y la disfunción del neurodesarrollo.

Accidente Cerebrovascular, Lesión Cerebral Traumática y Enfermedad Desmielinizante

Nivel de evidencia: Preclínico

Los agonistas de TrkB, incluido el LM22A-4, confieren neuroprotección y preservan la integridad de la mielina en modelos de roedores de lesión cerebral traumática pediátrica, accidente cerebrovascular isquémico hipóxico y lesiones desmielinizantes del cuerpo calloso. El LM22A-4 también aumenta las poblaciones de oligodendrocitos durante la reparación de la mielina en el cuerpo calloso, lo que sugiere un papel de la señalización BDNF-TrkB en la remielinización.

Sistema Nervioso Periférico y Efectos Metabólicos

Nivel de evidencia: Preclínico a clínico temprano (ensayos fallidos de ELA/neuropatía)

El BDNF recombinante se probó en ensayos de Fase 2 y Fase 3 para la ELA y la neuropatía diabética periférica en la década de 1990, pero no cumplió los criterios principales de eficacia, lo que se atribuyó en gran medida a la mala penetración tisular, la corta vida media y el acceso limitado a las motoneuronas después de la administración subcutánea. Estos resultados clínicos negativos han dado forma al énfasis contemporáneo en los mímicos de molécula pequeña, los moduladores alostéricos y la terapia génica local.

5. Resumen de Evidencia Clínica

6. Dosis en Investigación

La administración directa de BDNF recombinante en humanos no se utiliza clínicamente. La siguiente tabla resume las dosis representativas de investigación para BDNF y sus mímicos de molécula pequeña, junto con el protocolo de terapia génica AAV2-BDNF en investigación.

7. Farmacocinética

BDNF Recombinante

• Vida media plasmática: Menos de 10 minutos después de la administración intravenosa en roedores y primates, lo que refleja una rápida degradación proteolítica y distribución en los tejidos.
• Permeabilidad de la BHE: Efectivamente cero para el BDNF intacto en condiciones fisiológicas; el BDNF es un monómero cargado positivamente de ~14 kDa (~28 kDa dímero) que no cruza la BHE a través del transporte mediado por receptores a tasas clínicamente útiles.
• Intracerebroventricular (ICV): La infusión ICV de aproximadamente 1 μg/día en ratas produce aumentos medibles en la expresión génica relacionada con el BDNF hipocampal y cambios conductuales, pero con una difusión marcadamente limitada desde el sistema ventricular hacia el parénquima profundo.
• Administración intratecal: Probada en ensayos de ELA y neuropatía diabética; penetración limitada en la médula y efectos fuera del objetivo como parestesias.
• Administración intranasal: Experimental en roedores; dosis en el rango de microgramos alcanzan el tejido cerebral a través del transporte directo de nariz a cerebro a lo largo de los nervios olfatorio y trigémino, aunque los datos farmacocinéticos en humanos son limitados.

7,8-Dihidroxiflavona (7,8-DHF)

• Vía: Oral (po), intraperitoneal (ip) o intravenosa en estudios en animales.
• Biodisponibilidad: Biodisponible por vía oral en roedores; cruza la BHE.
• Vida media plasmática: Aproximadamente 1-2 horas en ratones; la glucuronidación de primer paso limita la exposición sistémica. Se han desarrollado formulaciones de profármacos (por ejemplo, R13) para mejorar la farmacocinética.
• Actividad en el SNC: Activa la fosforilación de TrkB en el hipocampo, la corteza y el estriado en dosis de 5-50 mg/kg en ratones.

LM22A-4

• Vía: Intraperitoneal, subcutánea o intranasal en roedores; se han explorado formulaciones orales y parenterales.
• Exposición en el SNC: Cruza la BHE después de la administración sistémica; la administración intranasal aumenta marcadamente la exposición cerebral en roedores.
• Interacción con el objetivo: Se une a TrkB en el farmacóforo que imita el bucle II del BDNF con afinidad nanomolar y actúa como agonista parcial.

Terapia Génica AAV2-BDNF

• Administración: Inyección intraparenquimatosa estereotáctica única guiada por RM en la corteza entorrinal, típicamente bilateral.
• Cinética de expresión: La expresión del transgen es detectable en semanas y persiste durante meses o años en primates no humanos.
• Distribución: Transporte anterógrado generalizado a lo largo de las proyecciones entorrinales hacia el hipocampo en modelos de roedores y primates.

8. Efectividad Comparativa

Agonistas de TrkB de Molécula Pequeña

• 7,8-Dihidroxiflavona (7,8-DHF): Actividad similar a agonista completo en muchos ensayos; biodisponible por vía oral y penetrante en la BHE; ampliamente estudiada en más de 180 estudios preclínicos en modelos de Alzheimer, Parkinson, depresión, memoria y pérdida ósea [13].
• LM22A-4: Diseñado como un agonista parcial de TrkB basado en el farmacóforo del bucle II del BDNF; validado en modelos de accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática, enfermedad de Huntington, síndrome de Rett, neuropatía óptica y desmielinización [14].
• Preocupaciones sobre la especificidad: Algunos grupos independientes han informado de la falta de reproducción de la activación de TrkB por 7,8-DHF o LM22A-4 en condiciones de ensayo específicas, lo que exige una atención cuidadosa a la dosis, el ensayo y el resultado al interpretar los datos preclínicos.

BDNF Recombinante vs. Terapia Génica

• BDNF Recombinante: Fracaso histórico en ensayos de Fase 3 para ELA y neuropatía diabética; limitado por la farmacocinética y la penetración.
• Terapia génica AAV-BDNF: Supera las limitaciones farmacocinéticas al producir una secreción local sostenida de BDNF en el sitio de acción; el ensayo de Fase 1 de la UCSD es la primera prueba clínica de esta estrategia en la enfermedad de Alzheimer [19][25].

Antidepresivos y Psicodélicos como Moduladores de BDNF-TrkB

• ISRS y antidepresivos clásicos: La dosificación crónica aumenta la expresión de BDNF hipocampal; Casarotto et al. 2021 mostraron una unión directa de baja afinidad al dominio transmembrana de TrkB [20].
• Ketamina y esketamina: Los efectos antidepresivos rápidos dependen de la traducción de novo de BDNF [15] y la activación postsináptica de TrkB [21].
• Psicodélicos clásicos (LSD, psilocina): Se unen a TrkB con una afinidad ~1000 veces mayor que los ISRS, impulsan la plasticidad y los efectos antidepresivos independientemente de 5-HT2A, y respaldan la posibilidad de neuroplastógenos no alucinógenos [22][24].

9. Seguridad y Eventos Adversos

BDNF Recombinante (Ensayos Clínicos Históricos en Humanos)

• Fase 3 de ELA (rhBDNF, subcutáneo, década de 1990): Sin eficacia clara; los eventos adversos comunes incluyeron reacciones en el sitio de inyección y parestesias leves. La administración intratecal produjo parestesias sensoriales relacionadas con la dosis.
• Ensayos de neuropatía diabética: Mayormente negativos en cuanto a eficacia; perfil de tolerabilidad similar.

Agonistas de TrkB de Molécula Pequeña

• 7,8-DHF y LM22A-4: Los datos de seguridad preclínicos son generalmente favorables, sin toxicidad consistente específica de órganos en dosis terapéuticas en roedores. No hay datos de seguridad en humanos para ninguno de los compuestos más allá del uso de 7,8-DHF de grado suplementario, lo que no constituye una recomendación médica.

Terapia Génica AAV2-BDNF

• Fase 1 de la UCSD (NCT05040217): Según los hallazgos provisionales informados, no se han observado eventos adversos graves atribuibles al procedimiento del estudio en seis participantes con EA leve seguidos durante 1-18 meses [25]. Los riesgos teóricos incluyen la expresión de BDNF fuera del objetivo, respuestas inmunitarias contra la cápside AAV o el transgen, brotes sinápticos aberrantes y señalización ectópica de p75NTR si se acumula proBDNF.

Preocupaciones Teóricas con la Elevación Crónica de BDNF

• Potencial epileptogénico: La sobreexpresión sostenida de BDNF se ha asociado con un aumento de la susceptibilidad a las convulsiones en algunos modelos de roedores, lo que refleja el papel del BDNF en la hiperexcitabilidad sináptica.
• Sensibilización al dolor y la picazón: El BDNF se libera de las aferencias primarias y la microglía en el asta dorsal de la médula espinal; el BDNF recombinante sistémico puede producir hiperalgesia y parestesias, lo que contribuye a los problemas de tolerabilidad en los ensayos clínicos históricos.
• Desequilibrio proBDNF-p75NTR: Las estrategias que aumentan la transcripción total de BDNF sin un aumento correspondiente en el procesamiento a mBDNF podrían amplificar inadvertidamente la señalización proapoptótica proBDNF-p75NTR.

10. BDNF como Biomarcador

Se ha propuesto ampliamente el BDNF sérico y plasmático como biomarcador para la depresión, el trastorno bipolar, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer y la respuesta al ejercicio. Las advertencias clave son importantes para la interpretación:

• Variabilidad preanalítica: El BDNF sérico es sustancialmente más alto que el BDNF plasmático porque la desgranulación de las plaquetas durante la coagulación libera grandes cantidades de BDNF almacenado. El manejo de la muestra, la elección del anticoagulante, el tiempo de procesamiento y la temperatura de almacenamiento influyen fuertemente en los valores medidos.
• Correlación periférico-central: Se debate si el BDNF periférico sigue al BDNF central; algunos estudios en roedores apoyan cambios concordantes, pero los datos en humanos son mixtos. Las plaquetas pueden contribuir a la mayor parte del BDNF circulante.
• Estado vs. Rasgo: Los metaanálisis muestran que el BDNF sérico diferencia la depresión no tratada de la salud y aumenta con el tratamiento, pero no se correlaciona bien con la gravedad de los síntomas ni predice la respuesta individual al tratamiento con utilidad clínica [16].
• Genotipo Val66Met: Debe considerarse en estudios de biomarcadores de BDNF, ya que el polimorfismo influye en la liberación dependiente de la actividad y posiblemente en los niveles periféricos.

11. Direcciones Futuras

El sistema BDNF-TrkB ocupa una posición central en la investigación contemporánea sobre neuroplasticidad, y varias direcciones probablemente darán forma a la próxima década:

• Moduladores alostéricos positivos (PAM) selectivos de TrkB: El reconocimiento de que diversos fármacos psiquiátricos se unen a TrkB en un sitio transmembrana sensible al colesterol invita al diseño racional de PAM selectivos de TrkB con mayor potencia, especificidad y farmacocinética [20][24].
• Neuroplastógenos no alucinógenos: La disociación de la plasticidad mediada por TrkB de los efectos alucinógenos mediados por 5-HT2A de los psicodélicos clásicos plantea la perspectiva de antidepresivos no alucinógenos que explotan la neuroplasticidad similar a la de los psicodélicos [22][24].
• Terapia génica dirigida: El ensayo en curso AAV2-BDNF en la UCSD informará si la terapia génica de BDNF administrada localmente puede modificar de forma segura y eficaz la trayectoria de la enfermedad de Alzheimer y potencialmente otras afecciones neurodegenerativas [25].
• Herramientas selectivas para proBDNF: Los inhibidores selectivos o los anticuerpos neutralizantes contra la señalización proBDNF-p75NTR pueden ofrecer una ventaja terapéutica adicional, especialmente en contextos de dolor neurodegenerativo y neuropático donde se implica la acumulación de proBDNF.
• Estratificación por Val66Met: Los ensayos clínicos de terapias que modulan el BDNF estratifican cada vez más según el genotipo rs6265, ya que los portadores del alelo Met pueden tener una plasticidad basal y respuestas a los fármacos diferentes.

12. Péptidos Relacionados

See also: Cerebrolysin, Semax, Selank, Noopept, ARA-290 (Cibinetide), Cortagen

13. Referencias

1. [1] Barde YA, Edgar D, Thoenen H. (1982). Purification of a new neurotrophic factor from mammalian brain. EMBO Journal. DOI PubMed
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4. [4] Egan MF, Kojima M, Callicott JH, Goldberg TE, Kolachana BS, Bertolino A, Zaitsev E, Gold B, Goldman D, Dean M, Lu B, Weinberger DR. (2003). The BDNF val66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hippocampal function. Cell. DOI PubMed
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