Colistin (Polymyxin E)

1. Resumen

La colistina (polimixina E) es un antibiótico lipopeptídico cíclico catiónico producido como metabolito secundario por Paenibacillus polymyxa subsp. colistinus, aislado por primera vez en 1949 por Koyama y colegas a partir de una muestra de suelo en la prefectura de Fukushima, Japón [1]. Es una de las dos únicas polimixinas en uso clínico —la otra es la polimixina B— y pertenece a la categoría de Antimicrobianos Críticamente Importantes de Máxima Prioridad de la OMS debido a su papel como terapia de último recurso contra bacterias Gram-negativas multirresistentes (MDR) y extensivamente resistentes a los medicamentos (XDR) [2][6].

Estructuralmente, la colistina es un decapéptido compuesto por un anillo de heptapéptido cíclico unido a una cadena lateral de tripéptido lineal, que está acilada en el extremo N por una cola de ácido graso (ácido 6-metiloctanoico en la colistina A, ácido 6-metilheptanoico en la colistina B) [4]. La molécula porta cinco residuos de L-alfa,gamma-diaminobutírico (L-Dab) cargados positivamente que confieren el carácter catiónico esencial para su mecanismo de acción. Las preparaciones comerciales contienen una mezcla de colistina A (polimixina E1, PM ~1169 Da) y colistina B (polimixina E2, PM ~1155 Da) [4][16].

Existen dos formas farmacéuticas: colistimetato de sodio (CMS), un profármaco inactivo utilizado para administración parenteral y nebulizada debido a su menor toxicidad, y sulfato de colistina, la forma activa utilizada por vía oral (para descontaminación intestinal) y tópica [2][17]. El CMS se convierte in vivo en colistina por hidrólisis, un proceso lento e incompleto que crea importantes desafíos farmacocinéticos en pacientes críticamente enfermos [3][9].

Tras la aprobación de la FDA en 1959, la colistina se utilizó ampliamente durante las décadas de 1960 y 1970, pero fue abandonada en gran medida en la década de 1980 debido a su significativa nefrotoxicidad y la disponibilidad de alternativas menos tóxicas. Su drástico resurgimiento, que comenzó a mediados de la década de 1990, no fue impulsado por un perfil de seguridad mejorado, sino por la aparición de "superbacterias" Gram-negativas XDR —particularmente Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella pneumoniae resistente a carbapenémicos— contra las cuales la colistina seguía siendo uno de los pocos, y a veces el único, agente activo [2][5][16].

Peso Molecular

~1155 Da (colistina B); ~1169 Da (colistina A)

Estructura

Heptapéptido cíclico + tripéptido lineal + cadena de ácido graso N-terminal (decapéptido total)

Organismo Productor

Paenibacillus polymyxa subsp. colistinus

Mecanismo

Unión electrostática LPS/lipídico A; disrupción de la membrana externa e interna

Espectro

Bacterias Gram-negativas (Acinetobacter, Pseudomonas, Klebsiella, E. coli, Enterobacter)

Formas Clínicas

Colistimetato de sodio (CMS, profármaco parenteral/nebulizado); sulfato de colistina (oral/tópico)

Aprobación FDA

1959 (colistimetato de sodio para inyección)

Toxicidad Clave

Nefrotoxicidad (20-60%); neurotoxicidad (hasta 7%)

Clasificación OMS

Antimicrobiano Críticamente Importante de Máxima Prioridad

2. Estructura Molecular y Química

Arquitectura Estructural

La colistina pertenece a la familia de las polimixinas, antibióticos lipopeptídicos no ribosómicos. Su estructura consta de tres dominios distintos [4][19]:

1. Anillo de heptapéptido cíclico: Los residuos 4 a 10 forman un macrociclo cerrado por un enlace lactona (éster) entre el grupo amino de la cadena lateral de Dab en la posición 4 y el carboxilo de la treonina C-terminal. Este anillo contiene tres residuos de Dab (posiciones 5, 8, 9) y un segmento hidrofóbico (D-Leu en la posición 6, Leu en la posición 7).

2. Cadena exocíclica de tripéptido lineal: Los residuos 1-3 (Dab-Thr-Dab) se extienden desde el anillo y portan dos residuos adicionales de Dab cargados positivamente.

3. Cadena de ácido graso N-terminal: Una cola de ácido 6-metiloctanoico (colistina A) o ácido 6-metilheptanoico (colistina B) unida al grupo alfa-amino del Dab N-terminal, que proporciona el anclaje hidrofóbico esencial para la inserción en la membrana.

Esta arquitectura anfipática —cinco cargas catiónicas de residuos de Dab en una cara y la cadena de ácido graso y aminoácidos hidrofóbicos en la otra— es la base estructural del mecanismo de acción de la colistina [4].

Comparación con la Polimixina B

La colistina y la polimixina B están estrechamente relacionadas, difiriendo en una sola posición de aminoácido: la posición 6 contiene D-leucina en la colistina pero D-fenilalanina en la polimixina B [4][25]. A pesar de esta diferencia aparentemente menor, las dos polimixinas tienen propiedades farmacocinéticas distintas. La polimixina B se administra directamente como compuesto activo, logrando concentraciones plasmáticas rápidas y predecibles, mientras que la colistina se administra típicamente como el profármaco inactivo CMS, lo que resulta en una conversión retrasada y variable a la forma activa [6][25]. Sus espectros antibacterianos y potencias son similares, pero las estrategias de dosificación difieren sustancialmente.

Química del Colistimetato de Sodio (CMS)

El CMS se produce al hacer reaccionar la colistina con formaldehído y bisulfito de sodio, añadiendo grupos sulfometilo a los cinco grupos amino libres de los residuos de Dab [17]. Esta modificación neutraliza las cargas positivas, reduciendo tanto la actividad antibacteriana como la toxicidad. En solución acuosa, el CMS sufre hidrólisis espontánea para regenerar la colistina, lo que significa que la proporción de profármaco a fármaco activo está influenciada por el tiempo, la temperatura y la depuración renal [3][17].

3. Mecanismo de Acción

Mecanismo Primario: Unión al LPS y Disrupción de la Membrana

La actividad bactericida de la colistina procede a través de una vía de "captación autopromovida" de varios pasos que es específica para las bacterias Gram-negativas que poseen lipopolisacárido (LPS) en su membrana externa [2][19][23]:

Paso 1: Unión electrostática al LPS: Los cinco residuos catiónicos de Dab de la colistina se unen electrostáticamente a los grupos fosfato cargados negativamente del lípido A, el anclaje lipídico conservado del LPS. Esta interacción desplaza competitivamente los cationes divalentes (Ca2+ y Mg2+) que normalmente unen moléculas de LPS adyacentes y estabilizan la arquitectura de la membrana externa [2][4].

Paso 2: Desestabilización de la membrana externa: El desplazamiento de los cationes de unión debilita las interacciones laterales entre las moléculas de LPS, causando expansión de la membrana externa, formación de ampollas superficiales y aumento de la permeabilidad. La cadena de ácido graso de la colistina se inserta entonces en el núcleo hidrofóbico de la membrana externa, interrumpiendo aún más el empaquetamiento lipídico [4][19].

Paso 3: Dirigido a la membrana interna: Tras la permeabilización de la membrana externa, la colistina atraviesa el espacio periplásmico y se dirige a la membrana interna (citoplasmática). Un estudio histórico de 2021 de Sabnis et al. demostró que la colistina se dirige específicamente a las moléculas de LPS que han sido translocadas a la membrana interna, y que esta disrupción de la membrana interna —no solo el daño de la membrana externa— es el evento bactericida principal [23]. Este hallazgo revisó fundamentalmente el modelo clásico que atribuía la muerte celular únicamente a la lisis de la membrana externa.

Paso 4: Muerte celular: La disrupción de ambas membranas conduce a la pérdida del gradiente electroquímico transmembrana, la fuga del contenido citoplasmático y, en última instancia, la lisis celular y la muerte [2][19].

Mecanismos Adicionales

Más allá de la disrupción directa de la membrana, se han descrito varios mecanismos suplementarios [16][19]:

• Generación de especies reactivas de oxígeno (ROS): La colistina puede inducir la producción de radicales hidroxilo a través de la reacción de Fenton, contribuyendo al daño oxidativo del ADN, lípidos y proteínas.
• Inhibición de enzimas respiratorias: La colistina inhibe las NADH-quinona oxidorreductasas (NADH deshidrogenasa tipo II) en la membrana interna bacteriana, interrumpiendo la cadena de transporte de electrones.
• Actividad antiendotoxina: Al unirse al lípido A, la colistina neutraliza la actividad endotoxina del LPS libre, una propiedad que puede proporcionar algún beneficio clínico en la sepsis por Gram-negativos más allá de su acción bactericida directa.
• Vía de contacto vesícula-vesícula: Un modelo de muerte celular alternativo propone que la colistina promueve contactos transitorios entre las membranas externa e interna, causando un intercambio de fosfolípidos impulsado osmóticamente que interrumpe ambas membranas simultáneamente.

Especificidad para Gram-negativos

La actividad exclusiva de la colistina contra bacterias Gram-negativas es atribuible directamente a su dependencia de la unión al LPS. Las bacterias Gram-positivas, micobacterias y hongos carecen de LPS y son intrínsecamente resistentes. Entre los organismos Gram-negativos, los géneros naturalmente resistentes incluyen Proteus, Providencia, Morganella, Serratia y el complejo Burkholderia cepacia, que tienen estructuras de lípido A intrínsecamente modificadas que reducen la afinidad de unión de la colistina [15][16].

4. Historia: Descubrimiento, Caída y Resurgimiento

Descubrimiento (1949-1959)

La colistina fue aislada en 1949 por Koyama de un cultivo derivado de suelo de Bacillus polymyxa var. colistinus (ahora reclasificado como Paenibacillus polymyxa subsp. colistinus) en la prefectura de Fukushima, Japón [1][16]. El compuesto demostró una potente actividad contra bacterias Gram-negativas y se desarrolló para uso clínico durante la década de 1950. El colistimetato de sodio se introdujo en 1959 como una formulación parenteral menos tóxica y recibió la aprobación de la FDA ese mismo año [2][5].

Uso Clínico Temprano y Declive (1960s-1980s)

Durante las décadas de 1960 y 1970, la colistina se prescribió ampliamente para infecciones por Gram-negativos, incluyendo infecciones del tracto urinario, infecciones respiratorias y bacteriemia [5][22]. Sin embargo, tasas de nefrotoxicidad de hasta el 20-50% y efectos neurotóxicos como parestesias, bloqueo neuromuscular y (raramente) apnea generaron una creciente preocupación [18][20]. A medida que estuvieron disponibles las aminopenicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos y fluoroquinolonas, ofrecieron una eficacia comparable con perfiles de seguridad superiores, y el uso de polimixinas disminuyó drásticamente. Para la década de 1980, la colistina había sido abandonada en gran medida en la mayoría de los países, y recibió un estudio farmacológico mínimo durante casi dos décadas [2][5][16].

Resurgimiento como Terapia de Último Recurso (1990s-Presente)

La aparición de patógenos Gram-negativos MDR y XDR en las décadas de 1990 y 2000, particularmente Acinetobacter baumannii y Pseudomonas aeruginosa nosocomiales resistentes a carbapenémicos, obligó a los clínicos a reconsiderar la colistina como una opción terapéutica [2][5]. Hitos clave en el resurgimiento incluyen:

• Mediados de la década de 1990: Primeros informes de uso de colistina para infecciones por A. baumannii y P. aeruginosa MDR en unidades de cuidados intensivos.
• 2005-2006: Revisiones históricas de Falagas y Li/Nation establecieron el marco clínico y farmacológico moderno para el uso de polimixinas [2][5].
• 2009-2011: Estudios farmacocinéticos de población de Plachouras et al. y Garonzik et al. (grupo Nation/Li) revelaron que los regímenes de dosificación tradicionales producían concentraciones plasmáticas subterapéuticas y establecieron la importancia crítica de las dosis de carga [3][9].
• 2015: El Consenso de Prato sobre Polimixinas publicado por Nation, Li y colaboradores internacionales proporcionó el primer marco basado en evidencia para optimizar el uso de polimixinas [6].
• 2015-2016: El descubrimiento del gen de resistencia mediado por plásmidos mcr-1 generó alarma mundial sobre la posible pérdida de eficacia de la colistina [7].
• 2019: Se publicaron las Guías de Consenso Internacionales para el uso óptimo de polimixinas por Tsuji, Nation, Li y colegas [14].

5. Evidencia Clínica

Acinetobacter baumannii MDR

A. baumannii es, sin duda, el patógeno más estrechamente asociado con el uso de colistina. El A. baumannii extensivamente resistente a los medicamentos (XDR) causa neumonía asociada a ventilador (NAV), infecciones del torrente sanguíneo e infecciones de heridas en pacientes de UCI, y la colistina representa frecuentemente el único agente activo [2][5][24]. Múltiples estudios observacionales han demostrado tasas de respuesta clínica del 50-75% con colistina IV para infecciones por A. baumannii XDR, aunque la mortalidad sigue siendo alta (30-50%) reflejando la gravedad de la enfermedad subyacente. El ensayo controlado aleatorizado AIDA encontró que la adición de meropenem a la colistina no mejoró los resultados en comparación con la monoterapia con colistina para infecciones resistentes a carbapenémicos, incluido A. baumannii [11].

Pseudomonas aeruginosa MDR

La colistina sigue siendo un agente clave para P. aeruginosa MDR y XDR, particularmente en pacientes con fibrosis quística (FQ) y en entornos de UCI [2][22]. En la FQ, la colistina nebulizada ha sido la piedra angular de la terapia supresora crónica contra Pseudomonas durante décadas, con evidencia que respalda la mejora de la función pulmonar y la reducción de la frecuencia de exacerbaciones. Para infecciones sistémicas por P. aeruginosa MDR, los regímenes basados en colistina IV logran éxito clínico en aproximadamente el 55-70% de los casos [5][24].

Enterobacterales Resistentes a Carbapenémicos (ERC)

La propagación de Klebsiella pneumoniae resistente a carbapenémicos y otras ERC ha convertido a la colistina en un componente esencial de los regímenes de tratamiento [14][16]. Sin embargo, los resultados clínicos para las infecciones del torrente sanguíneo por ERC tratadas con colistina siguen siendo subóptimos, con tasas de mortalidad del 30-50%. La terapia combinada (colistina más meropenem, tigeciclina o aminoglucósidos) se ha practicado ampliamente basándose en datos de sinergia in vitro, pero el ensayo AIDA y meta-análisis posteriores no han demostrado un beneficio claro de supervivencia de la combinación sobre la monoterapia [11].

Colistina Nebulizada para NAV y FQ

El CMS nebulizado logra altas concentraciones locales de fármaco en las vías respiratorias mientras minimiza la exposición sistémica y la nefrotoxicidad [12][24]. Para la NAV por Gram-negativos MDR, la colistina nebulizada adyuvante mejora las tasas de erradicación microbiológica en comparación con la terapia IV sola, aunque los meta-análisis no han demostrado mejoras consistentes en la curación clínica o la mortalidad. En la fibrosis quística, la colistina inhalada está bien establecida para la terapia supresora crónica contra P. aeruginosa, reduciendo la carga bacteriana y mejorando la función pulmonar [5][12].

6. Resumen de Evidencia Clínica

7. Farmacocinética y Farmacodinámica

Farmacocinética del CMS/Colistina

La farmacocinética de la colistina es compleja debido a la relación profármaco-fármaco entre el CMS y la colistina [3][9][17]:

• CMS: Se depura rápidamente por los riñones (aproximadamente el 70% de una dosis), siendo la depuración renal la principal vía de eliminación. En pacientes con función renal normal, solo una fracción del CMS administrado se convierte en colistina antes de la eliminación renal.
• Conversión a colistina: Ocurre por hidrólisis espontánea en plasma y tejidos y es lenta e incompleta, requiriendo más de 36 horas para alcanzar concentraciones plasmáticas de colistina en estado estacionario sin una dosis de carga [3][9].
• Colistina: Formada a partir del CMS se depura principalmente por mecanismos no renales (excreción biliar, unión a tejidos y reabsorción tubular seguida de degradación intracelular). La colistina sufre una extensa reabsorción tubular renal, lo que contribuye a su potencial nefrótoxico.
• Efecto paradójico de la función renal: En pacientes con insuficiencia renal, la reducción de la depuración renal del CMS conduce a una mayor conversión a colistina, lo que podría producir concentraciones de colistina más altas (y potencialmente tóxicas); por el contrario, los pacientes con depuración renal aumentada pueden tener niveles subterapéuticos [3][6].

Justificación de la Dosis de Carga

Una idea crítica de los estudios farmacocinéticos de Nation/Li fue que los regímenes de dosificación estándar de CMS sin dosis de carga resultan en concentraciones de colistina subterapéuticas prolongadas durante las primeras 24-48 horas de tratamiento [3][6][9]. Este retraso puede contribuir al fracaso del tratamiento y a la aparición de resistencia. Las guías actuales recomiendan una dosis de carga de 9 MIU de CMS (equivalente a aproximadamente 300 mg de actividad de base de colistina, CBA) administrada durante 30-60 minutos, seguida de una dosis de mantenimiento ajustada según la función renal, comenzando la primera dosis de mantenimiento 12-24 horas después de la dosis de carga [6][14].

Objetivo PK/PD

El principal índice PK/PD para la colistina es la relación entre el área bajo la curva de concentración-tiempo del fármaco libre (no unido) y la concentración mínima inhibitoria (fAUC/MIC), con un objetivo de fAUC/MIC de 25 o superior asociado con una actividad bactericida óptima [6][10][14]. Sin embargo, incluso con una dosificación optimizada, es difícil alcanzar este objetivo contra organismos con MIC de 2 mg/L o superiores sin incurrir en un riesgo sustancial de nefrotoxicidad, lo que crea una ventana terapéutica estrecha [6][14].

Dosificación de CMS vs. Actividad de Base de Colistina

Una fuente persistente de confusión en la dosificación de colistina se relaciona con las unidades no intercambiables utilizadas internacionalmente [6][14]:

• CMS: Se dosifica en unidades internacionales (UI) o miligramos de CMS.
• Actividad de base de colistina (CBA): Refleja el contenido de colistina activa: 1 millón de UI (MIU) de CMS equivale aproximadamente a 30 mg de CBA, o aproximadamente 80 mg de CMS.
• Los productos europeos suelen estar etiquetados en MIU, mientras que los productos estadounidenses pueden estar etiquetados en mg de base de colistina. Esta discrepancia ha provocado errores de dosificación con consecuencias potencialmente fatales, y las Guías de Consenso Internacionales de 2019 abogaron firmemente por la adopción universal de la dosificación basada en CBA [14].

8. Dosificación en Investigación y Práctica Clínica

9. Seguridad y Toxicidad

Nefrotoxicidad

La nefrotoxicidad es la principal toxicidad limitante de la dosis de la colistina y la razón principal de su abandono histórico [13][18][20]. El mecanismo implica toxicidad tubular directa: la colistina es reabsorbida por las células tubulares proximales a través de la endocitosis mediada por megalina, donde se acumula y causa estrés oxidativo, disfunción mitocondrial, apoptosis y necrosis tubular [18].

La incidencia reportada varía ampliamente según la definición, la población y la dosificación:

• Incidencia combinada general: Una revisión sistemática de 2021 de 95 estudios informó una prevalencia de nefrotoxicidad del 26,7% (IC del 95%: 22,8-30,9%) utilizando criterios RIFLE o AKIN [13].
• En poblaciones críticamente enfermas: Se han reportado tasas del 30-60% con dosis más altas y duraciones más prolongadas [18][20].
• Factores de riesgo: Insuficiencia renal basal, dosis acumulada más alta, duración prolongada, nefrótoxicos concurrentes (aminoglucósidos, vancomicina, AINEs), hipoalbuminemia y shock séptico [13][18].
• Curso temporal: El inicio suele ser dentro de 4-7 días (mediana de 4 días), y la nefrotoxicidad es generalmente reversible al suspender el tratamiento, y menos del 3% de los pacientes requieren terapia de reemplazo renal [13][18].

Neurotoxicidad

La neurotoxicidad es menos común que la nefrotoxicidad y generalmente de menor gravedad [18][20][22]:

• Incidencia: Varía del 0% al 7% en series modernas.
• Manifestaciones: Parestesias periféricas (más comunes), entumecimiento facial, mareos, alteraciones visuales, confusión, ataxia y debilidad muscular. Manifestaciones raras pero graves incluyen bloqueo neuromuscular y paro respiratorio.
• Mecanismo: Toxicidad directa de la membrana neuronal, potencialmente involucrando efectos sobre la liberación presináptica de acetilcolina. La neurotoxicidad es dependiente de la dosis y típicamente reversible.

Otros Efectos Adversos

• Broncoconstricción: Particularmente con sulfato de colistina nebulizado (menos común con CMS); se recomienda pretratamiento con broncodilatadores [12].
• Hiperpigmentación de la piel: Reportada con cursos prolongados, mecanismo no claro.

10. Mecanismos de Resistencia

Resistencia Cromosómica

El principal mecanismo de resistencia cromosómica a la colistina es la modificación del lípido A para reducir su carga neta negativa, disminuyendo la afinidad electrostática por la colistina [15][16][21]:

• Adición de 4-amino-4-desoxi-L-arabinoza (L-Ara4N): Catalizada por el operón Arn, regulado por los sistemas de dos componentes PmrAB y PhoPQ. La modificación más potente, ya que la L-Ara4N neutraliza los grupos 1-fosfato y 4'-fosfato del lípido A.
• Adición de fosfoetanolamina (PEtN): Catalizada por EptA, también regulada por PmrAB. Proporciona resistencia parcial al añadir carga positiva al lípido A.
• Modificaciones combinadas pueden aumentar las MIC de colistina de los valores basales de 0,5-1 mg/L a 32-128 mg/L o superiores [15][21].

Mecanismos adicionales de resistencia cromosómica incluyen:

• Pérdida completa de LPS a través de mutaciones en genes de biosíntesis de lípido A (lpxA, lpxC, lpxD), descrita particularmente en A. baumannii [16][21].
• Sobreexpresión de bombas de eflujo: Los sistemas AcrAB-TolC y KpnEF pueden contribuir a la resistencia a polimixinas de bajo nivel.
• Sobreproducción de cápsula: El aumento del polisacárido capsular puede atrapar la colistina antes de que llegue a la membrana externa [15].

En Klebsiella pneumoniae, la inactivación del regulador negativo MgrB (una pequeña proteína transmembrana que reprime la señalización de PhoPQ) representa el mecanismo clínico más común de resistencia cromosómica a la colistina [15][16].

Resistencia Mediada por Plásmidos: Los Genes mcr

El descubrimiento en 2015 de mcr-1 (resistencia a colistina movilizable) por Liu et al. en China representó un momento decisivo en la resistencia a los antimicrobianos [7]. Aspectos clave incluyen:

• Mecanismo: MCR-1 es una fosfoetanolamina transferasa que cataliza la adición de PEtN al lípido A, la misma modificación que la EptA cromosómica pero codificada en plásmidos transferibles, lo que permite la transferencia horizontal de genes entre especies [7][15].
• Contexto del descubrimiento: mcr-1 se identificó en plásmidos conjugativos IncI2 e IncHI2 en E. coli de animales de consumo, carne de venta al por menor y aislados clínicos humanos en China, con una prevalencia del 15% en muestras de carne cruda y del 1% en aislados clínicos [7].
• Propagación global: Para 2018, mcr-1 se había detectado en más de 60 países de cinco continentes, principalmente en E. coli pero también en Salmonella, Klebsiella y otros Enterobacterales [8].
• Variantes de mcr: Se han descrito al menos nueve alelos de mcr (mcr-1 a mcr-9) y más de 22 variantes funcionales de mcr-1, a menudo co-localizados con otros determinantes de resistencia, incluidos genes de carbapenemasa (bla-NDM, bla-KPC) en los mismos plásmidos [16].
• Significado: La transferibilidad de los genes mcr plantea la perspectiva de infecciones por Gram-negativos pan-resistentes para las cuales no existe un antibiótico eficaz.

Heterorresistencia

La heterorresistencia —la presencia de subpoblaciones resistentes (MIC por encima de 2 mg/L) dentro de un cultivo bacteriano por lo demás susceptible— es un fenómeno particularmente insidioso con la colistina [16][20]:

• Prevalencia: Estudios que utilizan perfilado de análisis de población (PAP) han detectado heterorresistencia a colistina en el 70% o más de los aislados de K. pneumoniae resistentes a carbapenémicos y también es común en A. baumannii y P. aeruginosa.
• Impacto clínico: Las subpoblaciones heterorresistentes no se detectan mediante pruebas de MIC estándar (microdilución en caldo), lo que lleva a su clasificación como "susceptibles". Bajo presión selectiva de colistina, las subpoblaciones resistentes se enriquecen, lo que puede provocar fallos en el tratamiento y rebrotes durante la terapia.
• Mecanismo: La heterorresistencia a menudo implica la amplificación transitoria de genes en la vía reguladora PmrAB/PhoPQ en lugar de mutaciones puntuales estables, lo que significa que las subpoblaciones resistentes pueden revertir a la susceptibilidad cuando se elimina la presión selectiva.

11. Farmacocinética (Ampliación)

Cinética de Conversión del Profármaco CMS

La farmacocinética de la colistina es extraordinariamente compleja debido a la relación profármaco-fármaco entre el CMS y la colistina, que crea un proceso de dos pasos: depuración del CMS y formación de colistina [3][6][9][17]:

Disposición del CMS:

• El CMS se depura principalmente por los riñones (aproximadamente el 70% de una dosis se excreta como CMS sin cambios).
• La depuración del CMS es directamente proporcional a la depuración de creatinina, lo que significa que los pacientes con mejor función renal paradójicamente logran niveles de colistina MÁS BAJOS (porque se excreta más CMS antes de la conversión a colistina) [3].
• Vida media del CMS: aproximadamente 2-3 horas en pacientes con función renal normal.

Formación y depuración de colistina:

• La conversión de CMS a colistina ocurre por hidrólisis espontánea de los grupos amino sulfonados en plasma y tejidos: esta es una reacción química lenta, incompleta y dependiente del pH/temperatura, no un proceso enzimático [17].
• Solo aproximadamente el 20-30% de una dosis de CMS se convierte en colistina activa en pacientes con función renal normal; el resto se excreta como CMS sin cambios por los riñones.
• La colistina formada se depura principalmente por mecanismos no renales: reabsorción tubular renal (a través de la endocitosis mediada por megalina), unión a tejidos y degradación intracelular [3][6].

Justificación farmacocinética de la dosis de carga: Los estudios farmacocinéticos de Nation/Li/Garonzik [3][6] establecieron la necesidad crítica de una dosis de carga a través de las siguientes observaciones:

• Sin una dosis de carga, el CMS requiere más de 36 horas para alcanzar concentraciones plasmáticas de colistina en estado estacionario, creando una ventana prolongada de niveles de fármaco subterapéuticos durante las primeras 24-48 horas de tratamiento.
• Una dosis de carga de 9 MIU de CMS (aproximadamente 300 mg de CBA) alcanza concentraciones terapéuticas de colistina en 2-4 horas al saturar rápidamente el equilibrio de conversión/distribución.
• La primera dosis de mantenimiento debe comenzar 12-24 horas después de la dosis de carga, dependiendo de la función renal.
• Esta estrategia de dosis de carga fue una de las contribuciones farmacocinéticas más importantes de la era moderna de la investigación de polimixinas, cambiando fundamentalmente las prácticas de prescripción en todo el mundo [6][14].

Efecto paradójico de la función renal: La relación farmacocinética CMS/colistina crea una paradoja clínica única entre los antibióticos [3][6]:

• Depuración renal normal/aumentada: La rápida excreción renal del CMS conduce a una menor conversión a colistina, lo que puede producir niveles subterapéuticos de colistina incluso a dosis máximas recomendadas de CMS.
• Insuficiencia renal: La reducción de la depuración del CMS permite una mayor conversión a colistina, produciendo niveles más altos de colistina pero también aumentando el riesgo de nefrotoxicidad.
• Pacientes críticamente enfermos con depuración renal aumentada (ARC, CrCl mayor de 130 mL/min, común en pacientes jóvenes con traumatismos/quemaduras) son particularmente vulnerables a la dosificación subterapéutica.

Modelos Farmacocinéticos de Población

Garonzik et al. 2011 [3]: El estudio multicéntrico histórico de farmacocinética de población (105 pacientes críticamente enfermos) derivó el algoritmo de dosificación ahora recomendado por las guías internacionales:

• La dosis de mantenimiento se calcula como: Dosis diaria de CMS (MIU) = Css,avg,ss (mg/L) x (CL del CMS)
• Depuración del CMS (CL) = 0,0018 x CrCl + 0,0112 L/h/kg
• Objetivo de Css,avg,ss de colistina: 2 mg/L (el objetivo terapéutico de consenso, que equilibra eficacia y nefrotoxicidad)
• Dosis de carga: 300 mg de CBA (9 MIU) independientemente de la función renal.

Plachouras et al. 2009 [9]: Estudio farmacocinético anterior en 18 pacientes críticamente enfermos que confirmó que las dosis convencionales producían niveles subterapéuticos de colistina y estableció la necesidad de dosis de carga y mantenimiento más altas.

Farmacocinética del CMS Nebulizado

Cuando se administra por nebulización, el CMS sufre una conversión in situ a colistina en las vías respiratorias [12]:

• Las concentraciones de colistina en el líquido del revestimiento epitelial (ELF) después de CMS nebulizado (2 MIU) alcanzan 6-40 mg/L, superando con creces los valores de MIC típicos.
• La absorción sistémica es mínima, con niveles plasmáticos de colistina aproximadamente 10 veces más bajos que los logrados con la administración IV.
• Esta relación favorable pulmón-plasma respalda la terapia nebulizada adyuvante para infecciones respiratorias mientras minimiza la toxicidad sistémica.

12. Relaciones Dosis-Respuesta

Dosis-Respuesta Basada en MIC

El impulsor farmacodinámico de la colistina es la relación entre el área bajo la curva de concentración-tiempo libre (no unida) y la concentración mínima inhibitoria (fAUC/MIC) [6][10][14]:

Alcanze del objetivo:

• fAUC/MIC de 25 o superior: Asociado con actividad bactericida óptima y máxima probabilidad de curación clínica (tasa de respuesta clínica de aproximadamente 68%) [6][14].
• fAUC/MIC de 12-25: Exposición subóptima asociada con tasas más altas de fracaso terapéutico.
• fAUC/MIC inferior a 12: Probable fracaso terapéutico.

Puntos de corte de MIC y dosis-respuesta:

• MIC 0,5 mg/L: Objetivo fAUC/MIC alcanzable con dosis estándar en la mayoría de los pacientes; probabilidad de alcanzar el objetivo (PTA) superior al 90%.
• MIC 1,0 mg/L: PTA aproximadamente 70-80% con dosificación optimizada (dosis de carga + mantenimiento ajustado a la función renal).
• MIC 2,0 mg/L (punto de corte de susceptibilidad actual de EUCAST/CLSI): La PTA cae a aproximadamente 30-50% incluso con dosis máximas recomendadas, creando un dilema terapéutico [6][14].
• MIC 4,0 mg/L o superior: El alcance del objetivo es esencialmente imposible sin dosis que causen nefrotoxicidad inaceptable.

Esta estrecha ventana terapéutica es el desafío farmacológico fundamental de la colistina: la dosis requerida para la eficacia contra organismos con MIC en o cerca del punto de corte (2 mg/L) se superpone con la dosis que causa nefrotoxicidad [6][14].

Muerte Bacteriana Dependiente de la Concentración vs. Dependiente del Tiempo

La colistina exhibe actividad bactericida dependiente de la concentración con un efecto post-antibiótico (PAE) significativo [10][20]:

• La tasa de muerte aumenta proporcionalmente con la concentración de colistina hasta aproximadamente 8 veces la MIC.
• PAE de aproximadamente 2-4 horas contra P. aeruginosa y A. baumannii a concentraciones de 4x MIC.
• Estas características PK/PD respaldan el uso de dosis individuales más altas administradas con menos frecuencia en lugar de dosis más bajas administradas con más frecuencia, un principio reflejado en algunas estrategias de dosificación de intervalo extendido [10].

Dosis-Respuesta de Nefrotoxicidad

La nefrotoxicidad demuestra una clara relación dosis-respuesta con la exposición acumulada a la colistina [13][18]:

• Dosis acumulada inferior a 500 mg de CBA: Riesgo de nefrotoxicidad aproximadamente 15-20%.
• Dosis acumulada de 500-1000 mg de CBA: Riesgo aproximadamente 30-40%.
• Dosis acumulada superior a 1000 mg de CBA: Riesgo aproximadamente 50-60%.
• Duración superior a 14 días: Factor de riesgo independiente independientemente de la dosis diaria.
• La relación entre la eficacia (objetivo fAUC/MIC) y la toxicidad (umbral de nefrotoxicidad) crea una Css,avg,ss de colistina objetivo de aproximadamente 2 mg/L como el equilibrio óptimo [6][14].

13. Efectividad Comparativa

Colistina vs. Polimixina B

Las dos polimixinas difieren en una sola posición de aminoácido pero tienen perfiles farmacocinéticos sustancialmente diferentes [4][6][14][25]:

| Característica | Colistina (profármaco CMS) | Polimixina B (fármaco activo) | |---|---|---| | Aminoácido en posición 6 | D-Leucina | D-Fenilalanina | | Forma clínica | Profármaco (CMS) o sulfato | Fármaco activo (sulfato) | | Inicio de niveles terapéuticos | Retrasado (36+ horas sin dosis de carga) | Rápido y predecible (dentro de 1-2 horas) | | Dosis de carga requerida | Crítica (9 MIU CMS) | Menos crítica (dosis convencionales logran niveles rápidos) | | Ajuste de dosis renal | Sí (CMS se depura renalmente) | No (predomina la depuración no renal) | | Previsibilidad PK | Pobre (conversión variable de CMS a colistina) | Buena (administración directa del compuesto activo) | | Nefrotoxicidad | Mayor (reabsorción tubular renal extensa) | Potencialmente menor (menos acumulación tubular) | | Infecciones del tracto urinario | Preferida (altas concentraciones urinarias de CMS/colistina) | Menor excreción urinaria | | Uso nebulizado | Bien establecido para infecciones respiratorias | Datos limitados | | Objetivo PK/PD | fAUC/MIC de 25 o superior | fAUC/MIC de 25 o superior |

Las Guías de Consenso Internacionales de 2019 [14] sugieren que la polimixina B puede ser preferible para infecciones sistémicas debido a la consecución más predecible y rápida de niveles terapéuticos, mientras que el CMS (colistina) puede ser preferible para infecciones del tracto urinario (donde las altas concentraciones de fármaco en orina son ventajosas) y terapia nebulizada para infecciones respiratorias.

Colistina vs. Terapia Combinada con Meropenem

El ensayo AIDA (Paul et al. 2018) fue el ensayo controlado aleatorizado histórico que evaluó la combinación frente a la monoterapia [11]:

| Parámetro | Monoterapia con colistina | Colistina + Meropenem | |---|---|---| | Diseño | ECA abierto | ECA abierto | | Resultado primario (fracaso clínico) | 73% | 75% (sin diferencia significativa) | | Erradicación microbiológica | 69% | 74% (tendencia no significativa) | | Mortalidad a 28 días | 46% | 44% (no significativo) | | Nefrotoxicidad | 30% | 30% |

Conclusión clave: La adición de meropenem a la colistina no mejoró los resultados clínicos para las infecciones causadas por organismos resistentes a carbapenémicos, desafiando la suposición de larga data de que la terapia combinada es siempre superior [11]. Sin embargo, este resultado puede no aplicarse a todas las combinaciones patógeno-fármaco, y los estudios de sinergia in vitro continúan respaldando ciertas combinaciones basadas en colistina (por ejemplo, colistina + rifampicina para A. baumannii).

Colistina vs. Nuevos Agentes para ERC

La aparición de antibióticos más nuevos con actividad contra algunos organismos resistentes a carbapenémicos ha comenzado a reducir la dependencia de la colistina para patógenos específicos [14][16]:

| Agente | Cobertura de patógenos | Ventaja sobre la colistina | Limitación | |---|---|---|---| | Ceftazidima-avibactam | ERC productoras de KPC | Posible paso a vía oral; menos nefrotóxico | Sin actividad contra productores de MBL | | Meropenem-vaborbactam | ERC productoras de KPC | Menos nefrotóxico; base de betalactámico | Limitado a productores de KPC | | Imipenem-relebactam | Algunas ERC | Menos nefrotóxico | Espectro limitado | | Cefiderocol | Amplias ERC, P. aeruginosa MDR | Mecanismo sideróforo; menos nefrotóxico | Experiencia clínica limitada |

A pesar de estas nuevas opciones, la colistina sigue siendo indispensable para:

• ERC productoras de MBL (NDM, VIM, IMP) donde las combinaciones de betalactámicos/inhibidores de betalactamasas son ineficaces.
• Acinetobacter baumannii XDR donde existen pocas o ninguna alternativa.
• Organismos pan-resistentes sensibles solo a polimixinas.
• Entornos con recursos limitados donde los agentes más nuevos no están disponibles o no son asequibles.

14. Perfil de Seguridad Mejorado

Monitorización y Prevención de la Nefrotoxicidad

La nefrotoxicidad sigue siendo la principal toxicidad limitante de la dosis de la colistina, pero la comprensión moderna ha mejorado sustancialmente su manejo [6][13][14][18]:

Estratificación de riesgos:

• Bajo riesgo: Pacientes jóvenes, función renal basal normal, curso corto (7 días o menos), sin nefrótoxicos concurrentes: riesgo de nefrotoxicidad aproximadamente 15-20%.
• Riesgo moderado: Pacientes de edad avanzada, deterioro basal leve, duración de 7-14 días: riesgo aproximadamente 30-40%.
• Alto riesgo: Pacientes de UCI con shock séptico, insuficiencia renal basal, nefrótoxicos concurrentes (aminoglucósidos, vancomicina, AINEs, agentes de contraste), duración prolongada (más de 14 días): riesgo aproximadamente 50-60% [13][18].

Protocolo de monitorización:

• Creatinina sérica y electrolitos al inicio, luego diariamente durante los primeros 7 días, luego cada 48-72 horas.
• Monitorización del gasto urinario en pacientes de UCI.
• Monitorización terapéutica de fármacos (TDM) de los niveles plasmáticos de colistina donde esté disponible, apuntando a una Css,avg,ss de aproximadamente 2 mg/L [6][14].
• La detección temprana de un aumento de la creatinina (superior a 1,5 veces el valor basal) debe indicar una reducción de la dosis o la consideración de agentes alternativos.

Estrategias de prevención:

• Dosis de carga seguida de mantenimiento ajustado a la función renal: Previene tanto los niveles iniciales subterapéuticos como la acumulación excesiva [3][6].
• Evitar nefrótoxicos concurrentes cuando sea posible; si se deben coadministrar aminoglucósidos o vancomicina, intensificar la monitorización de la creatinina.
• Hidratación adecuada: Mantener la euvolemia para apoyar la perfusión renal.
• Duración más corta posible: Limitar la terapia a 7-14 días cuando sea clínicamente factible; los cursos que exceden los 14 días aumentan significativamente el riesgo de nefrotoxicidad [13].
• Considerar la polimixina B para infecciones sistémicas si está disponible, ya que alguna evidencia sugiere menor nefrotoxicidad (posiblemente debido a menor reabsorción tubular renal) [25].

Reversibilidad: La nefrotoxicidad inducida por colistina es generalmente reversible al suspender el tratamiento. En meta-análisis, menos del 3% de los pacientes requieren terapia de reemplazo renal, y la mayoría de los pacientes recuperan la función renal basal dentro de 1-4 semanas [13][18].

Manejo de la Neurotoxicidad

La neurotoxicidad es menos común y generalmente menos grave que la nefrotoxicidad [18][20][22]:

• Incidencia: 0-7% en series modernas (sustancialmente menor que los informes históricos de las décadas de 1960-1970).
• Manifestación más común: parestesias periféricas (hormigueo, entumecimiento en las extremidades y la región perioral).
• Manifestaciones graves raras: bloqueo neuromuscular, paro respiratorio (extraordinariamente raro con la dosificación moderna).
• Factores de riesgo: dependiente de la dosis, más común con agentes bloqueadores neuromusculares concomitantes o en pacientes con miastenia gravis.
• Manejo: reducción de la dosis; la neurotoxicidad es generalmente reversible al suspender el tratamiento.

Monitorización Terapéutica de Fármacos

La TDM de las concentraciones plasmáticas de colistina representa el avance más importante en el manejo de la seguridad de la colistina [6][14]:

• Rango objetivo: Css,avg,ss de 2,0 mg/L (rango 1,5-2,5 mg/L).
• Niveles por debajo de 1,5 mg/L: subterapéuticos, asociados con fracaso terapéutico y aparición de resistencia.
• Niveles por encima de 2,5 mg/L: supraterapéuticos, asociados con un aumento sustancial de la nefrotoxicidad.
• La TDM permite la optimización individualizada de la dosis, particularmente en pacientes con función renal rápidamente cambiante (común en poblaciones críticamente enfermas).
• La disponibilidad de TDM sigue siendo limitada a centros especializados, pero las guías internacionales recomiendan encarecidamente su implementación siempre que sea factible [14].

Seguridad de la Colistina Inhalada

El CMS nebulizado tiene un perfil de seguridad distinto en comparación con la administración sistémica [12]:

• Broncoconstricción: Efecto adverso local más común; se recomienda el pretratamiento con un broncodilatador de acción corta (salbutamol) antes de cada nebulización.
• Nefrotoxicidad: Sustancialmente reducida en comparación con la administración IV debido a la mínima absorción sistémica.
• Selección adecuada del nebulizador: Los nebulizadores de malla vibratoria (por ejemplo, eFlow, Aerogen Solo) administran significativamente más fármaco al pulmón que los nebulizadores de chorro convencionales, mejorando tanto la eficacia como la seguridad al optimizar la deposición pulmonar y minimizar la contaminación ambiental.
• Manejo del circuito del ventilador: En pacientes con ventilación mecánica, la colistina nebulizada debe administrarse a través de la rama inspiratoria con cambios de filtro apropiados para prevenir la cristalización del fármaco y el mal funcionamiento del ventilador.

Gestión de Antimicrobianos

Como Antimicrobiano Críticamente Importante de Máxima Prioridad (OMS), el uso de colistina exige prácticas rigurosas de gestión [6][14][16]:

• Restringir su uso a infecciones por Gram-negativos MDR/XDR documentadas o altamente sospechosas sin alternativas viables.
• Obtener cultivos antes de la inicio; desescalar a agentes de espectro más estrecho si las pruebas de susceptibilidad revelan alternativas.
• Evitar el uso empírico cuando el riesgo de patógenos MDR es bajo.
• Limitar el uso veterinario y agrícola para prevenir una mayor presión de selección de genes mcr.
• Informar los aislados resistentes a colistina a los programas institucionales de vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos.

15. Comparación: Colistina vs. Polimixina B

| Característica | Colistina (Polimixina E) | Polimixina B | |---|---|---| | Aminoácido en posición 6 | D-Leucina | D-Fenilalanina | | Forma clínica | Profármaco (CMS) o sulfato | Fármaco activo (sulfato) | | Inicio de niveles terapéuticos | Retrasado (conversión del profármaco) | Rápido y predecible | | Dosis de carga requerida | Sí (crítica) | Menos crítica | | Ajuste de dosis renal | Sí (CMS se depura renalmente) | No (depuración no renal) | | Nefrotoxicidad | Mayor (reabsorción tubular) | Potencialmente menor | | Uso nebulizado | Bien establecido | Datos limitados | | Índice PK/PD principal | fAUC/MIC | fAUC/MIC |

La opinión experta actual y las Guías de Consenso Internacionales de 2019 sugieren que la polimixina B puede tener ventajas farmacocinéticas sobre la colistina derivada del CMS para infecciones sistémicas debido a concentraciones plasmáticas más predecibles, mientras que el CMS conserva ventajas para infecciones del tracto urinario (altas concentraciones de CMS/colistina en orina) e infecciones respiratorias por nebulización [6][14][25].

16. Estatus Regulatorio

Estados Unidos (FDA): El colistimetato de sodio inyectable fue aprobado por la FDA en 1959 para el tratamiento de infecciones agudas o crónicas causadas por cepas susceptibles de ciertos bacilos Gram-negativos. Sigue aprobado pero se utiliza casi exclusivamente como agente de último recurso.

Agencia Europea de Medicamentos (EMA): El CMS está autorizado en varios estados miembros de la UE. La EMA revisó las recomendaciones de dosificación en 2014 para incluir dosis de carga basadas en los datos farmacocinéticos de Nation/Li.

Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS: La colistina está incluida en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS como antibiótico del grupo de reserva (clasificación Acceso, Vigilancia, Reserva), para ser utilizado solo cuando todas las alternativas han fallado.

Antimicrobianos Críticamente Importantes de la OMS: Clasificado como Antimicrobiano Críticamente Importante de Máxima Prioridad para la medicina humana, con recomendaciones para restringir su uso veterinario y agrícola para preservar la eficacia clínica.

Restricciones veterinarias: Tras el descubrimiento de mcr-1, China prohibió la colistina como promotor del crecimiento en piensos en 2016, y la UE siguió con restricciones similares. Múltiples países han implementado o están implementando políticas para reducir el uso agrícola de colistina.

17. Péptidos Relacionados

See also: Polymyxin B, Daptomycin, Vancomycin

18. Referencias

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