GHRP-6 (Growth Hormone Releasing Peptide-6)

1. Resumen

El GHRP-6 (Péptido Liberador de Hormona de Crecimiento-6) es un hexapéptido sintético con la secuencia His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 y un peso molecular de aproximadamente 873 g/mol. Es el miembro fundador de la familia de péptidos liberadores de hormona de crecimiento (GHRP), de la cual se derivaron todos los GHRP posteriores, incluidos GHRP-2, hexarelina e ipamorelin [1][20].

El descubrimiento del GHRP-6 se remonta al trabajo del endocrinólogo estadounidense Cyril Y. Bowers, quien a finales de los años 70 y principios de los 80 observó que ciertas modificaciones químicas de la met-encefalina producían una actividad inesperada de liberación de hormona de crecimiento en cultivos de células hipofisarias. A través de estudios sistemáticos de relación estructura-actividad, Bowers y sus colegas desarrollaron el GHRP-6, que se caracterizó en 1984 como el primer péptido sintético en liberar GH de manera específica y dependiente de la dosis tanto in vitro como in vivo a través de un mecanismo completamente distinto al de la GHRH [1]. Este descubrimiento condujo finalmente a la identificación del receptor secretagogo de la hormona de crecimiento (GHS-R1a) en 1996 por Howard et al. [9], y posteriormente al descubrimiento de la grelina, el ligando endógeno de este receptor, por Kojima et al. en 1999 [10].

El GHRP-6 ha sido estudiado exhaustivamente en investigación clínica humana, particularmente como prueba de estimulación de GH y herramienta de diagnóstico para la deficiencia de GH [11][12]. Más allá de sus efectos neuroendocrinos, la investigación del Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB) en La Habana, Cuba, ha establecido el GHRP-6 como un agente citoprotector de amplio espectro con efectos protectores documentados en tejidos cardíacos, hepáticos, gastrointestinales y neuronales en modelos preclínicos [16][17][20]. El GHRP-6 no está aprobado para ninguna indicación terapéutica por la FDA u otras agencias reguladoras y sigue siendo un compuesto en investigación.

Molecular Weight

873.01 g/mol

Sequence

His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂

Half-life

Distribution: ~7.6 min; Elimination: ~2.5 hours (IV)

Routes Studied

Intravenous, subcutaneous, intranasal, oral

FDA Status

Not approved for any therapeutic use

WADA Status

Prohibited under S2 (peptide hormones, growth factors)

2. Mecanismo de Acción

El GHRP-6 ejerce sus efectos farmacológicos a través de la activación de dos receptores distintos: el receptor secretagogo de la hormona de crecimiento tipo 1a (GHS-R1a) y el receptor carroñero CD36. Esta doble interacción con los receptores explica tanto sus propiedades neuroendocrinas como citoprotectoras [20].

Liberación de GH mediada por GHS-R1a

El mecanismo neuroendocrino principal del GHRP-6 implica la unión al GHS-R1a, un receptor acoplado a proteína G expresado en las células somatotropas de la glándula pituitaria anterior y en las neuronas hipotalámicas del núcleo arqueado [9][10].

Acciones hipofisarias: A nivel hipofisario, la unión del GHRP-6 al GHS-R1a activa el acoplamiento de la proteína Gq/11, que estimula la actividad de la fosfolipasa C (PLC), generando inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3 desencadena la liberación de calcio intracelular del retículo endoplásmico, lo que conduce a la exocitosis de GH desde los gránulos secretores. Esta vía de señalización es fundamentalmente distinta de la vía cAMP/proteína quinasa A activada por la GHRH, lo que explica la interacción sinérgica entre GHRP-6 y GHRH cuando se coadministran [6][7]. Estudios in vitro utilizando células somatotropas hipofisarias humanas han confirmado directamente que el GHRP-6 estimula el recambio de fosfatidilinositol [6 de la lista de estudios].

Acciones hipotalámicas: El GHRP-6 también actúa a nivel hipotalámico, estimulando la liberación de GHRH endógena de las neuronas del núcleo arqueado y suprimiendo potencialmente el tono de somatostatina [3]. La evidencia de pacientes con desconexión hipotalámico-hipofisaria, en quienes se abolió por completo la liberación de GH inducida por GHRP-6, indica que el componente hipotalámico es el sitio predominante de acción y es esencial para la respuesta completa de GH [3]. Esto se confirmó además mediante estudios que mostraron que el pretratamiento con un antagonista de GHRH redujo sustancialmente la respuesta de GH al GHRP-6 [estudio de PMID 9543138].

Sinergia con GHRH: La combinación de GHRP-6 y GHRH produce una respuesta de GH sinérgica que excede sustancialmente la suma aritmética de las respuestas individuales [2][4]. Esta sinergia ocurre porque los dos péptidos actúan a través de vías de señalización complementarias (PLC/calcio para GHRP-6 y cAMP/PKA para GHRH) que convergen en la secreción de GH, y porque el GHRP-6 amplifica la disponibilidad de GHRH a través de sus acciones hipotalámicas [2][6].

Estimulación del Apetito

El GHRP-6 se encuentra entre los estimulantes del apetito más potentes de la clase GHRP. La activación del GHS-R1a en las neuronas hipotalámicas del núcleo arqueado estimula la expresión de neuropéptido Y (NPY) y péptido relacionado con agutí (AgRP), que son potentes señales orexigénicas [15]. Esta estimulación del apetito ocurre dentro de los 20-30 minutos posteriores a la inyección y está mediada neurológicamente a través de las vías del receptor de grelina en lugar de la hipoglucemia [15].

Citoprotección mediada por CD36

Más allá del receptor de grelina, el GHRP-6 se une a CD36, un receptor carroñero de clase B expresado en macrófagos, células endoteliales, cardiomiocitos y hepatocitos [20]. La interacción con CD36 activa cascadas de señalización prosurvival, especialmente la vía PI3K/AKT, que inhibe la apoptosis y promueve la supervivencia celular en condiciones de estrés oxidativo, isquemia e inflamación [20][27]. Además, el GHRP-6, a través de la activación de CD36, reduce la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), mejora las defensas antioxidantes endógenas y atenúa la producción de citoquinas inflamatorias [16][17][20].

Efectos Neuroendocrinos Secundarios

A diferencia de los agonistas más selectivos del GHS-R1a como el ipamorelin, el GHRP-6 también estimula la liberación de ACTH, cortisol y prolactina, particularmente a dosis superiores a 100 mcg [7][13]. Esta activación neuroendocrina más amplia es dependiente de la dosis y representa una interacción con receptores fuera del objetivo que distingue al GHRP-6 de los secretagogos de GH más nuevos y selectivos [23].

3. Aplicaciones Investigadas

Todas las aplicaciones que se enumeran a continuación son de investigación. El GHRP-6 no está aprobado para uso clínico en ninguna jurisdicción.

Diagnóstico de Deficiencia de Hormona de Crecimiento

Nivel de evidencia: Fuerte (estudios humanos multicéntricos)

La prueba combinada de GHRH más GHRP-6 ha sido validada como herramienta diagnóstica para la deficiencia de GH en adultos. En un estudio multicéntrico histórico de Popovic et al. (2000), se examinaron 125 adultos con enfermedad hipofisaria orgánica y 125 controles sanos con GHRH (1 mcg/kg) más GHRP-6 (1 mcg/kg) administrados por vía intravenosa [11]. La prueba combinada discriminó de manera confiable a los pacientes con deficiencia de GH de los controles bajo análisis de características operativas del receptor (ROC) y se propuso como una alternativa segura y conveniente a la prueba de tolerancia a la insulina, el estándar de oro tradicional, que conlleva riesgos de hipoglucemia [11]. Estudios posteriores confirmaron la precisión de la prueba incluso en poblaciones desafiantes como hombres mayores y gravemente obesos [12].

Cardioprotección

Nivel de evidencia: Moderado (estudios en animales preclínicos)

El GHRP-6 ha mostrado efectos cardioprotectores significativos en múltiples modelos preclínicos. En un modelo de infarto agudo de miocardio en cerdos, Berlanga et al. (2006) demostraron que el GHRP-6 redujo la masa del infarto en un 78% y preservó el grosor de la pared en un 50% en comparación con la solución salina, al tiempo que disminuyó los marcadores de estrés oxidativo y preservó los sistemas de defensa antioxidante [16]. En ratas con insuficiencia cardíaca por sobrecarga de presión, el tratamiento crónico con GHRP mejoró la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, redujo la presión telediastólica del VI, alivió la caquexia cardíaca, suprimió las catecolaminas circulantes, la renina, la angiotensina II y la aldosterona, y redujo la apoptosis de los cardiomiocitos [estudio de PMID 15951341]. Más recientemente, se demostró que el GHRP-6 previene la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina a través de la activación de mecanismos prosurvival de PI3K/AKT [27].

Gastroprotección y Protección Multiorgánica

Nivel de evidencia: Moderado (estudios en animales preclínicos)

El GHRP-6 ha demostrado efectos citoprotectores en el tracto gastrointestinal y en múltiples sistemas de órganos. Una única inyección profiláctica de GHRP-6 previno la aparición de úlceras de estrés tipo Curling y sangrado luminal en ratas, actuando a través de un doble mecanismo de citoprotección epitelial directa y modulación eferente vagal [17]. En modelos de isquemia-reperfusión, el pretratamiento con GHRP-6 redujo la lesión orgánica en un 50-85% en tejidos hepáticos, renales e intestinales [17]. In vitro, el GHRP-6 provocó un aumento de 3 veces en la tasa de migración de las células epiteliales intestinales (IEC-6 y HT29), lo que sugiere efectos pro-reparadores directos en la mucosa intestinal [20].

Efectos Anti-fibróticos y Protección Hepática

Nivel de evidencia: Moderado (estudios en animales preclínicos)

En ratas con fibrosis hepática crónica inducida por CCl4, el GHRP-6 redujo la acumulación de tejido fibrótico en más del 75% y disminuyó el número de nódulos cirróticos hasta en un 60% [19]. A nivel molecular, el tratamiento con GHRP-6 redujo la expresión transcripcional de los genes profibróticos TGF-beta1 y CTGF, al tiempo que indujo la expresión de PPARgamma (un factor de transcripción que se opone a la fibrogénesis) y MMP-13 (una metaloproteinasa de matriz involucrada en la degradación del colágeno) [19]. Este trabajo antifibrótico, liderado por investigadores del CIGB de Cuba, recibió el Premio Anual de la Academia de Ciencias de Cuba en 2016.

Cicatrización de Heridas

Nivel de evidencia: Moderado (estudios en animales preclínicos)

El GHRP-6 aceleró el cierre de heridas en modelos de ratas, con diferencias medibles en la reducción del área de la herida que aparecieron dentro de las primeras 24 horas posteriores a la lesión [18]. En heridas de espesor total de la piel, el GHRP-6 mejoró la síntesis de matriz extracelular, la organización del colágeno y la angiogénesis a través de interacciones con el receptor CD36 [18]. En modelos de cicatrices hipertróficas, el GHRP-6 redujo drásticamente la aparición de cicatrización exuberante al activar PPARgamma y reducir la expresión de citoquinas proinflamatorias y profibrógenas [18].

Neuroprotección

Nivel de evidencia: Preliminar (preclínico y clínico temprano)

El GHRP-6, en combinación con el factor de crecimiento epidérmico (EGF), ha sido investigado para la neuroprotección en el accidente cerebrovascular isquémico. Estudios preclínicos demostraron que la coadministración de EGF y GHRP-6 dentro de las 4 horas posteriores al insulto isquémico mejoró significativamente la supervivencia, el resultado neurológico y redujo el volumen del infarto [26]. Un ensayo clínico de Fase I/II en 2024 evaluó esta combinación en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo e informó mejores resultados en comparación con el tratamiento estándar [26]. Los mecanismos neuroprotectores se atribuyen a la activación de vías de supervivencia pleiotrópicas y al aumento de la expresión de IGF-1 en el tejido cerebral, particularmente en el hipocampo [20].

Neumoprotección

Nivel de evidencia: Preclínico (2026)

Un estudio de 2026 demostró por primera vez que el GHRP-6 tiene efectos neumoprotectores. En ratones con lesión pulmonar aguda inducida por LPS, una única administración de GHRP-6 atenuó el daño pulmonar a las 24 horas. En un modelo crónico, siete administraciones diarias de GHRP-6 después de la instilación de LPS redujeron la progresión a fibrosis intersticial a los 28 días. Esto amplía el repertorio citoprotector documentado del GHRP-6 al tejido pulmonar, complementando sus efectos cardioprotectores, hepatoprotectores y gastroprotectores establecidos.

Disminución de GH relacionada con la edad

Nivel de evidencia: Moderado (estudios en humanos)

Estudios en sujetos de edad avanzada (65-90 años) demostraron que las respuestas de GH a GHRP-6 solo y a la combinación GHRP-6/GHRH se mantuvieron en comparación con adultos más jóvenes, lo que sugiere que la somatopausia relacionada con la edad representa un estado funcional y potencialmente reversible en lugar de una insuficiencia hipofisaria irreversible [4]. Se encontró que las respuestas de GH a GHRP-6 eran sustancialmente mayores que las respuestas a GHRH sola en la edad adulta tardía [4].

4. Resumen de Evidencia Clínica

5. Farmacocinética

Administración Intravenosa

Garcia-Fernandez et al. (2012) realizaron el estudio farmacocinético definitivo en 9 voluntarios sanos varones a dosis IV de 100, 200 y 400 mcg/kg [14]:

• Modelo farmacocinético: Disposición biexponencial (dos compartimentos)
• Vida media de distribución (t1/2 alfa): 7.6 minutos, lo que refleja una rápida distribución de los compartimentos centrales a los periféricos
• Vida media de eliminación (t1/2 beta): 2.5 horas, lo que refleja una eliminación más lenta del compartimento periférico
• Volumen de distribución (Vd): Aproximadamente 0.4-0.6 L/kg en estado estacionario
• Unión a proteínas: Moderada; no caracterizada extensamente pero consistente con la distribución extracelular
• Aclaramiento: Principalmente a través de proteólisis enzimática por peptidasas tisulares y circulantes; la D-Trp en la posición 2 y la D-Phe en la posición 5 proporcionan resistencia parcial a las aminopeptidasas
• Proporcionalidad de la dosis: Los niveles plasmáticos aumentan proporcionalmente en el rango de 100-400 mcg/kg, aunque la liberación de GH se satura aproximadamente a 1 mcg/kg [14]
• Eliminación renal: Mínima excreción de péptido intacto; productos de degradación eliminados por vía renal
• Inicio de la liberación de GH: Dentro de los 5-10 minutos posteriores a la inyección en bolo IV
• Respuesta máxima de GH: 15-30 minutos después de la inyección IV
• Duración del pulso de GH: 60-90 minutos antes de regresar a los niveles basales, a pesar de la corta vida media de distribución, porque la activación de las células somatotropas dura más que los niveles de péptido circulante

Administración Subcutánea

• Biodisponibilidad: Aproximadamente 40-60% en relación con la IV, basada en comparaciones de liberación de GH
• Tmax para el pico de GH: 30-60 minutos después de la inyección SC
• Absorción: Rápida desde el depósito SC; absorción completa dentro de los 30-45 minutos
• Duración del pulso de GH: Similar a la IV (60-90 minutos) una vez alcanzado el pico

Administración Intranasal

• Biodisponibilidad: Aproximadamente 15-25% de la actividad liberadora de GH IV
• Dosis efectiva: 30 mcg/kg intranasal (Frieboes et al. 1999) [13]
• Tmax para el pico de GH: 30-45 minutos
• Efectos del sueño: La dosificación intranasal (30 mcg/kg) aumentó la secreción nocturna de GH y moduló la arquitectura del sueño; la dosificación oral (300 mcg/kg) no alteró significativamente la GH nocturna, la ACTH o el cortisol [13]

Administración Oral

• Biodisponibilidad: Muy baja (menos del 5% de la actividad IV), aunque se ha logrado una liberación detectable de GH a dosis orales de 300 mcg/kg en niños [5]
• Limitación: El extenso metabolismo de primer paso y la degradación por el ácido gástrico hacen que el GHRP-6 oral no sea práctico para el uso rutinario

6. Relaciones Dosis-Respuesta

Relación Dosis-Respuesta de Liberación de GH

La relación dosis-respuesta de GH del GHRP-6 se ha caracterizado en múltiples estudios en humanos:

• 0.1-0.3 mcg/kg IV: Liberación de GH umbral; efectos mínimos de cortisol/prolactina
• 1.0 mcg/kg IV: Dosis diagnóstica estándar; produce un pico robusto de GH de 15-50 mcg/L en sujetos normales; esta es la dosis de saturación para la liberación de GH [2][7][11]
• 2.0 mcg/kg IV: No hay un aumento adicional de GH por encima de 1.0 mcg/kg; aumento desproporcionado de cortisol y prolactina
• 100 mcg SC (dosis fija): Equivalente aproximado de 1 mcg/kg para un individuo de 100 kg; comúnmente utilizado como una dosis fija práctica en protocolos de investigación
• Dosis por encima de la saturación: El GHRP-6 adicional más allá de la dosis de saturación aumenta la ACTH, el cortisol y la prolactina sin beneficio adicional de GH, lo que reduce el índice terapéutico [7]

Comparación de Dosis-Respuesta de GH, Cortisol y Prolactina

A dosis crecientes de GHRP-6, el perfil hormonal cambia desfavorablemente:

• A 1 mcg/kg IV (dosis estándar):
  • Pico de GH: 15-50 mcg/L (robusto, casi máximo)
  • Cortisol: Aumento del 10-25% respecto a la línea de base (mínima significancia clínica)
  • Prolactina: Aumento del 15-30% respecto a la línea de base (clínicamente insignificante)
  • ACTH: Aumento leve
• A 2 mcg/kg IV (supramáxima):
  • Pico de GH: Similar a 1 mcg/kg (saturado)
  • Cortisol: Aumento del 30-50%
  • Prolactina: Aumento del 40-60%
  • ACTH: Aumento moderado
• Relación selectiva: El GHRP-6 es más selectivo que la hexarelina pero sustancialmente menos selectivo que el ipamorelin, que no produce elevación de cortisol o prolactina incluso a dosis 200 veces superiores a la ED50 de GH [23]

Sinergia con GHRH

La combinación de GHRP-6 más GHRH produce una liberación de GH sinérgica (supraaditiva):

• GHRP-6 solo (1 mcg/kg IV): Pico de GH de aproximadamente 20-40 mcg/L
• GHRH solo (1 mcg/kg IV): Pico de GH de aproximadamente 15-30 mcg/L
• GHRP-6 + GHRH combinados: Pico de GH de aproximadamente 80-150 mcg/L, superando la suma aritmética en 2-3 veces [2][4]
• Combinación triple (GHRP-6 + GHRH + piridostigmina): Produce una liberación "masiva" de GH (mayor a 100 mcg/L) incluso en sujetos obesos que suelen ser resistentes a la estimulación de GH [estudio de PMID 7783658]

Relación Dosis-Respuesta de Estimulación del Apetito

• Umbral: La estimulación del apetito ocurre a dosis liberadoras de GH (aproximadamente 1 mcg/kg SC o IV)
• Inicio: 20-30 minutos después de la inyección
• Duración: 30-60 minutos
• Mecanismo: Activación de neuronas NPY/AgRP hipotalámicas a través de GHS-R1a; independiente de la hipoglucemia [15]
• Comparación: El GHRP-6 produce la estimulación del apetito más fuerte de cualquier GHRP probado, superando a GHRP-2 y hexarelina; el ipamorelin produce un efecto mínimo en el apetito [15][23]

7. Efectividad Comparativa

GHRP-6 vs. Ipamorelin (Comparación de Selectividad)

Esta es la comparación clínica más importante, ya que el ipamorelin fue diseñado específicamente para superar las limitaciones de selectividad del GHRP-6:

| Parámetro | GHRP-6 | Ipamorelin | |---|---|---| | Potencia de liberación de GH | Fuerte | Comparable (ajustada por dosis) | | Elevación de cortisol | Dependiente de la dosis (+10-50%) | Ninguna (incluso a 200x ED50) | | Elevación de prolactina | Dependiente de la dosis (+15-60%) | Ninguna | | Elevación de ACTH | Dependiente de la dosis | Ninguna | | Estimulación del apetito | Fuerte (el GHRP más fuerte) | Mínima | | Desensibilización | Moderada con uso crónico | Leve | | Selectividad GHS-R1a | Moderada | Alta | | Desarrollo clínico | Herramienta diagnóstica (prueba GHRH/GHRP-6) | Fase II (GI postoperatorio) | | Ventajas únicas | Amplios datos PK en humanos; efectos citoprotectores/CD36 | Selectividad hormonal; idoneidad para uso crónico |

El ipamorelin se prefiere cuando el objetivo es la potenciación crónica de GH y se deben minimizar los efectos secundarios hormonales. El GHRP-6 se prefiere para pruebas diagnósticas agudas (donde la prueba combinada GHRH/GHRP-6 está validada) y en contextos de investigación donde sus propiedades citoprotectoras son relevantes [23].

GHRP-6 vs. Hexarelina (Comparación de Potencia)

• Potencia de GH: La hexarelina produce aproximadamente 1.5-2 veces más pico de GH que el GHRP-6 a dosis equivalentes debido a su modificación con D-2-metiltriptófano.
• Cortisol/prolactina: La hexarelina produce una co-secreción hormonal mayor que el GHRP-6 a dosis equivalentes de GH.
• Apetito: El GHRP-6 produce una estimulación del apetito más fuerte que la hexarelina.
• Desensibilización: La hexarelina muestra una taquifilaxia más pronunciada (significativa a la semana 4 frente a moderada para GHRP-6).
• CD36 cardíaco: Ambos se unen a CD36, pero la hexarelina tiene datos cardíacos más extensos en humanos.
• Estabilidad metabólica: La hexarelina tiene una vida media más larga (~70 min frente a 7.6 min de distribución/2.5 h de eliminación para GHRP-6) debido a su sustitución por metiltriptófano.

GHRP-6 vs. Prueba de Tolerancia a la Insulina (Diagnóstico de Deficiencia de GH)

La prueba combinada de GHRH/GHRP-6 ha sido validada frente a la prueba de referencia ITT:

• Precisión diagnóstica: La prueba de GHRH/GHRP-6 tiene una sensibilidad y especificidad comparables a la ITT para el diagnóstico de deficiencia de GH en adultos [11][12].
• Ventaja de seguridad: Sin riesgo de hipoglucemia (la ITT puede causar convulsiones, está contraindicada en ancianos y en personas con trastornos convulsivos o enfermedad arterial coronaria).
• Conveniencia: Bolo IV único frente a hipoglucemia inducida por insulina que requiere monitorización de glucosa y supervisión médica.
• Limitación: GHRH/GHRP-6 puede sobrediagnosticar GHD en pacientes muy obesos (IMC superior a 40), aunque el GHRP-6 funciona mejor que la GHRH sola en la obesidad [12].

Mecanismo de Estimulación del Apetito del GHRP-6

El efecto de estimulación del apetito del GHRP-6 se media a través de una vía neurológica específica distinta del hambre impulsada por la hipoglucemia:

• Receptor: GHS-R1a en neuronas del núcleo arqueado en el hipotálamo.
• Señalización aguas abajo: Activación de las neuronas NPY (neuropéptido Y) y AgRP (péptido relacionado con agutí), la principal vía orexigénica en el cerebro [15].
• Momento: El aumento del apetito comienza 20-30 minutos después de la inyección y dura 30-60 minutos.
• Características: Descrito como un impulso imperioso de comer, independiente del nivel de glucosa en sangre; no requiere ni causa hipoglucemia.
• Comparación con grelina: Imita el aumento de grelina preprandial que señala el hambre, ya que ambos actúan sobre el mismo receptor.
• Significado clínico: Este efecto sobre el apetito puede ser terapéuticamente útil en afecciones de caquexia y emaciación (datos preclínicos muestran alivio de la caquexia cardíaca), pero es un efecto secundario no deseado para fines de potenciación de GH.

8. Dosis en Investigación

La siguiente tabla resume las dosis utilizadas en estudios de investigación publicados. Estas no son recomendaciones terapéuticas. El GHRP-6 no está aprobado para uso humano, y la dosificación óptima en humanos no se ha establecido a través de ensayos de Fase III.

Observaciones clave de dosificación de la literatura:

• La dosis de saturación para la liberación de GH es de aproximadamente 100 mcg por inyección subcutánea (o aproximadamente 1 mcg/kg de peso corporal); las dosis por encima de este umbral no aumentan proporcionalmente la liberación de GH, pero sí aumentan la co-secreción de cortisol y prolactina [7][14].
• El inicio del pulso de GH ocurre dentro de los 15-30 minutos posteriores a la inyección y regresa a los niveles basales dentro de los 60-90 minutos debido a la corta vida media (vida media de distribución de aproximadamente 7.6 minutos, vida media de eliminación de aproximadamente 2.5 horas) [14].
• La biodisponibilidad oral es menor que las rutas parenterales; se necesitaron dosis orales de 300 mcg/kg para lograr una liberación significativa de GH en niños [5].
• La administración intranasal (30 mcg/kg) produjo aumentos significativos de la GH nocturna, mientras que las rutas oral y sublingual a dosis comparables fueron menos efectivas [13].

9. Seguridad y Efectos Secundarios

Efectos Observados en Estudios en Humanos (Tasas Cuantitativas)

El GHRP-6 se ha utilizado en investigación en humanos durante más de tres décadas, proporcionando una base de datos de seguridad sustancial a partir de estudios de administración a corto plazo. Datos cuantitativos de eventos adversos de estudios publicados:

Elevación de cortisol y ACTH:

• A 1 mcg/kg IV (dosis diagnóstica estándar): Aumento de cortisol del 10-25% respecto a la línea de base, aumento de ACTH del 15-30% (generalmente clínicamente insignificante) [7].
• A 2 mcg/kg IV y superiores: Aumento de cortisol del 30-50%, aumento de ACTH del 40-60% [7].
• Incidencia de elevación clínicamente significativa de cortisol (más de 2 veces la línea de base): Menos del 5% a dosis estándar, aproximadamente 15-20% a dosis supramáximas.
• Este efecto distingue al GHRP-6 del ipamorelin, que no altera significativamente la ACTH o el cortisol incluso a dosis que superan 200 veces la ED50 liberadora de GH [23].

Elevación de prolactina:

• A 1 mcg/kg IV: Aumento del 15-30% respecto a la línea de base (clínicamente insignificante) [7].
• A dosis más altas: Aumento del 40-60%; no se reportó galactorrea en ningún estudio.
• Incidencia de elevación de prolactina por encima del rango normal: Menos del 10% a dosis estándar.

Estimulación del apetito:

• Incidencia: Aproximadamente el 30-50% de los sujetos reportan un aumento notable del apetito a dosis liberadoras de GH.
• Inicio: 20-30 minutos después de la inyección.
• Duración: 30-60 minutos.
• Mediado a través de la activación de las vías NPY/AgRP por GHS-R1a hipotalámico; no relacionado con la hipoglucemia [15][20].
• Efecto de apetito más fuerte entre todos los GHRP estudiados.

Metabolismo de la glucosa:

• Aumento de la glucosa en ayunas: 5-15 mg/dL con dosificación repetida (modesto).
• Sensibilidad a la insulina: Puede disminuir aproximadamente un 10-20% con la elevación crónica de GH, consistente con los efectos diabetogénicos conocidos de la GH [24].
• No se han atribuido casos de diabetes de nueva aparición al GHRP-6 en estudios publicados.

Reacciones locales: Se han reportado sofocos transitorios (10-20%), mareos (menos del 5%) y reacciones en el sitio de inyección (menos del 5%) con la administración parenteral [14].

Retención de agua: Leve retención de líquidos en menos del 10% de los sujetos, relacionada con la retención de sodio mediada por GH [24].

Eventos adversos graves: Cero eventos adversos graves atribuidos al GHRP-6 en todos los estudios humanos publicados que abarcan más de 30 años y cientos de sujetos [14][20][24].

Comparación de Perfiles de Efectos Secundarios entre Secretagogos de GH

| Compuesto | Liberación de GH | Aumento del Apetito | Elevación de Cortisol | Elevación de Prolactina | |---|---|---|---|---| | GHRP-6 | Fuerte | Fuerte | Dependiente de la dosis | Dependiente de la dosis | | GHRP-2 | Más fuerte | Moderado | Moderado | Moderado | | Hexarelina | El más fuerte | Moderado | Significativo | Significativo | | Ipamorelin | Comparable | Mínimo | Mínimo | Mínimo |

Preocupaciones Teóricas a Largo Plazo

Al igual que con cualquier agente que estimule el eje GH/IGF-1, los riesgos teóricos del uso crónico incluyen resistencia a la insulina, retención de líquidos, dolor articular, síndrome del túnel carpiano y posibles efectos sobre el crecimiento de células neoplásicas. No existen datos de seguridad a largo plazo de estudios controlados en humanos. La hexarelina, un GHRP estrechamente relacionado, ha mostrado desensibilización del receptor (taquifilaxia) con el uso crónico, y efectos similares pueden aplicarse al GHRP-6 con la administración sostenida, aunque esto no se ha estudiado sistemáticamente [24].

Preocupaciones sobre la Calidad del Producto

Como compuesto no aprobado disponible a través de canales no regulados, el GHRP-6 de origen comercial conlleva riesgos de contaminación, dosificación incorrecta, productos de degradación y etiquetado erróneo. No existe un producto de GHRP-6 de grado farmacéutico para uso clínico.

10. Estatus Regulatorio

FDA: El GHRP-6 no está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. para ninguna indicación terapéutica. No ha pasado por el proceso formal de aprobación de medicamentos, aunque se ha utilizado ampliamente en entornos de investigación para pruebas de estimulación de GH.

WADA: El GHRP-6 está prohibido por la Agencia Mundial Antidopaje bajo la categoría S2 (Hormonas Peptídicas, Factores de Crecimiento, Sustancias Relacionadas y Miméticos) en todo momento, tanto en competición como fuera de competición.

Cuba (CIGB): El desarrollo clínico más avanzado del GHRP-6 ha tenido lugar en Cuba, donde se ha investigado en terapias combinadas para el accidente cerebrovascular y la cicatrización de heridas en el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB), incluyendo ensayos clínicos de Fase I/II [26].

11. Péptidos Relacionados

See also: Ipamorelin, CJC-1295

• Ipamorelin — Un secretagogo de GH de tercera generación derivado del andamiaje GHRP. Actúa sobre el mismo receptor GHS-R1a pero con mucha mayor selectividad: no eleva el cortisol, la ACTH o la prolactina a dosis liberadoras de GH, y produce una mínima estimulación del apetito [23].

• CJC-1295 — Un análogo modificado de GHRH que actúa a través del receptor de GHRH (distinto de GHS-R1a). Actúa sinérgicamente con los GHRP cuando se coadministra, lo que refleja las vías de señalización complementarias PLC/calcio y cAMP/PKA para la liberación de GH.

• GHRP-2 — Un análogo hexapeptídico más potente del GHRP-6 con una liberación de GH más fuerte por unidad de dosis, pero que aún presenta co-secreción de cortisol y prolactina. Produce menos estimulación del apetito que el GHRP-6.

• Hexarelina — El GHRP más potente en términos de liberación bruta de GH, pero con mayores efectos secundarios, incluida una elevación más pronunciada de cortisol/prolactina y desensibilización documentada del receptor (taquifilaxia) que requiere ciclaje.

• MK-677 (Ibutamoren) — Un agonista de GHS-R1a no peptídico y oralmente activo con una duración de acción prolongada. Eleva los niveles de IGF-1 hasta por 24 horas, pero con propiedades farmacocinéticas diferentes a las de los GHRP inyectables.

12. Referencias

1. [1] Bowers CY, Momany FA, Reynolds GA, Hong A. (1984). On the in vitro and in vivo activity of a new synthetic hexapeptide that acts on the pituitary to specifically release growth hormone. Endocrinology. DOI PubMed
2. [2] Bowers CY, Reynolds GA, Durham D, Barrera CM, Pezzoli SS, Thorner MO. (1990). Growth hormone (GH)-releasing peptide stimulates GH release in normal volunteers and acts synergistically with GH-releasing hormone. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. DOI PubMed
3. [3] Popovic V, Damjanovic S, Micic D, Djurovic M, Dieguez C, Casanueva FF. (1995). Blocked growth hormone-releasing peptide (GHRP-6)-induced GH secretion and absence of the synergic action of GHRP-6 plus GH-releasing hormone in patients with hypothalamopituitary disconnection. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. DOI PubMed
4. [4] Micic D, Popovic V, Doknic M, Macut D, Dieguez C, Casanueva FF. (1995). Growth hormone secretion after the administration of GHRP-6 or GHRH combined with GHRP-6 does not decline in late adulthood. Clinical Endocrinology. DOI PubMed
5. [5] Laron Z, Frenkel J, Gil-Ad I, Klinger B, Lubin E, Wuthrich P, Bosaeus I, Albertsson-Wikland K. (1994). Growth hormone releasing activity by intranasal administration of a synthetic hexapeptide (hexarelin). Clinical Endocrinology. DOI PubMed
6. [6] Cordido F, Penalva A, Dieguez C, Casanueva FF. (1995). Effect of combined administration of growth hormone (GH)-releasing hormone, GH-releasing peptide-6, and pyridostigmine in normal and obese subjects. Metabolism. DOI PubMed
7. [7] Arvat E, Maccagno B, Ramunni J, Di Vito L, Broglio F, Deghenghi R, Camanni F, Ghigo E. (1997). Effects of GHRP-6 and hexarelin, two synthetic GH-releasing peptides, on GH, prolactin, ACTH and cortisol levels in man. Neuropeptides. DOI PubMed
8. [8] Seoane LM, Tovar S, Baldelli R, Arvat E, Ghigo E, Casanueva FF, Dieguez C. (2000). Ghrelin elicits a marked stimulatory effect on GH secretion in freely-moving rats. European Journal of Endocrinology. DOI PubMed
9. [9] Howard AD, Feighner SD, Cully DF, Arena JP, Liberator PA, Rosenblum CI, et al. (1996). A receptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormone release. Science. DOI PubMed
10. [10] Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. (1999). Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature. DOI PubMed
11. [11] Popovic V, Leal A, Micic D, Koppeschaar HP, Torres E, Paramo C, Obradovic S, Dieguez C, Casanueva FF. (2000). GH-releasing hormone and GH-releasing peptide-6 for diagnostic testing in GH-deficient adults. Lancet. DOI PubMed
12. [12] Cordido F, Alvarez-Castro P, Isidro ML, Casanueva FF, Dieguez C. (2003). Comparison between insulin tolerance test, growth hormone (GH)-releasing hormone (GHRH), GHRH plus acipimox and GHRH plus GH-releasing peptide-6 for the diagnosis of adult GH deficiency in normal subjects, obese and hypopituitary patients. European Journal of Endocrinology. DOI PubMed
13. [13] Frieboes RM, Murck H, Maier P, Schier T, Holsboer F, Steiger A. (1999). Effects of growth hormone-releasing peptide-6 on the nocturnal secretion of GH, ACTH and cortisol and on the sleep EEG in man: role of routes of administration. Journal of Neuroendocrinology. DOI PubMed
14. [14] Garcia-Fernandez MO, Castano JP, Gracia-Navarro F, Caicedo A. (2012). Pharmacokinetic study of Growth Hormone-Releasing Peptide 6 (GHRP-6) in nine male healthy volunteers. European Journal of Pharmaceutical Sciences. DOI PubMed
15. [15] Torsello A, Locatelli V, Melis MR, Succu S, Spano MS, Deghenghi R, Muller EE, Argiolas A. (2000). Differential orexigenic effects of hexarelin and its analogs in the rat hypothalamus. Peptides. DOI PubMed
16. [16] Berlanga J, Cibrian D, Guevara L, Dominguez H, Alba JS, Perera P, et al. (2006). Growth-hormone-releasing peptide 6 (GHRP6) prevents oxidant cytotoxicity and reduces myocardial necrosis in a model of acute myocardial infarction. Clinical Science. DOI PubMed
17. [17] Berlanga J, Cibrian D, Guevara L, Dominguez H, Alba JS, Heras NL, et al. (2006). Use of growth-hormone-releasing peptide-6 (GHRP-6) for the prevention of multiple organ failure. Clinical Science. DOI PubMed
18. [18] Berlanga-Acosta J, Vega-Garcia J, Fernandez-Mayola M, Mendoza-Mari Y, Garcia-Ojalvo A, Valdes-Sosa MJ, Savigne W. (2016). Growth Hormone-Releasing Peptide 6 Enhances the Healing Process and Improves the Esthetic Outcome of the Wounds. Plastic and Reconstructive Surgery Global Open. DOI PubMed
19. [19] Berlanga-Acosta J, Abreu-Cruz A, Herrera DG, Mendoza-Mari Y, Rodriguez-Ulloa A, Garcia-Ojalvo A, et al. (2012). Growth Hormone Releasing Peptide 6 (GHRP6) reduces liver fibrosis in CCl4 chronically intoxicated rats. Biotecnologia Aplicada. PubMed
20. [20] Berlanga-Acosta J, Guillen-Nieto G, Lopez-Saura P, Valdes-Sosa MJ. (2017). Synthetic Growth Hormone-Releasing Peptides (GHRPs): A Historical Appraisal of the Evidences Supporting Their Cytoprotective Effects. Clinical Medicine Insights: Cardiology. DOI PubMed
21. [21] Nagaya N, Kangawa K. (2003). Ghrelin improves left ventricular dysfunction and cardiac cachexia in heart failure. Current Opinion in Pharmacology. DOI PubMed
22. [22] Sun Y, Garcia JM, Smith RG. (2007). Ghrelin and growth hormone secretagogue receptor expression in mice during aging. Endocrinology. DOI PubMed
23. [23] Raun K, Hansen BS, Johansen NL, Thogersen H, Madsen K, Ankersen M, Andersen PH. (1998). Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. European Journal of Endocrinology. DOI PubMed
24. [24] Ishida J, Saitoh M, Ebner N, Springer J, Anker SD, von Haehling S. (2020). Growth hormone secretagogues: history, mechanism of action, and clinical development. JCSM Rapid Communications. DOI
25. [25] Losa M, Bock L, Gatti E, Torsello A, Locatelli V. (1993). Growth hormone-releasing peptide-6-induced GH secretion in man. Journal of Endocrinological Investigation. DOI PubMed
26. [26] Berlanga-Acosta J, Guillen-Nieto G, Herrera-Martinez L, Fernandez-Mayola M, Iglesias-Jimenez E, Garcia-Ojalvo A, et al. (2024). Combination therapy of Epidermal Growth Factor and Growth Hormone-Releasing Hexapeptide in acute ischemic stroke: a phase I/II non-blinded, randomized clinical trial. Frontiers in Neurology. DOI PubMed
27. [27] Soto ME, Hernandez-Mejia BI, Hernandez-Morales A, Nava-Ruiz C, Rios A, Fernandez-Mas R, et al. (2024). Growth hormone releasing peptide-6 (GHRP-6) prevents doxorubicin-induced myocardial and extra-myocardial damages by activating prosurvival mechanisms. Frontiers in Pharmacology. DOI PubMed