PT-141

1. Resumen

PT-141 (bremelanotida, comercializado como Vyleesi) es un agonista cíclico de heptapéptido del receptor de melanocortina derivado del análogo de alta potencia de la alfa-MSH, melanotano II. Fue desarrollado por Palatin Technologies y aprobado por la FDA en junio de 2019 para el tratamiento del trastorno de deseo sexual hipoactivo (TDSH) adquirido y generalizado en mujeres premenopáusicas [2] [8].

La bremelanotida destaca como la primera terapia aprobada por la FDA para el TDSH que actúa a través del sistema nervioso central mediante receptores de melanocortina, en lugar de mecanismos hormonales o vasculares periféricos [6]. El péptido se investigó originalmente como agente bronceador antes de que sus efectos prosexuales se identificaran durante el desarrollo clínico temprano del melanotano II.

Molecular Weight

1025.2 g/mol

Sequence

Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH

Half-life

~2.7 hours

Routes Studied

Subcutaneous injection (auto-injector)

FDA Status

Approved as Vyleesi for HSDD in premenopausal women (2019)

WADA Status

Not specifically listed

2. Mecanismo de Acción

Activación del MC4R en el Sistema Nervioso Central

La bremelanotida es un agonista no selectivo de los receptores de melanocortina MC1R, MC3R, MC4R y MC5R. Sus efectos prosexuales se atribuyen principalmente a la activación del MC4R en el hipotálamo y el sistema límbico [6]. La activación del MC4R en el área preóptica medial y el núcleo paraventricular del hipotálamo modula los circuitos neuronales implicados en la motivación y la excitación sexual.

Vías Dopaminérgicas y Oxitocinérgicas

La activación del MC4R por la bremelanotida estimula la liberación aguas abajo de dopamina en la vía mesolímbica y de oxitocina de las neuronas hipotalámicas [6]. Estos sistemas de neurotransmisores son mediadores establecidos del deseo sexual y el comportamiento de vinculación de pareja. Este mecanismo central distingue la bremelanotida de los inhibidores de la PDE5 (como el sildenafilo), que actúan periféricamente sobre el músculo liso vascular.

Mecanismo Central vs. Periférico

Una distinción farmacológica clave de la bremelanotida es su sitio de acción central. En estudios de disfunción eréctil masculina, el PT-141 produjo erecciones en hombres que no respondieron al sildenafilo, lo que proporciona evidencia de que actúa a través de una vía fundamentalmente diferente a los fármacos que se dirigen al flujo sanguíneo del pene [5]. Se cree que este mecanismo central influye en el deseo y la motivación sexual en lugar de solo en la respuesta de excitación periférica.

3. Farmacocinética

Absorción

Tras la inyección subcutánea de 1,75 mg de bremelanotida mediante el autoinyector, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) se alcanzan en una Tmax mediana de aproximadamente 1,2 horas [8]. La biodisponibilidad subcutánea absoluta es de aproximadamente el 100%, lo que concuerda con la alta solubilidad acuosa y el pequeño tamaño molecular del péptido [8]. La administración en el abdomen frente al muslo produce una exposición comparable. La ingesta de alimentos en el momento de la administración del autoinyector no altera significativamente la velocidad o la extensión de la absorción, por lo que la dosificación puede realizarse independientemente del momento de las comidas [8].

Distribución

La bremelanotida tiene un volumen de distribución (Vd) de aproximadamente 80,3 L tras la administración subcutánea, lo que indica una distribución moderada más allá del compartimento plasmático hacia los tejidos [8]. La unión a proteínas plasmáticas in vitro es de aproximadamente el 21%, lo que significa que la mayor parte de la bremelanotida circulante está libre y es farmacológicamente activa [8].

Metabolismo y Eliminación

La bremelanotida se metaboliza principalmente a través de la hidrólisis hepática de sus enlaces peptídicos, produciendo múltiples fragmentos peptídicos más pequeños y aminoácidos individuales [8]. No es un sustrato, inhibidor ni inductor de las principales enzimas del citocromo P450, lo que reduce el riesgo de interacciones farmacológicas metabólicas [8]. La semivida de eliminación terminal es de aproximadamente 2,7 horas, lo que respalda el paradigma de dosificación a demanda con efectos limitados al día de la dosificación [8]. La depuración renal representa aproximadamente el 64,8% de la depuración sistémica total, y el péptido y sus metabolitos se eliminan en la orina [8].

Poblaciones Especiales

En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (DFGe 30-89 mL/min), la exposición a la bremelanotida aumenta modestamente pero no a un grado que requiera ajuste de dosis [8]. La bremelanotida no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal. En pacientes con insuficiencia hepática, la exposición aumenta: los sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) mostraron un AUC aproximadamente un 50% mayor en comparación con los sujetos con función hepática normal [8]. La bremelanotida está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) y debe usarse con precaución en insuficiencia moderada [8]. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética en función de la edad (se estudiaron de 18 a 56 años), el peso corporal o la raza en los análisis de PK poblacionales [8].

4. Relación Dosis-Respuesta

Justificación de la Determinación de Dosis en Fase II

La dosis subcutánea aprobada de 1,75 mg se seleccionó basándose en estudios de determinación de dosis en Fase II que evaluaron múltiples niveles de dosis en mujeres premenopáusicas con trastorno de excitación sexual y TDSH [1] [4]. El estudio de Fase IIB de Diamond et al. aleatorizó a 327 mujeres a bremelanotida 0,75 mg, 1,25 mg, 1,75 mg o placebo administrado por vía subcutánea a demanda [4].

Eficacia por Nivel de Dosis

A la dosis de 0,75 mg, las mejoras en el deseo sexual y los eventos sexuales satisfactorios no fueron estadísticamente significativas en comparación con el placebo [4]. La dosis de 1,25 mg produjo mejoras estadísticamente significativas en los puntos finales de deseo en comparación con el placebo, con un tamaño del efecto moderado [4]. La dosis de 1,75 mg demostró la eficacia más sólida y consistente, con mejoras estadísticamente significativas en todos los puntos finales de deseo sexual y malestar, incluidos el dominio de deseo del FSFI, el FSDS-DAO y el número de eventos sexuales satisfactorios [1] [4]. La relación dosis-respuesta fue aproximadamente lineal en el rango de 0,75 mg a 1,75 mg para los puntos finales de deseo. No se persiguieron dosis más altas (superiores a 1,75 mg) por vía subcutánea debido a la pronunciada curva dosis-respuesta para las náuseas [1].

Inicio y Duración del Efecto

El inicio del efecto farmacológico se produce con una mediana de aproximadamente 30 a 60 minutos después de la inyección subcutánea, lo que concuerda con la Tmax de 1,2 horas y se alinea con la recomendación de la etiqueta de administrar al menos 45 minutos antes de la actividad sexual prevista [8]. La duración del efecto prosexual generalmente abarca de 2 a 6 horas, aunque la variabilidad individual es considerable [8]. Dada la semivida de 2,7 horas, la ventana de efecto farmacodinámico sigue aproximadamente el período de exposición plasmática significativa después de una dosis única.

5. Aplicaciones Investigadas

Trastorno de Deseo Sexual Hipoactivo en Mujeres (Evidencia Sólida)

La indicación aprobada principal es el TDSH en mujeres premenopáusicas. Dos ensayos pivotales de Fase III (RECONNECT 1 y 2, N combinada de 1247) demostraron que la inyección subcutánea de 1,75 mg de bremelanotida mejoró significativamente el deseo sexual medido por el dominio de deseo del Índice de Función Sexual Femenina (FSFI-D) y redujo significativamente el malestar personal relacionado con la sexualidad medido por la Escala de Malestar Sexual Femenina (FSDS-DAO) en comparación con el placebo [2].

En el análisis integrado, el cambio medio desde el inicio en la puntuación del FSFI-D fue 0,5 puntos mayor con bremelanotida que con placebo. La puntuación del FSDS-DAO mejoró 0,7 puntos más que con placebo. Si bien es estadísticamente significativo, la magnitud clínica de estas diferencias ha sido debatida en la literatura [2].

Los datos a largo plazo del estudio de extensión abierto demostraron que la eficacia se mantuvo durante 12 meses, y aproximadamente el 65% de los pacientes continuaron el tratamiento [3].

Disfunción Eréctil en Hombres

Los estudios tempranos de Fase II demostraron que el PT-141 producía erecciones del pene en hombres con disfunción eréctil, incluidos aquellos con respuesta inadecuada al sildenafilo [5]. Las dosis intranasales de 7-20 mg fueron eficaces, pero esta vía se asoció con aumentos de la presión arterial, lo que llevó a su abandono [5]. La bremelanotida subcutánea a dosis más bajas también mostró eficacia en la DE masculina en un ensayo controlado [7]. A pesar de los resultados tempranos positivos, no se buscó la aprobación regulatoria de la bremelanotida para la indicación de DE masculina.

Otros Efectos Mediados por Melanocortinas

Como agonista de melanocortinas, la bremelanotida tiene actividad teórica en otros procesos mediados por MC4R, incluida la regulación del apetito y la homeostasis energética. Sin embargo, estos efectos no se han perseguido clínicamente, y el programa de dosificación a demanda limita la exposición sistémica a las melanocortinas.

6. Evidencia Clínica

La evidencia clínica de la bremelanotida en el TDSH es sólida según los estándares regulatorios, basándose en dos ensayos de Fase III adecuados y bien controlados y una extensión de seguridad a largo plazo.

Ensayos Pivotal RECONNECT

El programa RECONNECT comprendió dos ensayos idénticamente diseñados, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo que reclutaron a un total de 1247 mujeres premenopáusicas con TDSH. Las participantes se autoadministraron bremelanotida 1,75 mg o placebo por vía subcutánea según fuera necesario antes de la actividad sexual prevista durante 24 semanas [2].

Ambos co-endpoints primarios se cumplieron en ambos ensayos. La bremelanotida aumentó significativamente el número de eventos sexuales satisfactorios y mejoró significativamente la puntuación del dominio de deseo del FSFI y la puntuación de malestar FSDS-DAO en comparación con el placebo [2].

Extensión Abierta

Los pacientes que completaron los ensayos RECONNECT pudieron ingresar a una extensión abierta de 12 meses. La eficacia se mantuvo y no surgieron nuevas señales de seguridad. La tasa de náuseas, el evento adverso más común, disminuyó con el uso continuado [3].

Determinación de Dosis en Fase II

Estudios anteriores de determinación de dosis establecieron la dosis subcutánea de 1,75 mg como óptima, equilibrando la eficacia con la incidencia de náuseas [1] [4].

7. Dosificación

La dosificación aprobada por la FDA para Vyleesi es la siguiente [8]:

La dosis aprobada es de 1,75 mg administrada por vía subcutánea en el abdomen o el muslo al menos 45 minutos antes de la actividad sexual prevista. No se debe administrar más de una dosis en un período de 24 horas, y se recomiendan no más de 8 dosis al mes [8]. La dosis no debe ajustarse en función del peso corporal.

El dispositivo autoinyector administra una dosis fija de 1,75 mg. La vía intranasal original estudiada en los primeros ensayos de DE masculina (7-20 mg) se abandonó debido a los efectos sobre la presión arterial y no forma parte de la formulación aprobada [5].

8. Efectividad Comparativa

Bremelanotida vs. Flibanserina (Addyi)

La flibanserina (Addyi), aprobada en 2015, es el otro tratamiento aprobado por la FDA para el TDSH en mujeres premenopáusicas. Los dos agentes difieren fundamentalmente en farmacología y administración. La flibanserina es un agonista oral diario de serotonina 5-HT1A y antagonista de 5-HT2A que requiere una dosificación continua durante 4-8 semanas antes de que surja la eficacia completa [8]. La bremelanotida es una inyección subcutánea a demanda con inicio en 30-60 minutos. En términos de eficacia, ambos agentes producen mejoras estadísticamente significativas pero modestas en los puntos finales de deseo y malestar sobre el placebo. No se ha realizado ningún ensayo comparativo directo. La flibanserina tiene una advertencia de recuadro sobre hipotensión y síncope con el uso de alcohol, una restricción que no se aplica a la bremelanotida [8]. Por el contrario, la bremelanotida tiene tasas más altas de náuseas (40% frente a aproximadamente el 11% para la flibanserina) y requiere autoinyección. La dosificación diaria de flibanserina puede ser preferible para mujeres con necesidad constante, mientras que el modelo a demanda de bremelanotida se adapta al uso episódico.

Bremelanotida vs. Terapia con Testosterona

La testosterona transdérmica fuera de etiqueta se ha utilizado para el TDSH en mujeres, especialmente en mujeres posmenopáusicas, y los metaanálisis muestran mejoras en los eventos sexuales satisfactorios y el deseo. La terapia con testosterona requiere aplicación diaria y conlleva riesgos de efectos secundarios androgénicos (acné, hirsutismo, engrosamiento de la voz) con el uso a largo plazo, y los datos de seguridad cardiovascular en mujeres siguen siendo limitados. La bremelanotida evita por completo los efectos androgénicos y no requiere exposición hormonal diaria, pero solo está aprobada para mujeres premenopáusicas y requiere inyección [8].

Bremelanotida vs. Inhibidores de la PDE5

Los inhibidores de la PDE5 (sildenafilo, tadalafilo) están aprobados para la disfunción eréctil masculina y actúan periféricamente sobre el músculo liso vascular del pene. Aunque a veces se comparan debido a su dominio compartido en la medicina sexual, la bremelanotida y los inhibidores de la PDE5 abordan aspectos fundamentalmente diferentes de la función sexual: la bremelanotida se dirige al deseo y la motivación central a través del MC4R, mientras que los inhibidores de la PDE5 se dirigen a la excitación periférica (erección) a través de la señalización de óxido nítrico-cGMP [5] [6]. Cabe destacar que el PT-141 produjo erecciones en hombres que no respondieron al sildenafilo, lo que confirma los mecanismos no superpuestos [5]. Los inhibidores de la PDE5 no han demostrado eficacia para el TDSH femenino.

Bremelanotida vs. Melanotano II (Compuesto Parental)

La bremelanotida es un metabolito y derivado estructural del melanotano II (MT-II), un agonista no selectivo del receptor de melanocortina desarrollado originalmente para broncearse. El MT-II se administra por vía subcutánea y activa MC1R (bronceado), MC3R, MC4R (función sexual, apetito) y MC5R de forma generalizada [6]. La bremelanotida conserva el núcleo cíclico del MT-II pero se optimizó para un perfil de selectividad de receptor y propiedades farmacocinéticas mejoradas. A diferencia del MT-II, la bremelanotida se ha sometido a un riguroso desarrollo clínico, ha recibido la aprobación de la FDA y tiene una base de datos de seguridad bien caracterizada. El MT-II sigue siendo un péptido de investigación no regulado con mayores riesgos de melanogénesis incontrolada, náuseas y posibles efectos cardiovasculares debido a su activación más amplia de receptores y dosificación no regulada [6].

9. Perfil de Seguridad Mejorado

Náuseas por Dosis

Las náuseas son el evento adverso limitante de la dosis para la bremelanotida. En los estudios de determinación de dosis en Fase II, la incidencia de náuseas fue de aproximadamente el 8% a 0,75 mg, el 18% a 1,25 mg y el 40% a 1,75 mg, lo que demuestra una pronunciada relación dosis-respuesta [1] [4] [8]. En los ensayos de Fase III RECONNECT a la dosis aprobada de 1,75 mg, las náuseas ocurrieron en aproximadamente el 40% de los pacientes tratados con bremelanotida frente al 1% con placebo [2] [8]. Las náuseas fueron típicamente de leves a moderadas, autolimitadas en 2 horas y llevaron a la interrupción en aproximadamente el 6% de los pacientes. Es importante destacar que la gravedad y la frecuencia de las náuseas tienden a disminuir con el uso repetido con el tiempo [3].

Presión Arterial y Frecuencia Cardíaca

La bremelanotida produce aumentos transitorios y pequeños en la presión arterial, con un promedio de 2-3 mmHg sistólica y 1-2 mmHg diastólica, con efectos máximos que ocurren 2-3 horas después de la dosis y se resuelven en 12 horas [8]. La frecuencia cardíaca puede aumentar transitoriamente en 2-3 lpm. Estos efectos son sustancialmente menores que los observados con la formulación intranasal abandonada a dosis más altas (7-20 mg), que produjeron hipertensión clínicamente significativa en algunos sujetos [5]. No se recomienda la bremelanotida en pacientes con hipertensión no controlada o enfermedad cardiovascular conocida debido al riesgo teórico de agravar los efectos hemodinámicos [8].

Hiperpigmentación Focal

Debido al agonismo del MC1R, se han reportado áreas focales de hiperpigmentación en aproximadamente el 1% de los pacientes tratados con bremelanotida [8]. Las áreas afectadas incluyen la cara, las encías y los senos. La hiperpigmentación puede no resolverse completamente tras la interrupción, lo que representa un posible efecto cosmético irreversible sobre el que se debe informar a los pacientes antes de iniciar el tratamiento [8]. El riesgo parece ser menor con el modelo de dosificación a demanda en comparación con la dosificación diaria hipotética, ya que la estimulación acumulativa del receptor MC1R es limitada.

Justificación de la Frecuencia Máxima de Dosificación

La restricción a un máximo de una dosis cada 24 horas y no más de 8 dosis al mes se estableció basándose en el perfil farmacocinético (semivida de 2,7 horas que garantiza una eliminación completa en 24 horas) y la base de datos de seguridad, que evaluó principalmente el uso a una frecuencia mediana de 2-3 veces al mes [2] [8]. El límite de 8 dosis mensuales fue una medida de precaución para limitar la estimulación acumulativa del receptor de melanocortina y reducir el riesgo de hiperpigmentación y taquifilaxia, aunque no se realizaron estudios formales a frecuencias de dosificación más altas.

Insuficiencia Hepática

La exposición a la bremelanotida (AUC) aumenta aproximadamente un 50% en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) en comparación con aquellos con función hepática normal [8]. Este aumento se atribuye a la reducción de la hidrólisis hepática del péptido. La bremelanotida está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) porque se esperaría que la exposición al fármaco estuviera sustancialmente elevada, lo que aumentaría el riesgo de náuseas, efectos sobre la presión arterial y otros eventos adversos [8]. No se proporciona ajuste de dosis para la insuficiencia moderada, pero se recomienda precaución [8].

10. Seguridad y Efectos Secundarios

Eventos Adversos Comunes

Las náuseas son el evento adverso reportado con mayor frecuencia, ocurriendo en aproximadamente el 40% de los pacientes en ensayos clínicos en comparación con el 1% con placebo [2] [8]. Las náuseas son típicamente transitorias (duran menos de 2 horas), de intensidad leve a moderada y tienden a disminuir con el uso repetido [3]. Otros eventos adversos comunes incluyen sofocos (20%), reacciones en el sitio de inyección (13%) y dolor de cabeza (11%) [8].

Efectos sobre la Presión Arterial

La bremelanotida produce aumentos transitorios en la presión arterial sistólica y diastólica de aproximadamente 2-3 mmHg en promedio, que generalmente se resuelven en 12 horas [8]. La formulación intranasal a dosis más altas produjo elevaciones más pronunciadas de la presión arterial, lo que llevó al abandono de esa vía [5]. No se recomienda el uso de bremelanotida en pacientes con hipertensión no controlada o enfermedad cardiovascular.

Hiperpigmentación

Debido al agonismo del MC1R, se reportaron áreas focales de hiperpigmentación (oscurecimiento de la piel en la cara, las encías o los senos) en aproximadamente el 1% de los pacientes en ensayos clínicos. La hiperpigmentación puede no resolverse completamente tras la interrupción [8].

Contraindicaciones e Interacciones

La bremelanotida está contraindicada para el uso concurrente con naltrexona o productos que contengan naltrexona debido a la reducción de la eficacia de la naltrexona a través de un mecanismo que involucra interacciones en la vía melanocortina-opioide [8]. Puede ralentizar transitoriamente el vaciamiento gástrico, lo que podría reducir la absorción de medicamentos orales concomitantes.

11. Estado Regulatorio

Aprobación de la FDA

La bremelanotida fue aprobada por la FDA el 21 de junio de 2019, bajo el nombre comercial Vyleesi (AMAG Pharmaceuticals, posteriormente adquirida por Covis Pharma) para el tratamiento del TDSH adquirido y generalizado en mujeres premenopáusicas [8]. La aprobación se basó en los dos ensayos de Fase III RECONNECT.

La FDA exigió un programa de Estrategia de Evaluación y Mitigación de Riesgos (REMS) que consiste en una guía informativa para el paciente que destaca los riesgos de aumento de la presión arterial, náuseas e hiperpigmentación [8].

Limitaciones de la Aprobación

Vyleesi no está aprobado para el tratamiento del TDSH en mujeres posmenopáusicas, ya que esta población no se estudió en los ensayos pivotales. No está aprobado para la disfunción sexual masculina a pesar de los datos positivos de Fase II. No está indicado para la mejora del rendimiento sexual en personas sin una condición de salud sexual diagnosticada [8].

12. Péptidos Relacionados

See also: Semaglutide

13. Referencias

1. [1] Clayton AH, Althof SE, Kingsberg S, DeRogatis LR, Kroll R, Goldstein I, Kaminetsky J, Spana C, Lucas J, Jordan R, Portman DJ (2016). Bremelanotide for female sexual dysfunctions in premenopausal women: a randomized, placebo-controlled dose-finding trial. Womens Health (Lond). DOI PubMed
2. [2] Kingsberg SA, Clayton AH, Portman D, Williams LA, Krop J, Jordan R, Lucas J, Simon JA (2019). Bremelanotide for the treatment of hypoactive sexual desire disorder: two randomized phase 3 trials. Obstet Gynecol. DOI PubMed
3. [3] Kingsberg SA, Clayton AH, Portman D, Krop J, Jordan R, Lucas J, Simon JA (2019). Long-term safety and efficacy of bremelanotide for hypoactive sexual desire disorder. Obstet Gynecol. DOI PubMed
4. [4] Diamond LE, Earle DC, Heiman JR, Rosen RC, Perelman MA, Harning R (2006). An effect on the subjective sexual response in premenopausal women with sexual arousal disorder by bremelanotide (PT-141), a melanocortin receptor agonist. J Sex Med. DOI PubMed
5. [5] Rosen RC, Diamond LE, Earle DC, Shadiack AM, Molinoff PB (2004). Evaluation of the safety, pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of subcutaneously administered PT-141, a melanocortin receptor agonist, in healthy male subjects and in patients with an inadequate response to Viagra. Int J Impot Res. DOI PubMed
6. [6] Molinoff PB, Shadiack AM, Earle D, Diamond LE, Quon CY (2003). PT-141: a melanocortin agonist for the treatment of sexual dysfunction. Ann N Y Acad Sci. DOI PubMed
7. [7] Safarinejad MR (2008). Evaluation of the safety and efficacy of bremelanotide, a melanocortin receptor agonist, in female subjects with arousal disorder: a double-blind placebo-controlled, fixed dose, randomized study. J Sex Med. DOI PubMed
8. [8] FDA Center for Drug Evaluation and Research (2019). Vyleesi (bremelanotide) prescribing information. FDA.
9. [9] Simon JA, Kingsberg SA, Portman D, Williams LA, Krop J, Jordan R, Lucas J, Clayton AH (2019). Long-term safety and efficacy of bremelanotide for hypoactive sexual desire disorder. Obstet Gynecol. DOI PubMed