Relamorelin (RM-131)

1. Resumen

Relamorelin (RM-131) es un pentapéptido sintético agonista del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento tipo 1a (GHS-R1a), el receptor de la grelina, desarrollado principalmente para el tratamiento de trastornos de la motilidad gastrointestinal, incluida la gastroparesia diabética y el estreñimiento idiopático crónico [1][2][8]. Desarrollado originalmente por Rhythm Health (más tarde Rhythm Pharmaceuticals), relamorelin fue posteriormente licenciado a Allergan y luego transferido a Motus Therapeutics para su desarrollo clínico continuo.

La gastroparesia, definida como un vaciamiento gástrico retardado en ausencia de obstrucción mecánica, afecta a un estimado del 1,5-3% de la población y es particularmente prevalente entre los pacientes con diabetes mellitus [7][9][14]. Las opciones farmacológicas actuales son muy limitadas: la metoclopramida (el único tratamiento aprobado por la FDA para la gastroparesia) conlleva una advertencia de caja negra sobre la discinesia tardía con el uso crónico, y la eritromicina (utilizada fuera de indicación como agonista del receptor de motilina) desarrolla rápidamente taquifilaxia [7][9][10]. La necesidad insatisfecha de agentes procinéticos seguros y eficaces con mecanismos de acción novedosos ha impulsado el desarrollo de agonistas del receptor de grelina como un nuevo enfoque terapéutico.

La grelina, la hormona peptídica acilada endógena de 28 aminoácidos descubierta por Kojima et al. en 1999, es un potente estimulador de la motilidad gástrica a través de la activación del GHS-R1a en las neuronas aferentes vagales y las neuronas entéricas dentro de la pared gástrica [11][12][15]. La administración intravenosa de grelina ha demostrado acelerar el vaciamiento gástrico tanto en voluntarios sanos como en pacientes con gastroparesia [12][13]. Sin embargo, la grelina nativa no es práctica como agente terapéutico debido a su vida media muy corta (~30 minutos), la necesidad de administración intravenosa y sus efectos pleiotrópicos, incluida la estimulación del apetito y la liberación de GH [11][15].

Relamorelin fue diseñado para retener las propiedades procinéticas de la grelina, ofreciendo al mismo tiempo administración subcutánea, farmacocinética mejorada y reducción de los efectos fuera de objetivo [2][4][8]. A las dosis utilizadas para el tratamiento de la gastroparesia (10 mcg dos veces al día), relamorelin acelera el vaciamiento gástrico con efectos mínimos sobre la liberación de GH y el apetito, lo que demuestra que los efectos procinéticos y neuroendocrinos de la activación del receptor de grelina pueden disociarse a dosis apropiadas [2][4].

Tipo

Agonista sintético del receptor de grelina (GHS-R1a) de pentapéptido

Peso Molecular

~711 g/mol

Estructura

Análogo de pentapéptido modificado de la grelina (andamio derivado de des-acil grelina)

Vida media

~0.5-1 hora (subcutánea)

Vías

Inyección subcutánea

Estado de la FDA

Investigacional (Fase 3 terminada en 2020; no aprobado)

Desarrollador

Motus Therapeutics (anteriormente Allergan/Rhythm Health)

CAS Number

1380310-45-9

Indicaciones Principales

Gastroparesia diabética, estreñimiento idiopático crónico

2. Mecanismo de Acción

2.1 Activación del Receptor de Grelina y Motilidad Gástrica

Relamorelin activa el GHS-R1a en las neuronas aferentes vagales que inervan el estómago y en las neuronas entéricas dentro del plexo mientérico gástrico [6][12][16]. La activación del receptor desencadena una neurotransmisión colinérgica excitatoria que aumenta la contractilidad del músculo liso gástrico y mejora la actividad motora coordinada del antro-píloro-duodeno, acelerando así el vaciamiento de comidas sólidas y líquidas [4][6][12].

El mecanismo procinético implica múltiples niveles:

1. Vía vagal: El GHS-R1a en las terminales nerviosas aferentes vagales en la pared gástrica responde a los agonistas del receptor de grelina, enviando señales a través del nervio vago al complejo vagal dorsal del tronco encefálico, que a su vez activa las vías colinérgicas vagales eferentes hacia el estómago [6][12]. La vagotomía atenúa pero no anula la respuesta procinética, lo que indica que tanto los mecanismos vagales como los entéricos locales contribuyen [6].

2. Sistema nervioso entérico: El GHS-R1a se expresa en las neuronas mientéricas del estómago y el intestino delgado. La activación directa de estas neuronas por relamorelin mejora los patrones motores propulsivos, incluidos los complejos motores migratorios (actividad de fase III) y las contracciones antrales [12][16][18].

3. Células intersticiales de Cajal (ICC): Los agonistas del receptor de grelina pueden modular la actividad del marcapasos de las ICC, aunque la contribución precisa al efecto procinético sigue en investigación [16][18].

2.2 Disociación de Efectos Dependiente de la Dosis

Una característica farmacológica crítica de relamorelin es la separación dependiente de la dosis de sus efectos procinéticos y neuroendocrinos [4]. En estudios de Fase 1 en voluntarios sanos, Shin et al. (2013) demostraron que relamorelin a dosis de 10-100 mcg aceleraba el vaciamiento gástrico de manera dependiente de la dosis, con la dosis de 10 mcg produciendo un potente efecto procinético con una liberación mínima de GH [4]. A dosis más altas (100 mcg), la liberación de GH fue más pronunciada [4]. Esta ventana farmacológica permite que relamorelin se utilice como agente procinético a dosis bajas sin elevación clínicamente significativa de GH, una propiedad que lo distingue de los agonistas de grelina menos selectivos como MK-677 o anamorelin, que se desarrollaron específicamente por sus efectos neuroendocrinos [8][10][15].

3. Farmacocinética

3.1 Perfil Farmacocinético Detallado

Absorción: Tras la inyección subcutánea, relamorelin se absorbe rápidamente, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas (Tmax) en 15-30 minutos [2][4][8]. La biodisponibilidad tras la administración subcutánea es alta (estimada en más del 80% según modelado PK), lo que concuerda con el pequeño tamaño del péptido (~711 Da) y sus propiedades fisicoquímicas favorables [2][8]. Relamorelin no es biodisponible por vía oral debido a la rápida degradación por proteasas gastrointestinales, lo que hace necesaria la vía subcutánea [8].

Distribución: El volumen aparente de distribución es relativamente pequeño (aproximadamente 0,3-0,5 L/kg), lo que concuerda con un péptido que se distribuye principalmente en el compartimento de líquido extracelular [2][8]. La unión a proteínas plasmáticas no se ha informado formalmente, pero se espera que sea baja basándose en el carácter hidrofílico del péptido [8]. El fármaco alcanza rápidamente los receptores GHS-R1a periféricos en las neuronas aferentes vagales y las neuronas entéricas, como lo demuestra el inicio de los efectos procinéticos a los 15-30 minutos de la inyección [4].

Metabolismo: Relamorelin es degradado por peptidasas plasmáticas y tisulares, siguiendo la vía metabólica típica de los péptidos pequeños [8]. Las modificaciones en la secuencia de grelina nativa que confieren la identidad de relamorelin (sustituciones específicas de aminoácidos e incorporación de D-aminoácidos) proporcionan una protección modesta contra la degradación enzimática en comparación con la grelina nativa (vida media de aproximadamente 10-12 minutos para la grelina endógena frente a aproximadamente 30 minutos para relamorelin), pero el fármaco sigue siendo de acción corta [8][11][15]. No se han identificado metabolitos activos [8].

Eliminación: La vida media de eliminación terminal es de aproximadamente 25-35 minutos tras la administración subcutánea [2][4][8]. La duración de acción farmacológicamente relevante (efecto procinético) se extiende más allá de la vida media plasmática, con una aceleración medible del vaciamiento gástrico que persiste durante 2-4 horas después de la dosis, lo que probablemente refleja una activación sostenida del receptor o una duración de la señalización aguas abajo a nivel neuromuscular [4][8]. El aclaramiento se produce principalmente a través de la degradación mediada por peptidasas; la eliminación renal del fármaco intacto es insignificante [8].

Poblaciones Especiales:

• Pacientes diabéticos: En el estudio de Fase 2a, la farmacocinética fue comparable entre pacientes con gastroparesia diabética tipo 1 y tipo 2, sin diferencias clínicamente significativas en Cmax o AUC [2][3]. El retraso del vaciamiento gástrico asociado a la gastroparesia no afecta la absorción subcutánea del fármaco [2].
• Insuficiencia renal: No se han notificado estudios PK formales en insuficiencia renal, pero dada la eliminación mediada por peptidasas, no se espera una acumulación significativa en la enfermedad renal [8].
• Insuficiencia hepática: No se espera que la enfermedad hepática afecte significativamente el aclaramiento de relamorelin, dada la vía de degradación predominantemente extrahepática por peptidasas [8].

3.2 Relación Farmacocinética-Farmacodinámica

La corta vida media de relamorelin (~30 minutos), combinada con una duración farmacodinámica más larga (2-4 horas), respalda el régimen de dosificación dos veces al día utilizado en los ensayos de gastroparesia [1][2][4]. La administración antes de las comidas (aproximadamente 30 minutos antes de comer) permite que el fármaco alcance concentraciones máximas que coinciden con la ingesta de alimentos, maximizando el efecto procinético durante el período de mayor relevancia clínica [1][2]. La rápida eliminación minimiza la acumulación sistémica y reduce la probabilidad de efectos secundarios relacionados con la GH con la dosificación crónica [4][8].

4. Relación Dosis-Respuesta

4.1 Dosis-Respuesta del Vaciamiento Gástrico (Fase 1)

El estudio cruzado de Fase 1 en 10 voluntarios sanos realizado por Shin et al. (2013) estableció la relación dosis-respuesta de los efectos procinéticos de relamorelin [4]:

• 10 mcg SC: Redujo el tiempo de semivaciamiento gástrico en aproximadamente un 22% en comparación con el placebo. Esta dosis produjo una sólida mejora de la motilidad gástrica con una elevación mínima de los niveles séricos de GH (la GH máxima se mantuvo por debajo de 5 ng/mL en la mayoría de los sujetos) [4].
• 30 mcg SC: Redujo el tiempo de semivaciamiento gástrico en aproximadamente un 28% en comparación con el placebo. La elevación de GH fue modesta (GH máxima de 5-15 ng/mL), clínicamente insignificante y transitoria [4].
• 100 mcg SC: Redujo el tiempo de semivaciamiento gástrico en aproximadamente un 36% en comparación con el placebo. A esta dosis, la liberación de GH fue más pronunciada (GH máxima de 15-40 ng/mL), lo que demuestra que la ventana terapéutica para los efectos procinéticos sin estimulación significativa de GH se encuentra en el extremo inferior del rango de dosis [4].

4.2 Disociación Procinética vs. Neuroendocrina

Los datos de dosis-respuesta revelan una propiedad farmacológica crítica: la CE50 para los efectos de la motilidad gástrica es sustancialmente menor que la CE50 para la liberación de GH [4][8]. A 10 mcg, relamorelin alcanza aproximadamente el 60-70% del efecto procinético máximo, produciendo menos del 15% de la estimulación máxima de GH [4]. Esta disociación probablemente refleja una reserva de receptor y una eficiencia de acoplamiento diferenciales en el GHS-R1a vagal/entérico (vía procinética) frente al GHS-R1a hipofisario (vía de GH), con los receptores periféricos teniendo una mayor reserva de receptor que permite una respuesta casi máxima a una ocupación fraccional del receptor más baja [4][8][15].

4.3 Dosis-Respuesta Clínica en Gastroparesia

En el ensayo de Fase 2a de gastroparesia diabética, se seleccionó la dosis de 10 mcg dos veces al día basándose en los datos de Fase 1 como el equilibrio óptimo entre eficacia procinética y efectos neuroendocrinos mínimos [2][3]:

• El tiempo de semivaciamiento gástrico se redujo en 26,5 minutos en comparación con el placebo (p = 0,002) [2].
• La proporción de comida retenida a las 2 horas disminuyó del 58% al 40% [2].
• Los episodios de vómitos se redujeron en un 60% en comparación con el placebo [2][3].
• No se observó un aumento dependiente de la dosis de GH o IGF-1 con la dosificación crónica de 10 mcg durante 4 semanas [2].

4.4 Dosis-Respuesta del Tránsito Colónico

En el ensayo de Fase 2 para estreñimiento crónico, tanto 10 mcg como 30 mcg una vez al día aceleraron el tránsito colónico, con la dosis de 30 mcg mostrando efectos numéricamente mayores en el tiempo de vaciamiento del colon ascendente [5]. La dosis-respuesta para el tránsito colónico pareció más lineal que para el vaciamiento gástrico, lo que sugiere que pueden ser necesarias dosis más altas para los efectos en el tracto gastrointestinal inferior en comparación con la actividad procinética del tracto gastrointestinal superior [5].

5. Evidencia Clínica

5.1 Fase 2a en Gastroparesia Diabética

Shin et al. (2013) realizaron un ensayo de Fase 2a aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 70 pacientes con gastroparesia diabética tipo 1 o tipo 2 [2][3]. Los pacientes recibieron relamorelin 10 mcg subcutáneos dos veces al día o placebo durante 4 semanas. Relamorelin aceleró significativamente el vaciamiento gástrico de sólidos, reduciendo el tiempo de semivaciamiento gástrico en 26,5 minutos en comparación con el placebo (p = 0,002) [2]. Los episodios de vómitos se redujeron en aproximadamente un 60% en comparación con el placebo [2][3]. El fármaco fue bien tolerado, siendo las reacciones en el lugar de la inyección el evento adverso más común [2].

5.2 Fase 2b en Gastroparesia Diabética

Lembo et al. (2016; publicado en 2019) informaron sobre el ensayo de Fase 2b, que incluyó a 393 pacientes con gastroparesia diabética (diabetes tipo 1 y tipo 2) aleatorizados a relamorelin 10 mcg dos veces al día o placebo durante 12 semanas [1]. El objetivo principal de aceleración del vaciamiento gástrico se cumplió con alta significación estadística (valor p inferior a 0,001) [1]. La frecuencia de vómitos se redujo significativamente, especialmente en el subgrupo de diabetes tipo 1 [1]. Sin embargo, el objetivo compuesto de síntomas de gastroparesia (puntuación GCSI) no alcanzó significación estadística para la población general, aunque se observaron mejoras significativas en los subdominios de vómitos y náuseas [1]. Esta discordancia entre la mejora objetiva del vaciamiento gástrico y la notificación subjetiva de síntomas ha sido un desafío constante en el desarrollo de fármacos para la gastroparesia [9][10].

5.3 Fase 2 en Estreñimiento Crónico

Acosta et al. (2017) realizaron un ensayo aleatorizado controlado de Fase 2 en 107 mujeres con estreñimiento idiopático crónico [5]. Relamorelin 10 mcg o 30 mcg subcutáneos una vez al día durante 28 días aceleraron significativamente el tránsito colónico general (objetivo principal) y aumentaron las deposiciones espontáneas completas por semana en comparación con el placebo [5]. El tiempo de semivaciamiento del colon ascendente se redujo significativamente a ambas dosis [5]. Estos resultados respaldaron la utilidad potencial de relamorelin más allá de la gastroparesia para los trastornos de la motilidad del tracto gastrointestinal inferior.

5.4 Programa de Fase 3

Los ensayos de Fase 3 en gastroparesia diabética (programa PLEDGE, estudios RLM-MD-01 y RLM-MD-02) se iniciaron bajo el patrocinio de Allergan en 2019. Sin embargo, tras la adquisición de Allergan por parte de AbbVie, ambos estudios de Fase 3 se cancelaron en septiembre-octubre de 2020. Las razones de la cancelación no se divulgaron públicamente en detalle, pero se cree que se relacionan con el difícil panorama regulatorio para los objetivos de gastroparesia y la dificultad de traducir las mejoras del vaciamiento gástrico en objetivos de síntomas aceptables para la FDA. A partir de 2026, ninguna empresa ha anunciado públicamente planes para reanudar el desarrollo de Fase 3 de relamorelin, aunque el compuesto sigue siendo uno de los agonistas del receptor de grelina más avanzados clínicamente para los trastornos de la motilidad gastrointestinal. Un metaanálisis de 2023 de los datos de Fase 2 de relamorelin confirmó su eficacia en la aceleración del vaciamiento gástrico y la reducción de los vómitos en la gastroparesia diabética [9][10][17].

6. Efectividad Comparativa

6.1 Relamorelin vs. Metoclopramida

La metoclopramida es el único fármaco aprobado por la FDA para la gastroparesia, que actúa como antagonista del receptor de dopamina D2 y débil agonista 5-HT4 [7][9][14]. Aunque no existen ensayos comparativos directos, la comparación entre sus respectivos datos clínicos revela distinciones importantes:

• Mecanismo: La metoclopramida actúa mediante antagonismo dopaminérgico D2 central y periférico y agonismo 5-HT4; relamorelin actúa mediante agonismo GHS-R1a, un mecanismo completamente distinto que no implica vías dopaminérgicas [7][8][10].
• Eficacia procinética: La metoclopramida acelera el vaciamiento gástrico en aproximadamente un 20-30% a dosis estándar (10 mg cuatro veces al día); relamorelin produjo una reducción del 22-36% en el tiempo de semivaciamiento gástrico dependiendo de la dosis [1][4][7]. Ambos parecen ser comparativamente eficaces para la aceleración del vaciamiento gástrico.
• Alivio de los síntomas: La metoclopramida proporciona efectos antieméticos a través del antagonismo D2 central en la zona gatillo quimiorreceptora, un mecanismo de acción independiente de su acción procinética; relamorelin reduce los vómitos principalmente a través de la mejora del vaciamiento gástrico en lugar de efectos antieméticos centrales [1][7][9].
• Riesgo de discinesia tardía: La metoclopramida tiene una advertencia de caja negra de la FDA para la discinesia tardía, que ocurre en el 1-10% de los pacientes con uso crónico; la FDA recomienda limitar el tratamiento a 12 semanas [7][9]. Relamorelin no presenta riesgo de efectos extrapiramidales, ya que no interactúa con los receptores de dopamina [1][8].
• Duración del tratamiento: La FDA limita la metoclopramida a 12 semanas en la etiqueta; relamorelin se estudió durante 12 semanas en Fase 2b sin señales de seguridad que impidieran un uso más prolongado [1][7].
• Prolongación del QTc: La metoclopramida se asocia con prolongación del QT; relamorelin no ha mostrado efectos sobre la conducción cardíaca [1][7].
• Vía: Ambas son opciones inyectables (la metoclopramida está disponible IV/IM/oral; relamorelin es solo SC). La metoclopramida tiene la ventaja de la disponibilidad oral, mientras que la vía SC de relamorelin puede mejorar el cumplimiento en pacientes con gastroparesia grave que tienen una absorción oral poco fiable [1][2][9].

6.2 Relamorelin vs. Eritromicina

La eritromicina, un antibiótico macrólido utilizado fuera de indicación, activa los receptores de motilina en el músculo liso gástrico y las neuronas entéricas [7][16]:

• Potencia procinética: La eritromicina IV es uno de los procinéticos más potentes conocidos, acelerando el vaciamiento gástrico en un 30-50% de forma aguda. La eritromicina oral es menos potente. La aceleración del 22-36% de relamorelin es algo menor que la de la eritromicina IV, pero se logra a través de un mecanismo más sostenible [7][10][16].
• Taquifilaxia: La limitación crítica de la eritromicina es la rápida taquifilaxia (tolerancia) que se desarrolla en 1-4 semanas de uso oral continuo, lo que la hace ineficaz para la terapia crónica [7][16]. Relamorelin no mostró evidencia de taquifilaxia durante 12 semanas de dosificación dos veces al día en el ensayo de Fase 2b, con una aceleración sostenida del vaciamiento gástrico durante todo el período de tratamiento [1][2][8].
• Preocupaciones por antibióticos: El uso crónico de eritromicina plantea preocupaciones sobre la resistencia a los antimicrobianos, los efectos secundarios gastrointestinales (calambres, diarrea) y las interacciones farmacológicas (inhibición del CYP3A4, prolongación del QT). Relamorelin no tiene actividad antibiótica y no interactúa con las enzimas del citocromo P450 [1][7][8].
• Vía: La eritromicina está disponible por vía oral y IV; relamorelin requiere inyección SC [7].

6.3 Relamorelin vs. Prucaloprida

La prucaloprida es un agonista selectivo del receptor 5-HT4 aprobado para el estreñimiento idiopático crónico (no específicamente para la gastroparesia) [9][10]:

• Indicación aprobada: La prucaloprida está aprobada para el estreñimiento crónico; relamorelin se ha estudiado tanto en gastroparesia como en estreñimiento [5][9].
• Especificidad gastrointestinal: La prucaloprida acelera principalmente el tránsito colónico y tiene efectos modestos sobre el vaciamiento gástrico; relamorelin tiene efectos potentes tanto sobre el vaciamiento gástrico como sobre el tránsito colónico [4][5][9].
• Vía: La prucaloprida es oral (1-2 mg al día); relamorelin requiere inyección SC, una desventaja de conveniencia significativa para relamorelin en el contexto del estreñimiento [5][9].
• Seguridad cardíaca: Los primeros agonistas 5-HT4 (cisaprida, tegaserod) se retiraron del mercado debido a arritmias cardíacas; la prucaloprida tiene un perfil de seguridad cardíaca limpio debido a su alta selectividad. Relamorelin también ha mostrado ausencia de problemas de seguridad cardíaca [1][5][9].
• Mecanismo procinético: Los mecanismos son complementarios en lugar de competitivos: el agonismo 5-HT4 mejora la liberación de acetilcolina de las neuronas entéricas, mientras que el agonismo GHS-R1a activa las vías vagales-entéricas. Teóricamente, la terapia combinada podría ser sinérgica [9][16].

6.4 Relamorelin vs. Domperidona

La domperidona, un antagonista D2 periférico disponible fuera de Estados Unidos, no cruza la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, evita los efectos extrapiramidales mediados por el SNC [7][9]:

• Riesgo extrapiramidal: La domperidona evita el riesgo de discinesia tardía (a diferencia de la metoclopramida), pero se ha asociado con prolongación del QT y arritmias cardíacas (especialmente a dosis más altas o en pacientes con enfermedad cardíaca preexistente) [7][9]. Relamorelin no ha mostrado efectos sobre la conducción cardíaca [1].
• Eficacia procinética: La domperidona acelera modestamente el vaciamiento gástrico (mejora del 15-25%); comparable o ligeramente inferior a relamorelin [7][9].
• Disponibilidad: La domperidona no está aprobada por la FDA y solo está disponible en EE. UU. a través de un programa especial de uso compasivo. Relamorelin es experimental a nivel mundial [7][9].

6.5 Resumen: Posicionamiento de Relamorelin

Relamorelin aborda las limitaciones fundamentales de las terapias existentes para la gastroparesia: proporciona eficacia procinética sostenida sin taquifilaxia (a diferencia de la eritromicina), no presenta riesgo de efectos extrapiramidales o discinesia tardía (a diferencia de la metoclopramida) y no prolonga el intervalo QT (a diferencia de la domperidona) [1][8][10]. Su novedoso mecanismo de receptor de grelina ofrece un enfoque terapéutico genuinamente diferenciado. Las principales limitaciones son la necesidad de inyección subcutánea y los datos incompletos de Fase 3.

7. Dosificación

En los ensayos clínicos para la gastroparesia diabética, relamorelin se administró a 10 mcg subcutáneos dos veces al día, aproximadamente 30 minutos antes de las comidas matutinas y vespertinas [1][2]. Para el estreñimiento crónico, se estudiaron dosis de 10-30 mcg subcutáneos una vez al día [5].

8. Perfil de Seguridad Mejorado

8.1 Resumen General de Seguridad

Relamorelin ha sido bien tolerado en más de 500 pacientes expuestos en ensayos clínicos de Fase 1, Fase 2a y Fase 2b [1][2][4][5]. No se han notificado eventos adversos graves atribuibles a relamorelin en ningún estudio clínico [1][2]. El perfil de seguridad es coherente con un péptido de acción periférica con efectos secundarios mínimos fuera de objetivo.

8.2 Perfil de Eventos Adversos

Los eventos adversos notificados con mayor frecuencia incluyen [1][2][4][5]:

• Reacciones en el lugar de la inyección: Eritema leve, prurito o induración en el lugar de la inyección SC, notificados en aproximadamente el 5-8% de los pacientes. Todos fueron de Grado 1 (leve) y no provocaron la interrupción del tratamiento [1][2].
• Diarrea: Notificada en el 3-7% de los pacientes, más común a dosis más altas (30 mcg), y coherente con el mecanismo de acción procinético. Generalmente leve y autolimitada [1][5].
• Náuseas: Leves y transitorias, notificadas en el 2-4% de los pacientes. Paradójicamente, menos frecuentes que con el placebo en algunos análisis, posiblemente reflejando la mejora del vaciamiento gástrico [1].
• Dolor/calambres abdominales: Leves, notificados en el 1-3%, coherentes con el aumento de la motilidad gastrointestinal [1][5].
• Dolor de cabeza: Notificado en el 1-3% de los pacientes, comparable a las tasas del placebo [1][2].

8.3 Seguridad Neuroendocrina

A la dosis procinética terapéutica de 10 mcg dos veces al día [1][2][4]:

• Hormona del crecimiento: No se observaron elevaciones sostenidas clínicamente significativas de la GH sérica. Se produjeron elevaciones transitorias y modestas de GH (GH máxima por debajo de 5 ng/mL) a los 30-60 minutos de la inyección y volvieron a la normalidad en 2 horas. Estos niveles se encuentran dentro del rango fisiológico y no produjeron efectos clínicos [1][2][4].
• IGF-1: No se observaron cambios significativos en los niveles séricos de IGF-1 con la dosificación crónica durante 4-12 semanas, lo que confirma que las elevaciones transitorias de GH no se tradujeron en una activación sostenida del eje somatotropo [1][2].
• Apetito y peso corporal: No se observó estimulación del apetito ni aumento de peso a 10 mcg dos veces al día durante 12 semanas, lo que confirma aún más la disociación de los efectos procinéticos de los metabólicos [1][2].
• Cortisol y prolactina: No se observaron efectos sobre la secreción de cortisol o prolactina, a diferencia de los agonistas GHS-R1a menos selectivos como GHRP-6 [1][4].

8.4 Seguridad Cardiovascular

• Intervalo QTc: No se observó una prolongación clínicamente significativa del QTc en ningún estudio clínico [1][2].
• Presión arterial y frecuencia cardíaca: No se notificaron cambios clínicamente significativos en los signos vitales [1][2].
• Eventos cardíacos: No se notificaron eventos cardíacos adversos en todo el programa clínico [1][2].

8.5 Ausencia de Taquifilaxia

A diferencia de la eritromicina, que desarrolla tolerancia en 1-4 semanas de uso continuo, relamorelin demostró una eficacia procinética sostenida durante todo el período de tratamiento de 12 semanas en el ensayo de Fase 2b, sin evidencia de disminución de la respuesta del vaciamiento gástrico [1][7]. Esta eficacia sostenida es fundamental para una terapia de gastroparesia destinada al uso crónico y representa una importante ventaja farmacológica [1][8].

8.6 Ausencia de Efectos Extrapiramidales

Al ser un agonista del receptor de grelina sin interacción con los receptores de dopamina, relamorelin no presenta riesgo de los efectos secundarios extrapiramidales (distonía aguda, acatisia, parkinsonismo) o discinesia tardía que limitan el uso de metoclopramida [1][7][8]. No se notificaron trastornos del movimiento de ningún tipo en ningún estudio clínico [1][2].

8.7 Inmunogenicidad

No se ha notificado la formación de anticuerpos contra el fármaco como una preocupación clínica en los estudios publicados de relamorelin [1][2]. El pequeño tamaño del péptido (~711 Da) está por debajo del umbral típico para respuestas inmunogénicas robustas, aunque los datos de inmunogenicidad a largo plazo de la administración crónica (más de 12 semanas) son limitados a la espera de la finalización de la Fase 3 [8].

8.8 Poblaciones Especiales

• Pacientes diabéticos: El perfil de seguridad fue coherente entre los pacientes diabéticos tipo 1 y tipo 2, sin exacerbación del control glucémico [1][2][3].
• Efectos glucémicos: Relamorelin no alteró significativamente los niveles de HbA1c o glucosa en ayunas durante 12 semanas de tratamiento, a pesar de que la aceleración del vaciamiento gástrico podría afectar la cinética de la glucosa posprandial [1][2].
• Interacciones farmacológicas: No se han identificado interacciones farmacológicas significativas. Relamorelin no inhibe ni induce las enzimas CYP450 [8].

9. Péptidos Relacionados

See also: Anamorelin, MK-677 (Ibutamoren), GHRP-6, Ipamorelin

• Anamorelin -- Agonista oral de GHS-R1a aprobado en Japón para la caquexia por cáncer. A diferencia de relamorelin, se desarrolló para efectos anabólicos y de estimulación del apetito en lugar de actividad procinética.

• MK-677 (Ibutamoren) -- Agonista oral no peptídico de GHS-R1a con una vida media larga (~24 horas). Investigado principalmente para la composición corporal y el envejecimiento, no para la motilidad gastrointestinal.

• GHRP-6 -- Agonista sintético de hexapéptido GHS-R1a. Conocido por estimular la motilidad gástrica, pero también estimula fuertemente el apetito y la liberación de GH/cortisol.

• Ipamorelin -- Agonista selectivo de péptido GHS-R1a con efectos mínimos sobre el cortisol y la prolactina. No desarrollado para indicaciones de motilidad gastrointestinal.

10. Referencias

1. [1] Lembo A, Camilleri M, McCallum R, et al. (2016). Relamorelin Reduces Vomiting Frequency and Severity and Accelerates Gastric Emptying in Adults with Diabetic Gastroparesis. Gastroenterology. DOI PubMed
2. [2] Shin A, Camilleri M, Busciglio I, et al. (2013). Randomized Controlled Phase Ib Study of Ghrelin Agonist, RM-131, in Type 2 Diabetic Women with Delayed Gastric Emptying -- Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. Diabetes Care. DOI PubMed
3. [3] Shin A, Camilleri M, Busciglio I, et al. (2013). The Ghrelin Agonist RM-131 Accelerates Gastric Emptying of Solids and Reduces Symptoms in Patients with Type 1 Diabetes Mellitus. Clin Gastroenterol Hepatol. DOI PubMed
4. [4] Shin A, Wo JM, Camilleri M, et al. (2013). Ghrelin Agonist RM-131 -- Effect on Upper Gastrointestinal Motor and Sensory Function in Healthy Volunteers. Neurogastroenterol Motil. DOI PubMed
5. [5] Acosta A, Camilleri M, Kolar G, et al. (2017). Relamorelin Relieves Constipation and Accelerates Colonic Transit in a Phase 2, Placebo-Controlled, Randomized Trial. Clin Gastroenterol Hepatol. DOI PubMed
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