Brilacidin (PMX-30063)

1. Resumen

Brilacidin (PMX-30063) es una molécula pequeña sintética, no peptídica y de primera clase, diseñada para imitar la estructura y las amplias actividades biológicas de los péptidos de defensa del huésped (PDH) naturales, en particular las defensinas y catelicidinas como LL-37 [1][2][17]. Pertenece a una nueva clase terapéutica conocida como miméticos de péptidos de defensa del huésped (miméticos de PDH) o miméticos de defensinas, compuestos que replican la arquitectura anfífila de los péptidos inmunes innatos al tiempo que superan las limitaciones farmacológicas (inestabilidad proteolítica, costo de fabricación, toxicidad sistémica) que históricamente han impedido que los PDH naturales se conviertan en fármacos viables [2][10][17].

La molécula fue concebida a través de diseño computacional de novo por William F. DeGrado y colegas de la Universidad de Pensilvania, quienes reconocieron que la actividad antimicrobiana de los PDH naturales depende no de secuencias específicas de aminoácidos, sino de la disposición espacial de grupos catiónicos e hidrofóbicos en una topología anfipática [1][3][24]. En lugar de optimizar un péptido natural, el equipo diseñó oligómeros de arilamida completamente sintéticos (foldámeros) que reproducían este patrón anfífilo en un andamio rígido y no peptídico, produciendo moléculas resistentes a la degradación proteolítica, económicas de fabricar a escala y biodisponibles por vía oral en algunas formulaciones [1][2][3].

Brilacidin ha sido evaluado en cuatro ensayos clínicos de Fase 2 completados en distintas áreas terapéuticas: infecciones bacterianas agudas de la piel y de la estructura cutánea (ABSSSI), mucositis oral en cáncer de cabeza y cuello, COVID-19 en pacientes hospitalizados y colitis ulcerosa (enfermedad inflamatoria intestinal) [11][12][13][14]. Su desarrollo ha pasado por tres entidades corporativas: PolyMedix Inc. (desarrollador original, fundada en 2002), Cellceutix Corporation (adquirió los activos de PolyMedix de la quiebra en 2013) e Innovation Pharmaceuticals Inc. (desarrollador actual, renombrada de Cellceutix en 2017) [16].

Lo que distingue a brilacidin de los antibióticos convencionales es su mecanismo de acción multimodal, que combina la disrupción directa de la membrana antimicrobiana con potentes actividades antiinflamatorias e inmunomoduladoras, reflejando la naturaleza multifuncional de las moléculas inmunes innatas que fue diseñado para imitar [4][5][17][18].

Type

Non-peptide defensin-mimetic (host defense peptide mimetic, arylamide foldamer)

Molecular Weight

936.91 Da (free base); 1082.75 Da (tetrahydrochloride salt)

Molecular Formula

C40H50F6N14O6 (free base)

CAS Number

1224095-98-0 (free base); 1224095-99-1 (tetrahydrochloride)

Structure

Pyrimidine-4,6-dicarboxamide core with symmetric arylamide arms, guanidinium groups, pyrrolidine rings, and trifluoromethyl substituents

Net Charge

+4 at physiological pH (four protonatable nitrogen centers)

Key Structural Features

Conformationally restrained planar scaffold stabilized by intramolecular hydrogen bonds

Designer

William F. DeGrado (University of Pennsylvania)

Developer

Innovation Pharmaceuticals Inc. (formerly Cellceutix/PolyMedix)

Regulatory Status

Investigational; FDA Fast Track (oral mucositis, COVID-19)

Routes Studied

Intravenous (ABSSSI, COVID-19), topical oral rinse (oral mucositis), rectal enema (ulcerative colitis), topical ophthalmic (preclinical)

Spectrum

Broad-spectrum: Gram-positive, Gram-negative, fungi, enveloped viruses

2. Estructura Molecular y Propiedades

Brilacidin es un foldámero de arilamida, una clase de oligoamidas sintéticas que adoptan estructuras secundarias bien definidas estabilizadas por la rigidez del esqueleto y los enlaces de hidrógeno intramoleculares, análogos al comportamiento de plegamiento de péptidos y proteínas naturales pero en un andamio no peptídico [1][3][10].

2.1 Arquitectura Estructural

La molécula se construye sobre un núcleo central de pirimidina-4,6-dicarboxamida que sirve como punto de ramificación simétrico para dos brazos idénticos de arilamida [3]:

• Andamio central: Un anillo de pirimidina plano y de conformación restringida con dos grupos arilo unidos por amida.
• Elementos hidrofóbicos: Dos anillos de 5-(trifluorometil)fenilo, uno en cada brazo, que proporcionan la cara hidrofóbica del anfífilo. Los grupos CF3 son altamente lipofílicos y metabólicamente estables.
• Elementos catiónicos: Cada brazo lleva un grupo (3R)-pirrolidin-3-iloxi y una cadena de guanidinopentanoilamino, que juntos proporcionan cuatro centros de nitrógeno protonables que confieren una carga neta de aproximadamente +4 a pH fisiológico.
• Química estereoquímica: Los anillos de pirrolidina tienen una configuración (3R) definida, que es crucial para una actividad antimicrobiana óptima.

2.2 Racionalidad del Diseño: De las Defensinas Naturales a la Mímesis Sintética

La idea fundamental detrás del diseño de brilacidin es que los péptidos antimicrobianos matan a los patógenos no a través de interacciones mediadas por receptores, sino a través de la disrupción fisicoquímica inespecífica de las membranas microbianas [1][2][17][18]. Esta actividad solo requiere dos características:

1. Carácter catiónico: permite la unión electrostática selectiva a las superficies cargadas negativamente de las membranas bacterianas (ricas en fosfatidilglicerol y lipopolisacáridos) sobre las membranas de las células de mamíferos (ricas en fosfatidilcolina zwitteriónica).
2. Superficie hidrofóbica: permite la inserción en la bicapa lipídica para alterar la integridad de la membrana.

Las defensinas naturales logran esto con péptidos de 29-45 aminoácidos plegados en estructuras de hoja beta estabilizadas por tres puentes disulfuro [18]. LL-37 lo logra con una hélice alfa de 37 residuos [23]. Brilacidin logra la misma topología anfífila con una pequeña molécula sintética de solo 937 Da (base libre), lo que representa una drástica reducción en la complejidad molecular mientras se preserva la función biológica esencial [1][3].

2.3 Propiedades Fisicoquímicas

| Propiedad | Valor | |----------|-------| | Peso molecular (base libre) | 936.91 Da | | Peso molecular (tetrahidrocloruro) | 1082.75 Da | | Fórmula molecular (base libre) | C40H50F6N14O6 | | Número CAS (base libre) | 1224095-98-0 | | Número CAS (tetrahidrocloruro) | 1224095-99-1 | | Carga neta (pH 7.4) | Aproximadamente +4 | | Tipo de andamio | Foldámero de arilamida (no peptídico) | | Donadores de enlaces de hidrógeno | Múltiples (NH de amida, guanidinio, NH de pirrolidina) | | Grupos hidrofóbicos | Dos anillos de trifluorometilfenilo | | Estabilidad conformacional | Restringida por enlaces de hidrógeno intramoleculares | | Resistencia a proteasas | Completa (esqueleto no peptídico) |

2.4 Comparación con Péptidos de Defensa del Huésped Naturales

| Característica | Alfa-Defensinas (HNP1-4) | LL-37 | Brilacidin | |---------|--------------------------|-------|------------| | Naturaleza | Péptido | Péptido | Molécula pequeña no peptídica | | Residuos/átomos | 29-35 aminoácidos | 37 aminoácidos | Arilamida sintética | | Peso molecular | 3,500-4,500 Da | 4,493 Da | 937 Da | | Carga neta | +3 a +4 | +6 | +4 | | Estructura | Hoja beta, 3 puentes disulfuro | Hélice alfa | Foldámero plano | | Estabilidad a proteasas | Moderada (estabilizada por disulfuro) | Baja (degradada rápidamente) | Completa | | Fabricación | Costosa (recombinante o síntesis) | Costosa | Síntesis química escalable | | Biodisponibilidad oral | Ninguna | Ninguna | Demostrada en Fase 1 |

3. Mecanismo de Acción

Brilacidin opera a través de un mecanismo multimodal que integra la actividad antimicrobiana directa con efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores, recapitulando fielmente la naturaleza multifuncional de las defensinas inmunes innatas que fue diseñado para imitar [4][5][17][19].

3.1 Disrupción de Membranas (Mecanismo Antimicrobiano)

El mecanismo antimicrobiano principal implica la disrupción directa de las membranas celulares microbianas [4][19]:

Paso 1 - Unión electrostática. Los cuatro grupos catiónicos de brilacidin se unen electrostáticamente a los lípidos cargados negativamente (fosfatidilglicerol, cardiolipina) en las membranas bacterianas y a los glucosilceramidas y fosfomannanos cargados negativamente en las membranas fúngicas. Esta unión es selectiva: las membranas de las células de mamíferos, que están predominantemente compuestas de fosfatidilcolina zwitteriónica y colesterol, tienen una afinidad sustancialmente menor por los anfífilos catiónicos [3][19].

Paso 2 - Inserción y despolarización de la membrana. Los grupos trifluorometilfenilo se insertan en el interior hidrofóbico de la bicapa lipídica, alterando el empaquetamiento de la membrana y causando una rápida despolarización de la membrana. Mensa et al. (2014) demostraron que brilacidin produce una despolarización dependiente de la dosis de las membranas de Staphylococcus aureus hasta un grado comparable a la daptomicina, aunque el perfil cinético difiere: brilacidin alcanza una respuesta transcripcional máxima a aproximadamente 40 minutos, intermedia entre la daptomicina (1-2 horas) y el péptido antimicrobiano natural LL16 (20 minutos) [4].

Paso 3 - Daño celular secundario. Más allá de la disrupción primaria de la membrana, brilacidin induce la regulación al alza de proteasas y proteínas chaperonas, lo que indica estrés por plegamiento incorrecto de proteínas citoplasmáticas, un efecto compartido con la daptomicina pero no observado con el péptido natural LL16. Brilacidin también activa potentemente el regulón de estrés de la pared celular VraSR (32 de 42 genes regulados inducidos más de 3 veces), lo que sugiere una perturbación secundaria de la biosíntesis de la pared celular [4].

Paso 4 - Muerte rápida. La despolarización combinada de la membrana, el estrés proteico y la disrupción de la pared celular conducen a una rápida actividad bactericida. Es importante destacar que la despolarización de la membrana precede a la muerte celular en más de 30 minutos, lo que indica que la despolarización por sí sola no es inmediatamente letal, sino que desencadena una cascada de eventos secundarios [4].

3.2 Mecanismo Antiviral

Brilacidin inhibe la infección por virus envueltos principalmente bloqueando la entrada viral en lugar de la replicación intracelular [5][6]:

• Contra SARS-CoV-2, brilacidin logra una IC50 de 3.82 micromolar (virus pseudotipado) y 28.5 micromolar (virus competente para la replicación) [5].
• A bajas concentraciones, brilacidin inhibe la adhesión viral a través de mecanismos dependientes de hACE2 sin bloquear directamente la interfaz de unión entre la proteína espiga y ACE2.
• A altas concentraciones (50-100 microgramos/mL), brilacidin promueve la agregación viral a través de mecanismos independientes de hACE2, probablemente involucrando la disrupción directa de la envoltura lipídica viral.
• Brilacidin mantiene su actividad contra variantes incluyendo Alfa (B.1.1.7), Gamma (P.1), Delta y Ómicron [5].
• La actividad antiviral de amplio espectro se extiende a los coronavirus OC43, 229E y NL63, actuando a través de la doble diana del virus y la célula huésped [6].

Este mecanismo antiviral es paralelo al de las defensinas naturales, que se sabe que inhiben virus envueltos a través de virolisis directa y disrupción de la integridad de la membrana viral [18].

3.3 Mecanismo Antiinflamatorio e Inmunomodulador

Brilacidin suprime la señalización proinflamatoria a través de las vías del AMP cíclico/GMP cíclico [12][13]:

• Inhibición de PDE4: Brilacidin inhibe la fosfodiesterasa 4 (PDE4), la fosfodiesterasa predominante expresada en neutrófilos, células T, macrófagos y queratinocitos, lo que conduce a un aumento de las concentraciones intracelulares de cAMP.
• Supresión de citoquinas: Los efectos posteriores incluyen la supresión de TNF-alfa, IL-1beta, IL-6, IL-8, MIP2-alfa, MCP-1 y MMP-9.
• Modulación de la vía IL-17: La actividad antiinflamatoria incluye la modulación de la señalización de IL-17, relevante para la enfermedad inflamatoria intestinal y la psoriasis.
• Efectos en la vía NF-kB: Modulación de la actividad del factor de transcripción inflamatorio.

Esta actividad antiinflamatoria explica la eficacia de brilacidin en afecciones inflamatorias no infecciosas (mucositis oral, colitis ulcerosa) y lo distingue de los antibióticos convencionales, que no tienen propiedades antiinflamatorias intrínsecas [12][13].

3.4 Mecanismo Antifúngico

Contra los hongos, brilacidin altera la organización de la membrana a través de mecanismos complementarios a su actividad antibacteriana [8][9]:

• Altera el potencial de membrana y la distribución de esfingolípidos y ergosterol (el principal esterol de las membranas fúngicas, análogo al colesterol en las células de mamíferos) [8].
• Exhibe actividad fungicida en lugar de fungistática contra Cryptococcus neoformans [8].
• Potencia la actividad de las equinocandinas (caspofungina), demostrando sinergia a través de la doble diana de la membrana celular (brilacidin) y la pared celular (caspofungina) [9].
• Reduce la supervivencia intracelular de C. neoformans dentro de los macrófagos, sugiriendo una mejora inmunomoduladora de la defensa antifúngica de las células huésped [8].

4. Espectro de Actividad

Brilacidin demuestra una actividad antimicrobiana de espectro verdaderamente amplio que abarca bacterias Gram-positivas, bacterias Gram-negativas, hongos y virus envueltos [3][4][7][8][9][21]:

4.1 Espectro Antibacteriano

| Organismo | MIC90 (microgramos/mL) | Notas | |----------|----------------------|-------| | S. aureus (MSSA) | 0.5 | Diana clínica principal | | S. aureus (MRSA) | 0.5 | Sin resistencia cruzada con beta-lactámicos | | S. epidermidis (MSSE/MRSE) | 0.25-4 | Incluyendo aislados resistentes a meticilina | | Streptococcus pneumoniae | 1 | Cobertura Gram-positiva | | Streptococcus viridans | 8 | MIC más alta que otras Gram-positivas | | Haemophilus influenzae | 8 | Cobertura Gram-negativa | | Pseudomonas aeruginosa | 4-8 | Cobertura Gram-negativa | | Escherichia coli | Activo | Análogos seleccionados probados | | Klebsiella pneumoniae | Activo | Incluyendo productores de NDM-1 | | Acinetobacter baumannii | Activo | Análogos seleccionados probados |

Brilacidin es aproximadamente 4 veces más potente contra organismos Gram-positivos que contra organismos Gram-negativos, lo que concuerda con el mayor contenido de fosfolípidos aniónicos de las membranas bacterianas Gram-positivas [7].

4.2 Espectro Antifúngico

| Organismo | Actividad | Referencia | |----------|----------|-----------| | Cryptococcus neoformans | Fungicida | [8] | | Candida albicans | Activo | [9][21] | | Candida auris | Activo a bajas concentraciones | [21] | | Especies de Aspergillus | Activo (sinergia con caspofungina) | [9] | | Patógenos fúngicos prioritarios de la OMS (20 especies, 40 aislados) | Actividad amplia | [21] |

4.3 Espectro Antiviral

| Virus | IC50 | Mecanismo | |-------|------|-----------| | SARS-CoV-2 (silvestre) | 3.82 micromolar (pseudotipo) | Inhibición de la entrada | | SARS-CoV-2 Alfa (B.1.1.7) | Activo | Inhibición de la entrada | | SARS-CoV-2 Gamma (P.1) | Activo | Inhibición de la entrada | | SARS-CoV-2 Delta | Activo | Inhibición de la entrada | | SARS-CoV-2 Ómicron | Activo | Inhibición de la entrada | | HCoV-OC43 | Activo | Doble diana virus + célula huésped | | HCoV-229E | Activo | Doble diana virus + célula huésped | | HCoV-NL63 | Activo | Doble diana virus + célula huésped |

5. Evidencia Clínica

5.1 Infecciones Bacterianas Agudas de la Piel y de la Estructura Cutánea (ABSSSI)

El programa ABSSSI representa el desarrollo clínico antibacteriano más avanzado de brilacidin y produjo el sorprendente hallazgo de que una única dosis intravenosa de brilacidin podía igualar la eficacia de siete días del antibiótico daptomicina aprobado por la FDA [11][16].

Fase 2a (2012) [16]: PolyMedix realizó el estudio inicial aleatorizado y controlado con activo de Fase 2a comparando tres regímenes de dosificación IV de brilacidin con daptomicina. Las tasas de curación con brilacidin de tres días en todos los regímenes de dosificación fueron comparables a las de siete días de daptomicina, estableciendo la prueba de concepto y apoyando el avance a la optimización de la dosis.

Fase 2b (NCT02052388, 2014) [11]: Innovation Pharmaceuticals reclutó a 215 pacientes aleatorizados a brilacidin (dosis única de 0.6 mg/kg, dosis única de 0.8 mg/kg, o 1.2 mg/kg durante 3 días) o daptomicina (régimen estándar de 7 días). El objetivo principal fue el éxito clínico, definido como una reducción del 20% o más en el área de la lesión de ABSSSI a las 48-72 horas sin antibióticos de rescate.

Resultados clave:

• Los tres brazos de dosificación de brilacidin cumplieron el objetivo principal con tasas de éxito clínico estadísticamente comparables a la daptomicina.
• Una única dosis IV de brilacidin fue no inferior a siete días de daptomicina.
• Se produjeron seis eventos adversos graves en todo el estudio; los investigadores no atribuyeron ninguno a brilacidin.
• Todos los regímenes de brilacidin fueron bien tolerados.
• Basándose en estos datos, la compañía seleccionó un régimen de dosis única de brilacidin como foco para el desarrollo planificado de Fase 3.

La eficacia de dosis única es notable y refleja la rápida actividad bactericida de brilacidin a través de la disrupción de la membrana, lo que puede eliminar la necesidad de exposición antibiótica sostenida requerida por agentes con cinética de muerte más lenta.

5.2 Mucositis Oral en Cáncer de Cabeza y Cuello

La mucositis oral, una inflamación y ulceración dolorosa de la mucosa oral, afecta hasta al 80% de los pacientes que reciben quimiorradiación para el cáncer de cabeza y cuello y es una de las complicaciones más debilitantes de la terapia contra el cáncer. No existe un tratamiento preventivo aprobado por la FDA [12][15].

Fase 2 (NCT02324335, 2017) [12]: Innovation Pharmaceuticals realizó un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de enjuague bucal con brilacidin (45 mg en 15 mL, autoadministrado tres veces al día durante 49 días) en pacientes con cáncer de cabeza y cuello que recibían quimiorradiación concurrente. La FDA otorgó la designación de Vía Rápida para esta indicación.

Resultados clave:

• Población de Intención de Tratar Modificada (mITT): La incidencia de mucositis oral grave fue del 42.9% con brilacidin frente al 60.0% con placebo.
• Población por Protocolo: 36.8% con brilacidin frente al 60.0% con placebo.
• En pacientes que recibieron regímenes de quimioterapia agresivos: la incidencia en mITT fue del 25.0% con brilacidin frente al 71.4% con placebo; por protocolo fue del 14.3% con brilacidin frente al 72.7% con placebo.
• Brilacidin retrasó el inicio y redujo la duración de la mucositis oral grave.
• El enjuague bucal fue generalmente bien tolerado, con hallazgos de seguridad típicos para esta población de cáncer.
• La compañía y la FDA completaron una reunión de fin de Fase 2 en diciembre de 2018, acordando una vía de desarrollo de Fase 3 aceptable [15].
• La FDA eximió el requisito inicial del plan de estudio pediátrico.

La eficacia en la mucositis oral probablemente refleja las actividades antimicrobianas y antiinflamatorias duales de brilacidin, abordando tanto los componentes infecciosos como los inflamatorios de la patogénesis de la mucositis.

5.3 COVID-19 en Pacientes Hospitalizados

El programa COVID-19 aprovechó las propiedades antivirales y antiinflamatorias de brilacidin para el tratamiento de la enfermedad moderada a grave en pacientes hospitalizados [5][6][14].

Fase 2 (NCT04784897, 2021-2022) [14]: Un ensayo multicéntrico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, evaluó brilacidin IV (régimen de 3 o 5 dosis) añadido al estándar de atención frente al estándar de atención más placebo en 120 pacientes hospitalizados con COVID-19 moderado a grave. La FDA otorgó la designación de Vía Rápida para esta indicación.

Resultados clave:

• Objetivo principal no alcanzado: No hubo diferencias significativas en el tiempo hasta la recuperación sostenida hasta el día 29.
• La mortalidad fue equivalente con un 7% en los grupos de brilacidin y placebo.
• Objetivos secundarios favorecieron a brilacidin: El 97% del grupo de 5 dosis logró y mantuvo una Puntuación de Alerta Temprana Nacional 2 (NEWS2) de 2 o inferior para el día 10, en comparación con el 84% del placebo combinado.
• El cambio medio desde el inicio en NEWS2 fue mayor para brilacidin en todos los puntos de evaluación.
• Los pacientes que iniciaron el tratamiento dentro de los 7 días posteriores al inicio de los síntomas lograron una recuperación sostenida más rápidamente.
• Brilacidin fue generalmente bien tolerado, con un perfil de seguridad consistente con estudios clínicos previos.

Los datos in vitro demostraron la capacidad de brilacidin para inhibir SARS-CoV-2 y múltiples variantes (Alfa, Delta, Ómicron), así como otros coronavirus humanos (OC43, 229E, NL63) [5][6].

5.4 Enfermedad Inflamatoria Intestinal (Colitis Ulcerosa)

El programa de EII exploró las propiedades antiinflamatorias de brilacidin para la proctitis ulcerosa/proctosigmoiditis ulcerosa (UP/UPS), una forma de colitis ulcerosa que afecta al colon distal [13][22].

Prueba de concepto de Fase 2 (2017) [13]: Un ensayo de escalada de dosis reclutó a 17 pacientes en tres cohortes secuenciales que recibieron enema de brilacidin a 50 mg (Cohorte A, n=6), 100 mg (Cohorte B, n=6) o 200 mg (Cohorte C, n=5) una vez al día durante 42 días (6 semanas).

Resultados clave:

• Una mayoría de pacientes logró la inducción de remisión clínica.
• Se confirmó la cicatrización de la mucosa mediante revisión endoscópica.
• No se produjeron eventos adversos graves en ninguna cohorte.
• Se observó una baja absorción sistémica de brilacidin, consistente con la actividad tópica local.
• Basándose en estos resultados, Alfasigma S.p.A. adquirió la licencia de brilacidin para la indicación de EII.

Formulación Oral de Fase 1 (2020) [22]: Innovation Pharmaceuticals informó que un ensayo de Fase 1 de brilacidin oral para la colitis ulcerosa cumplió sus objetivos principales, con resultados positivos de alto nivel que respaldan el desarrollo continuo de una formulación sistémica.

La aplicación en EII subraya la versatilidad del mecanismo de brilacidin: la misma molécula que mata bacterias a través de la disrupción de la membrana también suprime la inflamación de la mucosa a través de la inhibición de PDE4 y la modulación de citoquinas, sin los riesgos inmunosupresores asociados con los biológicos o los corticosteroides.

6. Resumen de Evidencia Clínica

7. Perfil de Seguridad

En cuatro ensayos clínicos de Fase 2 completados que inscribieron a cientos de pacientes, brilacidin ha demostrado un perfil de seguridad consistentemente favorable [11][12][13][14][16]:

7.1 Seguridad en ABSSSI

• Cero eventos adversos graves relacionados con el fármaco en 215 pacientes.
• Se informaron seis eventos adversos graves en todo el estudio, ninguno atribuido a brilacidin por los investigadores.
• Todos los tres regímenes de dosificación (incluida la dosis única) bien tolerados.
• Sin anomalías de laboratorio clínicamente significativas atribuidas a brilacidin.

7.2 Seguridad en Mucositis Oral

• Hallazgos de seguridad típicos para pacientes con cáncer de cabeza y cuello que reciben quimiorradiación.
• Formulación de enjuague bucal generalmente bien tolerada.
• Sin señales de seguridad inesperadas.

7.3 Seguridad en COVID-19

• Perfil de seguridad consistente con estudios clínicos previos.
• No se informaron toxicidades limitantes de la dosis.
• Bien tolerado en pacientes hospitalizados críticamente enfermos.

7.4 Seguridad en Colitis Ulcerosa

• No se produjeron eventos adversos graves en ninguna de las tres cohortes de dosis (50, 100, 200 mg).
• Baja absorción sistémica con la formulación de enema, minimizando la exposición sistémica.
• Bien tolerado durante toda la duración del tratamiento de 6 semanas.

7.5 Selectividad y Ventana Terapéutica

El perfil de seguridad favorable refleja la selectividad inherente de brilacidin por las membranas microbianas sobre las de mamíferos [3][19]:

• Las membranas bacterianas son ricas en fosfolípidos aniónicos (fosfatidilglicerol, cardiolipina) que atraen a brilacidin catiónico.
• Las membranas de las células de mamíferos se componen principalmente de fosfolípidos zwitteriónicos (fosfatidilcolina, esfingomielina) y colesterol, que tienen baja afinidad por los anfífilos catiónicos.
• Esta selectividad electrostática proporciona una ventana terapéutica natural sin necesidad de una diana mediada por receptores.

8. Consideraciones sobre Resistencia

El mecanismo de disrupción de membranas de brilacidin confiere resistencia inherente a los mecanismos convencionales de resistencia antimicrobiana [2][3][17]:

• Sin resistencia basada en dianas: A diferencia de los antibióticos que se unen a proteínas específicas (por ejemplo, proteínas fijadoras de penicilina, ribosomas, ADN girasa), brilacidin se dirige a las propiedades fisicoquímicas fundamentales de la membrana bacteriana. Las bacterias no pueden alterar fácilmente su carga de membrana o composición lipídica sin comprometer su viabilidad.
• Muerte rápida: La rápida actividad bactericida de brilacidin reduce la ventana para la selección de resistencia en comparación con agentes bacteriostáticos o lentamente bactericidas.
• Bajo potencial de resistencia: Los péptidos de defensa del huésped naturales han coexistido con las bacterias durante cientos de millones de años sin desarrollar resistencia generalizada, lo que sugiere que el mecanismo de disrupción de membranas es intrínsecamente difícil de superar [17][18].
• Actividad multiobjetivo: La disrupción simultánea de la integridad de la membrana, el potencial de membrana, el plegamiento de proteínas y la síntesis de la pared celular crea múltiples barreras para la evolución de la resistencia [4].

Sin embargo, cabe señalar que algunas bacterias han desarrollado resistencia parcial a los péptidos antimicrobianos catiónicos a través de mecanismos como la modificación de la carga de la membrana mediada por MprF y la modificación del lipopolisacárido, y estos mecanismos podrían teóricamente reducir la susceptibilidad a brilacidin [17].

9. Dosis en Investigación

10. Historia de Descubrimiento y Desarrollo

El desarrollo de brilacidin representa uno de los ejemplos más exitosos de diseño de fármacos de novo, la creación de una molécula terapéuticamente activa a través de principios de diseño computacional y racional en lugar de la modificación de un producto natural o un éxito de cribado de alto rendimiento [1][3][10][24].

10.1 Orígenes Académicos (1999-2002)

William F. DeGrado y colegas de la Universidad de Pensilvania reconocieron que la actividad antimicrobiana de los péptidos de defensa del huésped naturales depende de su topología anfipática global en lugar de secuencias específicas de aminoácidos [1]. Hipotetizaron que los oligómeros no peptídicos con la disposición espacial correcta de grupos catiónicos e hidrofóbicos podrían replicar la actividad de los PDH. A partir de 1999, el equipo diseñó y sintetizó una serie de foldámeros de arilamida, oligoamidas cortas que adoptan conformaciones definidas a través de enlaces de hidrógeno intramoleculares, y demostraron una potente actividad antimicrobiana con baja citotoxicidad en mamíferos [1][10].

10.2 PolyMedix Inc. (2002-2013)

PolyMedix Inc. se fundó en 2002 en Radnor, Pensilvania, para comercializar la tecnología de foldámeros de arilamida licenciada de la Universidad de Pensilvania. A través de la optimización iterativa de la química medicinal, la compañía identificó PMX-30063 (brilacidin) como su compuesto principal para 2010 [3][16]:

• 2010: Aprobación de la FDA de la solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND); inicio del ensayo de Fase 2 ABSSSI.
• 2012: Presentación de resultados positivos de Fase 2a ABSSSI; reunión exitosa de fin de Fase 2 con la FDA; subvención del Instituto Nacional del Cáncer para estudios de mucositis oral [16].
• Abril de 2013: PolyMedix se declara en quiebra bajo el Capítulo 7.

10.3 Cellceutix/Innovation Pharmaceuticals (2013-Presente)

Cellceutix Corporation adquirió todos los activos, patentes y licencias de PolyMedix del tribunal de quiebras en septiembre de 2013, incluido brilacidin y la línea más amplia de miméticos de PDH:

• 2014: Finalización del ensayo de Fase 2b ABSSSI (NCT02052388) [11].
• 2016: Inicio del ensayo de Fase 2 de colitis ulcerosa; Cellceutix completa la adquisición de los activos restantes de PolyMedix.
• Junio de 2017: La compañía cambia su nombre a Innovation Pharmaceuticals Inc. (ticker: IPIX).
• 2017: Finalización de los ensayos de Fase 2 de mucositis oral y prueba de concepto de Fase 2 de EII con resultados positivos [12][13].
• 2018: Finalización de la reunión de fin de Fase 2 con la FDA para mucositis oral; acuerdo sobre la vía de Fase 3 [15].
• 2020: Inicio del programa COVID-19; ensayo de Fase 1 de brilacidin oral para UC cumple los objetivos principales; DeGrado se une como asesor científico [22][24].
• 2021-2022: Finalización del ensayo de Fase 2 COVID-19 (NCT04784897) [14].
• 2023-2024: Investigación antifúngica publicada en Nature Communications y mBio, ampliando el alcance terapéutico de brilacidin [8][9].

11. Comparación con Daptomicina

Dado que el ensayo pivotal de ABSSSI de brilacidin utilizó daptomicina como comparador activo, las comparaciones mecanicistas y clínicas directas son informativas [4][11]:

| Característica | Brilacidin | Daptomicina | |-----------|-----------|------------| | Naturaleza química | Molécula pequeña sintética no peptídica | Lipopéptido cíclico natural | | Peso molecular | 937 Da | 1621 Da | | Mecanismo | Despolarización de membrana + estrés proteico + estrés de pared celular | Inserción en membrana dependiente de Ca2+ + despolarización + formación de poros | | Dependencia del calcio | No | Sí (esencial) | | Velocidad de muerte | Intermedia (respuesta génica máxima 40 min) | Más lenta (respuesta génica máxima 1-2 horas) | | Actividad contra Gram-negativos | Sí (moderada) | No | | Actividad antiviral | Sí | No | | Actividad antiinflamatoria | Sí (inhibición de PDE4, supresión de citoquinas) | No | | Actividad antifúngica | Sí | No | | Inactivación por surfactantes | No | Sí (contraindicado en neumonía) | | Dosis para ABSSSI | Dosis IV única | 7 días IV una vez al día | | Estado regulatorio | Investigacional (Fase 2) | Aprobado por la FDA (2003) |

12. Aplicaciones Antifúngicas

El potencial antifúngico de brilacidin ha surgido como una nueva dirección importante, destacada por un comentario en Nature Reviews Microbiology de 2024 [20].

Cryptococcus neoformans [8]: Diehl et al. (2024, mBio) demostraron que brilacidin actúa como un agente fungicida contra C. neoformans al alterar el potencial de membrana y la distribución de esfingolípidos y ergosterol. In vivo, brilacidin redujo significativamente la supervivencia de C. neoformans dentro de los macrófagos y aclaró parcialmente la criptococosis pulmonar en un modelo murino inmunocompetente. El compuesto también potenció la actividad de la caspofungina contra esta especie.

Sinergia con equinocandinas [9]: Lamarre-Bhatt et al. (2023, Nature Communications) mostraron que brilacidin se sinergiza con la caspofungina contra múltiples hongos patógenos humanos, incluidas especies de Candida y Aspergillus, a través de mecanismos complementarios dirigidos a la membrana y la pared celular.

Patógenos fúngicos prioritarios de la OMS [21]: Una encuesta de 2024 demostró la actividad antifúngica de brilacidin a bajas concentraciones contra 40 aislados clínicos que abarcan 20 especies fúngicas de la lista de patógenos fúngicos prioritarios de la OMS, incluido Candida auris, un patógeno multidrogorresistente emergente a nivel mundial.

Estos hallazgos posicionan a brilacidin como un miembro potencial de una nueva clase antifúngica que podría abordar la necesidad crítica insatisfecha creada por el número limitado de clases de fármacos antifúngicos disponibles y las crecientes tasas de resistencia antifúngica.

13. Farmacocinética

La farmacocinética de brilacidin depende de la vía, lo que refleja las diversas formulaciones desarrolladas para diferentes indicaciones clínicas [4][7][11][12][13][14].

Farmacología mimética de defensinas. Como molécula pequeña no peptídica (937 Da base libre), brilacidin evita la rápida degradación proteolítica que limita los péptidos de defensa del huésped naturales como LL-37 (vida media de minutos en suero) y las defensinas [2][17]. El esqueleto de foldámero de arilamida es completamente resistente a la escisión por peptidasas, lo que proporciona una estabilidad metabólica inherente que es una ventaja fundamental sobre los terapéuticos basados en PDH naturales [1][3].

Farmacocinética intravenosa (ABSSSI, COVID-19). En los ensayos de ABSSSI, brilacidin se administró como una única infusión IV (0.6 o 0.8 mg/kg) o como un régimen dividido (1.2 mg/kg durante 3 días) [11]. La eficacia de dosis única que iguala 7 días de daptomicina sugiere una rápida distribución a la piel y tejidos blandos con suficiente tiempo de residencia tisular para la actividad bactericida. Los parámetros farmacocinéticos humanos detallados (Cmax, Tmax, vida media, aclaramiento, volumen de distribución) no han sido publicados en la literatura revisada por pares. En el ensayo de COVID-19, se evaluaron regímenes IV de 3 y 5 dosis, y el régimen de 5 dosis mostró puntos finales secundarios superiores, lo que sugiere que la dosificación IV repetida proporciona una exposición terapéutica sostenida [14].

Farmacocinética tópica (mucositis oral). La formulación de enjuague bucal (45 mg en 15 mL, tres veces al día) proporciona una entrega tópica directa a la mucosa oral [12]. Esta vía logra altas concentraciones locales en el sitio de la inflamación de la mucosa al tiempo que minimiza la exposición sistémica. El enfoque tópico aprovecha las actividades antimicrobianas y antiinflamatorias de contacto directo de brilacidin sin requerir distribución sistémica.

Farmacocinética rectal (colitis ulcerosa). El enema de brilacidin (50-200 mg diarios) administró el compuesto directamente a la mucosa del colon distal [13]. Se documentó una baja absorción sistémica, lo que confirma que la formulación de enema logra concentraciones terapéuticas locales al tiempo que minimiza la exposición sistémica. Este perfil farmacocinético es ventajoso para la enfermedad inflamatoria intestinal, donde la actividad antiinflamatoria local es el objetivo y la inmunosupresión sistémica es un efecto secundario indeseable de muchas terapias para EII.

Biodisponibilidad oral. Los resultados de Fase 1 para una formulación oral de brilacidin cumplieron los objetivos principales, lo que respalda la biodisponibilidad oral sistémica [22]. Este hallazgo es significativo: demuestra que la estructura no peptídica de brilacidin permite la absorción oral, lo que posibilita el tratamiento sistémico potencial de la colitis ulcerosa y otras indicaciones que requieren exposición sistémica al fármaco.

Farmacodinámica de orientación a membranas. El mecanismo de brilacidin implica la interacción directa con las membranas microbianas en lugar de dianas intracelulares, lo que significa que el parámetro farmacocinético más relevante para la eficacia es la concentración local del fármaco en la interfaz de la membrana, en lugar de los niveles plasmáticos en estado estacionario [4][19]. La rápida actividad bactericida (minutos a horas) significa que incluso una exposición transitoria por encima de la concentración mínima inhibitoria puede ser suficiente para el efecto clínico, lo que explica cómo una única dosis IV puede igualar 7 días de daptomicina [4][11].

14. Relaciones Dosis-Respuesta

Los datos de dosis-respuesta de brilacidin abarcan determinaciones de MIC preclínicas, eficacia clínica de Fase 2 en cuatro indicaciones y estudios de sinergia antifúngica [4][7][8][9][11][12][13].

Respuesta dosis-respuesta de MIC antibacteriana. Brilacidin demuestra una muerte dependiente de la concentración con valores de MIC90 de 0.5 microgramos/mL para S. aureus (MSSA y MRSA), aumentando a 4-8 microgramos/mL para organismos Gram-negativos [7]. La diferencia de potencia de aproximadamente 4 veces entre los organismos Gram-positivos y Gram-negativos refleja el mayor contenido de fosfolípidos aniónicos de las membranas Gram-positivas, que proporciona una mayor atracción electrostática para la molécula catiónica de brilacidin [7].

Respuesta dosis-respuesta clínica en ABSSSI. En el ensayo de Fase 2b, se compararon tres regímenes de dosificación: dosis única de 0.6 mg/kg, dosis única de 0.8 mg/kg y 1.2 mg/kg durante 3 días [11]. Los tres regímenes lograron tasas de éxito clínico comparables a 7 días de daptomicina. El hallazgo de que una dosis única de 0.6 mg/kg fue eficaz sugiere que la curva dosis-respuesta para ABSSSI es relativamente plana por encima de un umbral mínimo efectivo, consistente con el mecanismo rápido y dependiente de la concentración de disrupción de membranas.

Respuesta dosis-respuesta en mucositis oral. Solo se probó un nivel de dosis en la Fase 2 (45 mg/15 mL TID durante 7 semanas), lo que impide una evaluación formal de la dosis-respuesta [12]. Sin embargo, el hallazgo dependiente de la dosis de que los pacientes que recibieron regímenes de quimioterapia más agresivos mostraron el mayor beneficio de brilacidin (25% vs 71.4% de mucositis grave) sugiere que la eficacia relativa aumenta en entornos de daño mucoso más grave.

Respuesta dosis-respuesta en colitis ulcerosa. El diseño de escalada de dosis (enema de 50, 100, 200 mg diarios durante 6 semanas) proporciona datos preliminares de dosis-respuesta [13]. La mayoría de los pacientes lograron la remisión clínica en todas las cohortes de dosis, y la cicatrización de la mucosa se confirmó por endoscopia. No se evaluó formalmente si dosis más altas proporcionaban un beneficio incremental, pero la observación de remisión clínica incluso a la dosis más baja (50 mg) sugiere que la dosis mínima efectiva para la inflamación colónica tópica puede ser relativamente baja.

Respuesta dosis-respuesta antifúngica. Contra C. neoformans, brilacidin exhibe actividad fungicida con muerte dependiente de la concentración y potenciación adicional dependiente de la concentración de caspofungina [8][9]. La sinergia con las equinocandinas sigue un patrón clásico dependiente de la concentración, con concentraciones crecientes de brilacidin que cambian la MIC de caspofungina a valores progresivamente más bajos [9].

Respuesta dosis-respuesta antiviral. Contra SARS-CoV-2, brilacidin muestra un mecanismo bifásico dependiente de la concentración: a bajas concentraciones (1-10 microgramos/mL), inhibe la adhesión viral a través de mecanismos dependientes de hACE2; a altas concentraciones (50-100 microgramos/mL), promueve la agregación viral a través de la disrupción directa de la membrana [5]. Este mecanismo dual produce una curva dosis-respuesta que puede ser más pronunciada de lo predicho por cualquiera de los mecanismos por sí solo.

15. Efectividad Comparativa

Brilacidin vs. Daptomicina

La comparación clínica más directa es con daptomicina, que sirvió como comparador activo en los ensayos de ABSSSI [4][11]. Una única dosis IV de brilacidin (0.6 mg/kg) igualó 7 días de daptomicina IV para el éxito clínico en ABSSSI. Esta drástica reducción en la duración del tratamiento refleja el mecanismo bactericida rápido y multiobjetivo de brilacidin (despolarización de membrana más estrés proteico más estrés de pared celular) frente a la inserción en membrana dependiente de calcio más lenta de daptomicina [4]. Brilacidin tiene ventajas sobre daptomicina que van más allá de la conveniencia de la dosificación: actividad contra Gram-negativos (daptomicina solo es contra Gram-positivos), actividad antiviral y antifúngica (daptomicina no tiene ninguna), propiedades antiinflamatorias (daptomicina no tiene ninguna) y ninguna inactivación por surfactantes (daptomicina es inactivada por el surfactante pulmonar, lo que la hace ineficaz para la neumonía) [4].

Brilacidin vs. LL-37 (Catelicidina)

LL-37 es el principal péptido antimicrobiano catelicidina humana y el antimicrobiano natural más estrechamente imitado por el diseño de brilacidin [17][23]. Ambos comparten el mecanismo fundamental de disrupción de membranas anfipáticas catiónicas. Sin embargo, LL-37 tiene limitaciones farmacológicas críticas: rápida degradación proteolítica in vivo (vida media de minutos), alto costo de fabricación (péptido de 37 residuos con síntesis compleja), actividad hemolítica a concentraciones terapéuticas y ninguna biodisponibilidad oral [17][23]. Brilacidin supera todas estas limitaciones: resistencia completa a proteasas, síntesis química escalable, baja actividad hemolítica (debido a la selectividad electrostática por membranas microbianas sobre las de mamíferos) y biodisponibilidad oral demostrada [1][2][3]. LL-37 conserva ventajas como herramienta de investigación y tiene actividades inmunomoduladoras únicas (quimiotaxis, estimulación de la cicatrización de heridas) que pueden no ser completamente replicadas por brilacidin.

Brilacidin vs. Antibióticos Convencionales

El mecanismo de disrupción de membranas de brilacidin proporciona un perfil de resistencia fundamentalmente diferente en comparación con los antibióticos convencionales que se dirigen a proteínas específicas (proteínas fijadoras de penicilina, ribosomas, ADN girasa) [2][3][17]. El mecanismo multiobjetivo y fisicoquímico de disrupción de membranas crea barreras inherentes al desarrollo de resistencia. Además, la actividad antiinflamatoria de brilacidin lo distingue de todos los antibióticos convencionales, que pueden empeorar paradójicamente la inflamación a través de la lisis bacteriana y la liberación de endotoxinas. Específicamente para ABSSSI, el régimen de dosis única elimina los fallos de cumplimiento y reduce la utilización de recursos sanitarios en comparación con los cursos de antibióticos convencionales de 5 a 14 días.

| Característica | Brilacidin | Daptomicina | LL-37 | Vancomicina | |---|---|---|---|---| | Tipo | Molécula pequeña no peptídica | Lipopéptido cíclico | Péptido catelicidina humana | Glicopéptido | | PM | 937 Da | 1621 Da | 4493 Da | 1449 Da | | Gram-positivo | Sí (MIC 0.5) | Sí | Sí | Sí | | Gram-negativo | Sí (MIC 4-8) | No | Moderado | No | | Antifúngico | Sí | No | Limitado | No | | Antiviral | Sí | No | Limitado | No | | Antiinflamatorio | Sí (inhibición de PDE4) | No | Algo | No | | Resistente a proteasas | Completo | Sí | No (degradado rápidamente) | Sí | | Potencial de resistencia | Muy bajo | Moderado (modificación de MprF) | Bajo | Creciente (Enterococos resistentes a vancomicina/Staphylococcus aureus resistente a vancomicina) | | Biodisponibilidad oral | Sí (Fase 1) | No | No | No (solo IV para uso sistémico) |

16. Perfil de Seguridad Mejorado

Brilacidin ha demostrado un perfil de seguridad consistentemente favorable en cuatro ensayos clínicos de Fase 2 completados que involucran a cientos de pacientes en diversas áreas terapéuticas y rutas de administración [11][12][13][14][16].

Cero eventos adversos graves relacionados con el fármaco en ABSSSI. En el ensayo pivotal de Fase 2b de ABSSSI (215 pacientes), ocurrieron seis eventos adversos graves en todo el estudio, pero los investigadores no atribuyeron ninguno a brilacidin [11]. Esto es notable dado que el comparador (daptomicina) tiene un riesgo bien documentado pero poco común de neumonía eosinofílica y elevación de CPK por efectos en el músculo esquelético.

Ventaja de seguridad basada en la selectividad. El perfil de seguridad de brilacidin está fundamentalmente arraigado en la selectividad electrostática de su mecanismo de disrupción de membranas [3][19]. Las membranas bacterianas son ricas en fosfolípidos aniónicos (fosfatidilglicerol, cardiolipina) que atraen a brilacidin catiónico, mientras que las membranas de las células de mamíferos se componen principalmente de fosfatidilcolina zwitteriónica y colesterol, que tienen una afinidad sustancialmente menor. Esta selectividad inherente proporciona una ventana terapéutica natural sin necesidad de una diana mediada por receptores.

Seguridad multiruta. El perfil de seguridad se ha caracterizado en cuatro rutas de administración diferentes:

• IV (ABSSSI, COVID-19): Bien tolerado sin toxicidades limitantes de la dosis en aproximadamente 335 pacientes.
• Enjuague bucal tópico (mucositis oral): Hallazgos de seguridad típicos para pacientes con cáncer de cabeza y cuello; sin señales inesperadas.
• Enema rectal (colitis ulcerosa): Sin eventos adversos graves en 17 pacientes en 3 cohortes de dosis; se confirmó baja absorción sistémica.
• Oral (Fase 1 UC): Cumplió los objetivos principales de seguridad.

Esta caracterización de seguridad multiruta es inusual para un solo compuesto y refleja el potencial de formulación versátil de brilacidin.

Comparación con la seguridad de daptomicina. Daptomicina (Cubicin), aunque generalmente bien tolerada, tiene advertencias etiquetadas para miopatía/rabdomiólisis (se recomienda monitorización de CPK), neumonía eosinofílica y neuropatía periférica. Brilacidin no se ha asociado con ninguno de estos efectos de clase, probablemente porque su mecanismo no implica la inserción en membranas de células de mamíferos dependiente de calcio que subyace a la toxicidad muscular y pulmonar de daptomicina.

Sin inmunosupresión. A diferencia de las terapias biológicas para EII (agentes anti-TNF, anticuerpos anti-integrina, inhibidores de JAK) que logran efectos antiinflamatorios a través de la inmunosupresión sistémica, brilacidin suprime la inflamación local a través de la inhibición de PDE4 y la modulación de citoquinas sin comprometer ampliamente la función inmune [12][13]. Esto es particularmente importante para las indicaciones de mucositis oral y colitis ulcerosa, donde los pacientes ya están inmunocomprometidos (pacientes con cáncer) o en riesgo de infecciones oportunistas (pacientes con EII).

Seguridad de resistencia. El bajo potencial de resistencia del mecanismo de disrupción de membranas de brilacidin proporciona una ventaja de seguridad a largo plazo para la salud pública [2][3][17]. En una era de creciente resistencia a los antimicrobianos, los agentes con una presión de selección de resistencia intrínsecamente baja representan una valiosa adición al arsenal terapéutico.

17. Direcciones Futuras

Varios hitos clave de desarrollo esperan a brilacidin:

• Ensayo de Fase 3 de mucositis oral: Vía acordada con la FDA tras la reunión de fin de Fase 2; pendiente de financiación e inicio [15].
• Ensayo de Fase 3 de ABSSSI: Régimen de dosis única seleccionado basado en datos de Fase 2; dependiente de asociación o financiación [11].
• Desarrollo antifúngico: Datos preclínicos prometedores en Cryptococcus, Candida y Aspergillus respaldan la posible evaluación clínica, particularmente en combinación con equinocandinas [8][9].
• Formulación oral para EII: Los resultados de Fase 1 respaldan el desarrollo de dosificación oral sistémica para la colitis ulcerosa [22].
• Estrategias antivirales combinadas: La actividad de amplio espectro contra coronavirus respalda la evaluación contra futuras amenazas virales emergentes [6].
• Aplicaciones oftálmicas: Datos preclínicos de queratitis respaldan el desarrollo potencial para infecciones oculares bacterianas [7].

El desafío central para el desarrollo de brilacidin sigue siendo la financiación y las asociaciones corporativas para respaldar los grandes ensayos de Fase 3 requeridos para la aprobación regulatoria. Innovation Pharmaceuticals, como empresa biofarmacéutica de pequeña capitalización, ha reconocido la necesidad de asociaciones estratégicas para avanzar en su cartera.

18. Péptidos Relacionados

See also: LL-37 (Cathelicidin), Daptomycin, Colistin (Polymyxin E), Enfuvirtide

19. Referencias

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3. [3] Choi S, Isaacs A, Clements D, et al. (2009). De novo design and in vivo activity of conformationally restrained antimicrobial arylamide foldamers. Proceedings of the National Academy of Sciences. DOI PubMed
4. [4] Mensa B, Howell GL, Scott R, DeGrado WF. (2014). Comparative mechanistic studies of brilacidin, daptomycin, and the antimicrobial peptide LL16. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. DOI PubMed
5. [5] Choi S, Isaacs A, Clements D, et al. (2022). Brilacidin, a Non-Peptide Defensin-Mimetic Molecule, Inhibits SARS-CoV-2 Infection by Blocking Viral Entry. mBio. DOI PubMed
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8. [8] Diehl C, Kim DG, Ramirez Granillo A, et al. (2024). Brilacidin, a novel antifungal agent against Cryptococcus neoformans. mBio. DOI PubMed
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