SR9009 (Stenabolic)

1. Resumen y Contexto Crítico

SR9009, comúnmente vendido bajo el nombre comercial Stenabolic, es un derivado sintético de molécula pequeña de pirrol con un peso molecular de aproximadamente 437.9 daltons y la fórmula química C20H24ClN3O4S. Es un agonista de los receptores nucleares REV-ERBα (símbolo genético NR1D1) y REV-ERBβ (símbolo genético NR1D2), que funcionan como represores transcripcionales y son componentes clave del reloj circadiano de los mamíferos y de las redes genéticas del metabolismo energético [1][16].

Antes que nada, los lectores deben comprender tres afirmaciones que definen la ciencia honesta sobre SR9009:

1. SR9009 NO es un péptido. No tiene una cadena principal de aminoácidos. Es una molécula pequeña sintética desarrollada por un programa de química médica en The Scripps Research Institute (Florida) en el laboratorio de Thomas P. Burris. Aparece en sitios web de proveedores de péptidos y en comunidades adyacentes a péptidos puramente porque ha sido arrastrado al mercado más amplio de productos químicos de investigación junto con los SARM y otros compuestos no peptídicos. "Péptido" es una etiqueta de categoría, no una descripción farmacológica, en esos contextos.

2. SR9009 NO es un SARM. No se une al receptor de andrógenos. Opera a través de una familia de receptores nucleares completamente diferente (los REV-ERBs) y no tiene actividad androgénica anabólica. El marketing que implica la construcción muscular por acción androgénica está equivocado sobre el mecanismo.

3. El SR9009 oral no tiene base de evidencia. El laboratorio Burris, que diseñó y caracterizó SR9009, ha publicado que la molécula tiene una depuración metabólica extremadamente alta y una biodisponibilidad oral funcionalmente nula en roedores. El mismo laboratorio, en su artículo de química médica de seguimiento (Trump et al., J Med Chem 2013), se alejó explícitamente de SR9009 como compuesto de dosificación crónica debido a este problema, describiendo compuestos sucesores optimizados con una biodisponibilidad oral de alrededor del 23 por ciento como sondas in vivo útiles [3]. Cada experimento en roedores que se cita en el marketing de consumo —resistencia (Woldt 2013), aterosclerosis (Sitaula 2015), infarto de miocardio (Stujanna 2017)— utilizó inyección intraperitoneal (IP) a 100 mg/kg. Ninguno de estos experimentos utilizó dosificación oral. Un consumidor que ingiere SR9009 en una cápsula no está reproduciendo las condiciones bajo las cuales se observó la biología publicada.

Esta página está escrita para presentar la ciencia honestamente, no para promocionar el compuesto. No existen ensayos clínicos en humanos de SR9009 de ninguna fase. La sustancia se añadió a la Lista de Prohibiciones de la Agencia Mundial Antidopaje (WADA) en 2016 bajo la clase S4.5 (moduladores hormonales y metabólicos) [12][14].

Clase de compuesto

Derivado de pirrol sintético (molécula pequeña); NO es un péptido, NO es un SARM

Peso molecular

~437.9 Da (C20H24ClN3O4S)

Objetivo molecular

Receptores nucleares REV-ERBα (NR1D1) y REV-ERBβ (NR1D2)

Mecanismo

Agonista de REV-ERB; promueve el reclutamiento del correpresor NCoR-HDAC3 y reprime BMAL1 y genes metabólicos diana

Potencia del receptor

REV-ERBα EC50 ~670 nM; REV-ERBβ EC50 ~800 nM (Solt et al., Nature 2012)

Origen

Diseñado y sintetizado en The Scripps Research Institute (Florida) en el laboratorio de Thomas P. Burris, reportado en 2012

Biodisponibilidad oral

Aproximadamente 0 a 2 por ciento en roedores; publicado como funcionalmente cero en el artículo de optimización del laboratorio Burris (Trump et al., J Med Chem 2013)

Rutas con eficacia publicada

Intravenosa (IV) e intraperitoneal (IP) solo en ratones; no hay datos de eficacia oral que respalden la forma del producto vendida a los consumidores

Ensayos clínicos

Ninguno; cero ensayos clínicos en humanos se han completado o registrado para SR9009

Estatus regulatorio

No aprobado para ningún uso por la FDA, EMA o cualquier autoridad reguladora; solo producto químico de investigación

Estatus WADA

Prohibido (añadido a la Lista de Prohibiciones de WADA en 2016 como modulador metabólico bajo la clase S4.5, moduladores hormonales y metabólicos)

Dosis preclínica típica

100 mg/kg/día IP en ratones (artículo de resistencia de Woldt 2013; artículo de aterosclerosis de Sitaula 2015; artículo cardíaco de Stujanna 2017)

Ligando endógeno del objetivo

Hemo (identificado como el ligando fisiológico de REV-ERBα/β por Raghuram et al. 2007 y Yin et al. 2007)

2. Biología de REV-ERB - Por qué el objetivo es interesante

Receptores nucleares y el reloj circadiano

REV-ERBα y REV-ERBβ son receptores hormonales nucleares. Al igual que otros miembros de la superfamilia de receptores nucleares, tienen un dominio de unión al ADN que reconoce elementos de respuesta específicos en el genoma y un dominio de unión al ligando que acepta reguladores de moléculas pequeñas. De forma inusual entre los receptores nucleares, los REV-ERBs carecen de la hélice AF-2 clásica de activación requerida para reclutar coactivadores; funcionan esencialmente como represores transcripcionales obligados que reclutan el complejo NCoR (co-represor del receptor nuclear) junto con la histona deacetilasa 3 (HDAC3) a los genes diana [16].

El ligando fisiológico de REV-ERBα y REV-ERBβ es el hemo. Raghuram y colegas (2007) e Yin y colegas (2007) demostraron independientemente que el hemo se une al dominio de unión al ligando de REV-ERB con una estequiometría de 1 a 1 y estabiliza el receptor [16]. La unión del hemo modula el reclutamiento de co-represores, proporcionando un vínculo entre el estado del hemo celular (que varía con el metabolismo oxidativo) y la producción transcripcional.

En el bucle de retroalimentación de transcripción-traducción del reloj circadiano central, REV-ERBα reprime la transcripción de BMAL1 (ARNTL), el gen maestro del brazo positivo del reloj. Dado que BMAL1 impulsa la expresión de los objetivos del heterodímero CLOCK-BMAL1, REV-ERBα funciona como un freno rítmico crítico para el reloj. La pérdida de REV-ERBα produce un período circadiano más corto; la ganancia de función (a través de agonistas) atenúa BMAL1 y altera las redes genéticas controladas por el reloj [1].

Resultados metabólicos de la actividad de REV-ERB

Más allá de la represión de BMAL1, REV-ERBα y REV-ERBβ reprimen directamente cientos de genes metabólicos en el hígado, el músculo esquelético, el tejido adiposo y los macrófagos. Las categorías de genes diana de REV-ERB reportadas incluyen:

• Lipogénesis y síntesis de colesterol (genes diana de SREBP, vía HMGCR)
• Metabolismo de ácidos biliares
• Manejo de la glucosa
• Biogénesis mitocondrial (paradójicamente, la pérdida de REV-ERBα reduce la capacidad oxidativa mitocondrial en el músculo a pesar de ser un represor; el efecto neto depende de los genes que reprime)
• Autofagia (regulada indirectamente a través de BMAL1 y otros intermediarios)
• Inflamación (vía NF-kB de macrófagos; inflamasoma NLRP3) [2][6][9]

El efecto neto del agonismo farmacológico de REV-ERB en estudios con roedores ha sido típicamente aumentar el gasto energético, reducir los lípidos y la glucosa en plasma, reducir la masa grasa en la obesidad inducida por la dieta y atenuar las respuestas inflamatorias [1][4][6][9]. Debido a que estos efectos se asemejan a algunas de las consecuencias del entrenamiento de resistencia, el programa de farmacología de REV-ERB fue rápidamente etiquetado por los medios científicos como ejercicio en una píldora o cardio en una píldora, un encuadre que se convirtió en el argumento de marketing para el consumidor cuando el SR9009 se filtró al mercado de productos químicos de investigación.

Por qué REV-ERB es un objetivo farmacológico genuinamente atractivo

Dejando de lado el SR9009 en sí, REV-ERB es un objetivo farmacológico plausible. La superposición de la disfunción circadiana con las enfermedades metabólicas, cardiovasculares y la inflamación está bien establecida. Los agonistas de REV-ERB podrían, en principio, reequilibrar los ritmos tisulares en condiciones similares a las del trabajo por turnos, suprimir la activación patológica del inflamasoma y modular el metabolismo del cáncer. Varios programas académicos e industriales han buscado desde entonces agonistas de REV-ERB mejorados con biodisponibilidad oral y especificidad superiores [3][15]. El SR9009 se entiende mejor como un compuesto herramienta temprano del laboratorio Burris que abrió este campo sin ser similar a un fármaco en sí mismo.

3. El Programa de Descubrimiento Burris Scripps y el Artículo de Nature de Solt 2012

Origen en Scripps Florida

SR9009 fue diseñado y sintetizado en The Scripps Research Institute en Jupiter, Florida, en el laboratorio de Thomas P. Burris, junto con el químico médico Theodore M. Kamenecka. La sonda anterior del laboratorio, GSK4112, tenía una farmacocinética deficiente y actividad fuera del objetivo en LXR. SR9009 y SR9011 fueron diseñados como análogos de la serie de pirrol con potencia agonista de REV-ERB mejorada (EC50 submicromolar) [1][3].

Lo que el artículo de Nature de Solt 2012 realmente mostró

Solt et al., Nature, 29 de marzo de 2012 (volumen 485, páginas 62 a 68) es el artículo fundamental [1]. Sus experimentos centrales fueron:

• Ensayos de reclutamiento de cofactores y genes reporteros basados en células que confirman SR9009 y SR9011 como agonistas de REV-ERB con valores de EC50 de aproximadamente 670 nM (REV-ERBα) y 800 nM (REV-ERBβ) y selectividad sobre LXR.
• Dosis en ratones in vivo a 100 mg/kg por vía intraperitoneal (IP), dos veces al día, para probar los efectos de los genes circadianos y metabólicos en el hipotálamo, el hígado, el músculo esquelético y el tejido adiposo blanco. La expresión de los genes del reloj central (BMAL1, CLOCK, CRY, PER y sus dianas posteriores) se alteró según lo predicho.
• Experimentos metabólicos en ratones con obesidad inducida por la dieta (DIO) que mostraron una reducción de la masa grasa, un perfil lipídico en plasma mejorado, una reducción de la glucosa en plasma y un aumento del consumo de oxígeno después de dosis IP repetidas.

Lo que el artículo NO mostró y NO afirmó:

• NO demostró eficacia por administración oral.
• NO reportó el compuesto como candidato a fármaco.
• NO realizó estudios en humanos.
• NO estableció una farmacocinética compatible con la dosificación crónica en humanos.

El artículo fue una prueba de concepto de que el agonismo sintético de REV-ERB podía producir efectos metabólicos medibles en ratones. Fue recibido como un artículo histórico en farmacología circadiana, no como un resultado clínico.

El seguimiento de química médica (Trump 2013) que el marketing de consumo ignora

A los 14 meses del artículo de Nature, un equipo de química médica, incluidos colaboradores estrechamente vinculados al programa original de Scripps, publicó "Optimized chemical probes for REV-ERBα" en el Journal of Medicinal Chemistry (Trump et al., 2013) [3]. El artículo afirma explícitamente, en su propia introducción y resultados, que:

• La serie de pirrol parental (incluidos SR9009 y SR9011) tiene una alta depuración metabólica.
• La biodisponibilidad oral de los compuestos parentales es muy pobre, lo que dificulta una exposición oral significativa incluso a dosis altas.
• La serie tal como se divulgó originalmente no es adecuada para estudios de dosificación in vivo a largo plazo por vía oral.

Se informaron análogos optimizados (por ejemplo, su compuesto 4, GSK2945) con una biodisponibilidad oral de aproximadamente el 23 por ciento y una vida media de alrededor de 2 horas, un perfil que los autores describen como finalmente adecuado para la dosificación oral crónica a 20 a 30 mg/kg. El mensaje inequívoco de Trump 2013 es que el SR9009 en sí mismo es un fármaco oral deficiente y fue reemplazado dentro del programa de química médica. Sin embargo, los productos de consumo continúan vendiendo SR9009 en forma de cápsula oral y líquido sublingual.

4. La Brecha de Biodisponibilidad Oral en Detalle

Los hechos farmacocinéticos

Los datos farmacocinéticos publicados para SR9009 en roedores indican:

• La administración IV produce una exposición medible en plasma consistente con la llegada del compuesto a la circulación sistémica, pero con una vida media corta y una alta depuración [3].
• Se ha informado que la gaveta oral a 1 mg/kg en ratones produce una exposición en plasma del orden del 2 por ciento (y en algunos experimentos prácticamente indetectable en momentos posteriores) en comparación con la dosificación IV a la misma dosis [3].
• El metabolismo del compuesto parental en microsomas hepáticos humanos genera al menos ocho metabolitos de Fase I; la molécula es un sustrato para un rápido metabolismo oxidativo [5][13].
• En muestras de orina de control de dopaje humano (n=1.511) analizadas por Geldof et al. (2016), ni el SR9009 parental ni sus metabolitos fueron detectados bajo condiciones de cribado rutinario, lo que concuerda con una baja biodisponibilidad oral después del uso por parte del consumidor, ventanas de detección bajas o ambas [5].

Por qué esto importa para los consumidores

Cada estudio de eficacia en roedores citado para justificar SR9009 como compuesto para el rendimiento, la resistencia, la salud cardiovascular o antiinflamatorio utilizó dosificación parenteral (inyección IP) a dosis de 100 mg/kg por día. Las exposiciones sistémicas logradas en esos experimentos no son reproducibles al tragar una cápsula oral de SR9009. La dosis IP en ratones de 100 mg/kg ya es muy alta en base por kilogramo; traducida por escalado equivalente en humanos, correspondería a dosis absolutas muy grandes que los consumidores no están tomando, e incluso si los consumidores tomaran tales dosis oralmente, los datos publicados de biodisponibilidad oral predicen que la exposición en plasma seguiría siendo una pequeña fracción del equivalente IP.

En lenguaje sencillo: la biología que hizo interesante al SR9009 se produjo inyectando ratones con dosis altas. El producto vendido a los humanos es una cápsula oral o una gota sublingual de un compuesto con una biodisponibilidad oral cercana a cero en la especie en la que se demostró la biología. La evidencia de que el SR9009 oral a dosis de consumidor produce algún efecto biológico significativo en humanos no es débil; es inexistente.

Tenga en cuenta también que las formulaciones sublinguales y transdérmicas comercializadas como soluciones al problema de la biodisponibilidad no tienen datos farmacocinéticos humanos controlados que respalden esas afirmaciones. La absorción a través de la mucosa oral y la piel para una molécula de este tamaño y logP no es algo garantizado, y las afirmaciones de los vendedores sobre la biodisponibilidad sublingual no son evidencia publicada.

5. El Artículo de Resistencia de Woldt 2013 (la fuente de la afirmación de cardio en una píldora)

Woldt y colegas (2013, Nature Medicine) es el estudio más citado en el marketing de SR9009 [2]. Las características clave y las partes que a menudo se omiten:

Lo que mostró el artículo

• REV-ERBα modula la biogénesis mitocondrial y la autofagia en el músculo esquelético de ratón.
• Los ratones con deleción de Rev-erbα tuvieron una capacidad de ejercicio reducida; a la inversa, la activación farmacológica con SR9009 en ratones de tipo salvaje aumentó la capacidad de carrera.
• Los ratones tratados con SR9009 mostraron aproximadamente un aumento del 50 por ciento en el tiempo y la distancia de carrera en una prueba estandarizada de cinta de correr.

Lo que a menudo se omite en el marketing

• La vía de administración fue la inyección intraperitoneal, no la oral.
• La dosis fue de 100 mg/kg dos veces al día, durante hasta 30 días.
• La resistencia se midió en ratones, no en humanos. Ningún estudio en humanos ha replicado este hallazgo.
• Incluso algunos puntos finales in vivo atribuidos posteriormente a SR9009 han sido demostrados por estudios de deleción genética que ocurren en ausencia de REV-ERB, lo que pone en duda si SR9009 opera realmente a través de su objetivo nominal en todos los fenotipos que se le atribuyen [8][11].

El salto de la resistencia en ratones con 100 mg/kg IP a una cápsula oral humana comercializada como cardio en una píldora no está respaldado por la ciencia publicada.

6. Efectos Independientes de REV-ERB - El Problema de Dierickx 2019

Un artículo crucial y a menudo ignorado es Dierickx et al., PNAS, 2019 [8]. Los autores utilizaron células madre embrionarias de ratón y hepatocitos en los que tanto REV-ERBα como REV-ERBβ habían sido eliminados genéticamente (doble deleción) como un fondo genético limpio para preguntar si los efectos celulares de SR9009 realmente requieren REV-ERB. La respuesta fue: a menudo no.

Hallazgos clave:

• SR9009 redujo la viabilidad celular en células de doble deleción en una medida similar a la de las células de control.
• SR9009 alteró la transcripción génica y el metabolismo celular en células que no tienen REV-ERBα ni REV-ERBβ.
• Los autores concluyen explícitamente que los efectos de SR9009 no pueden atribuirse exclusivamente a REV-ERB y advierten que los investigadores que utilizan SR9009 como sonda farmacológica para la biología de REV-ERB deben tener esto en cuenta.

Un estudio cardíaco posterior de 2022 confirmó el mismo patrón in vivo: SR9009 mejoró la función cardíaca después de una sobrecarga de presión incluso en ratones que carecían de REV-ERBα/β en cardiomiocitos [11].

La implicación práctica es que muchos de los efectos observados en artículos anteriores sobre SR9009, incluidos fenotipos anticancerígenos, antiinflamatorios y metabólicos, pueden ser efectos fuera del objetivo de la molécula en lugar de biología genuina de REV-ERB. La historia de validación del objetivo REV-ERB, por lo tanto, está parcialmente desacoplada de la historia de la farmacología de SR9009. El marketing de SR9009 los confunde como si fueran lo mismo, lo cual no es así.

7. Farmacología Preclínica - Qué se Probó Realmente (y Cómo)

Fenotipos circadianos y metabólicos (Solt 2012, dosis IP)

100 mg/kg de SR9009 IP dos veces al día alteraron la expresión de genes controlados por el reloj, redujeron los triglicéridos y el colesterol séricos, mejoraron la homeostasis de la glucosa y disminuyeron la masa grasa en ratones con obesidad inducida por la dieta [1].

Resistencia y biogénesis mitocondrial (Woldt 2013, dosis IP)

100 mg/kg IP dos veces al día aumentaron los marcadores de biogénesis mitocondrial en el músculo esquelético, aumentaron la capacidad oxidativa y elevaron el tiempo de carrera en cinta de correr en aproximadamente un 50 por ciento en ratones [2].

Aterosclerosis (Sitaula 2015, dosis IP)

100 mg/kg/día IP durante 7 semanas redujeron el tamaño de la placa en ratones nulos para el receptor de LDL en dieta occidental y cambiaron la polarización de los macrófagos de M1 a M2 [4].

Infarto de miocardio e isquemia-reperfusión (Stujanna 2017; Reitz 2019; dosis IP)

100 mg/kg/día IP después de un IM experimental mejoraron la supervivencia y la función del VI [6]. Incluso un solo día de dosificación con SR9009 después de una lesión de I/R suprimió el inflamasoma NLRP3 y previno la progresión a insuficiencia cardíaca en ratones [9].

Selectividad contra el cáncer (Sulli et al., Nature 2018; dosis IP)

SR9009 y SR9011 IP fueron selectivamente citotóxicos para las células cancerosas y las células senescentes inducidas por oncogenes en cultivo celular y en ratones PDX de glioblastoma, respetando el tejido normal; el mecanismo propuesto fue la inhibición simultánea de la autofagia y la lipogénesis de novo [7]. Sin embargo, trabajos posteriores (Dierickx 2019 y estudios de cáncer de próstata) han demostrado que al menos parte del efecto antitumoral es independiente de REV-ERB [8].

Resumen del paquete preclínico

Cada resultado destacado proviene de la dosificación IP o IV en ratones. Ningún modelo preclínico se basó en la dosificación oral con SR9009 en su forma original. No existen datos en humanos.

8. Por qué SR9009 está en la Lista de Prohibiciones de la WADA (2016)

La Agencia Mundial Antidopaje añadió SR9009 a su Lista de Prohibiciones en 2016 bajo la clase S4 (moduladores hormonales y metabólicos), específicamente S4.5 (otros moduladores metabólicos) [12][14]. La justificación no fue que SR9009 sea un potenciador ergogénico probado en humanos —no existen tales datos en humanos— sino más bien:

• Su mecanismo (agonismo de REV-ERB, mejora de la biogénesis mitocondrial en modelos preclínicos) podría conferir plausiblemente una ventaja de resistencia si fuera efectivo en humanos.
• Ya está disponible en el mercado de productos químicos de investigación y está siendo utilizado por atletas y culturistas.
• El artículo de resistencia en ratones de Woldt 2013 (dosis IP) recibió una amplia atención y un encuadre mediático explícito como mimético del ejercicio.

La posición de la WADA no implica que el SR9009 funcione en humanos; implica que el sistema antidopaje eligió una inclusión precautoria. Se han desarrollado materiales de referencia certificados para laboratorios de control de dopaje [12], y se han identificado metabolitos de SR9009 para el cribado de orina dirigido [13][14].

Los atletas en cualquier deporte del código WADA, incluidas las competiciones alineadas con la NCAA y la mayoría de las federaciones olímpicas, pueden dar positivo para SR9009 o sus metabolitos, y esto es una infracción sancionable independientemente de si la dosis que tomaron tuvo algún efecto biológico.

9. Seguridad y Toxicología - Lo que Sabemos y lo que No Sabemos

Lo que tenemos

• Estudios a corto plazo en roedores a 100 mg/kg IP (desde semanas hasta unos pocos meses) generalmente no informaron toxicidad grave en los artículos publicados [1][2][4][6].
• No se ha divulgado públicamente ningún paquete de toxicología crónica específico de órganos del tipo requerido para la habilitación de IND para SR9009.
• No se han publicado datos de genotoxicidad, carcinogenicidad, toxicidad reproductiva o del desarrollo en forma revisada por pares.

Lo que no tenemos

• Cero datos de seguridad en humanos. No hay ensayos de Fase 1. No existe una dosis sin efecto adverso observable (NOAEL) ni una dosis máxima tolerada en humanos.
• No hay datos farmacocinéticos en humanos por ninguna vía.
• No hay datos de interacciones farmacológicas. Dado que SR9009 sufre un extenso metabolismo de Fase I [5][13], las interacciones con el citocromo P450 y el estado de inhibidor/inductor son plausibles pero no estudiadas.
• No hay datos sobre los efectos del agonismo crónico de REV-ERB en humanos, incluida la posible alteración del ritmo sueño-vigilia, el estado de ánimo, la homeostasis de la glucosa y los ritmos cardiovasculares en adultos ambulatorios.

Preocupaciones teóricas

• El agonismo de REV-ERB afecta fuertemente el reloj circadiano. La alteración de la salida normal del reloj puede, en principio, producir trastornos del sueño-vigilia, desregulación metabólica y deterioro del anclaje a largo plazo. El efecto promotor de la vigilia en ratones [10] plantea preguntas sobre el efecto en la arquitectura del sueño humano.
• Muchos de los fenotipos de SR9009 son independientes de REV-ERB [8][11]. El mecanismo molecular de estos efectos fuera del objetivo no ha sido identificado, y las implicaciones de seguridad de un compuesto que es biológicamente activo a través de vías desconocidas son inherentemente inciertas.
• Dado que la vía oral se absorbe tan mal [3], algunos consumidores aumentan las dosis o intentan vías parenterales. La inyección de material de grado de producto químico de investigación de proveedores no regulados conlleva riesgos adicionales de esterilidad e impureza que no tienen nada que ver con la farmacología del SR9009 en sí.

10. Cómo Interpretar las Afirmaciones de Marketing de SR9009

Afirmaciones comunes de marketing sobre SR9009 y cómo se relacionan con la ciencia real:

• Cardio en una píldora. Fuente: cobertura mediática de Woldt 2013. Estudio real: ratones, dosis IP, 100 mg/kg, dos veces al día. No es una píldora oral. No en humanos.

• Quema grasa sin ejercicio. Fuente: datos de gasto energético y ratones DIO de Solt 2012. Estudio real: ratones, dosis IP. La biodisponibilidad oral en la misma especie es funcionalmente nula [3].

• Mejora la resistencia en un 50 por ciento. Fuente: Woldt 2013. Estudio real: cinta de correr en ratones, inyección IP.

• Activa específicamente REV-ERB. Parcialmente correcto farmacológicamente (se ha demostrado el agonismo de REV-ERB en ensayos basados en células) pero incompleto: se ha demostrado que una fracción significativa de los efectos in vivo son independientes de REV-ERB [8][11].

• Seguro porque no es hormonal. La ausencia de acción androgénica no equivale a seguridad. No existen datos de seguridad en humanos para SR9009 por ninguna vía. "No hormonal" es una afirmación verdadera; "seguro" no es una afirmación respaldada.

11. Comparación con Productos Químicos de Investigación Relacionados

SR9009 a menudo se agrupa con GW501516 (Cardarine, un agonista de PPARδ) y con los SARM (ostarine, LGD-4033, RAD140), aunque farmacológicamente son clases completamente diferentes.

• GW501516 (agonista de PPARδ) tiene datos preclínicos de resistencia similares y carece de datos de eficacia o seguridad en humanos; además, se señaló por señales de carcinogenicidad en estudios de 2 años en roedores que llevaron a GlaxoSmithKline a interrumpir su desarrollo. SR9009 no tiene un estudio de carcinogenicidad comparable registrado.

• Ostarine, LGD-4033 y RAD140 son SARM que actúan sobre el receptor de andrógenos. SR9009 no tiene actividad androgénica ni unión al receptor de andrógenos. Etiquetar erróneamente SR9009 como un SARM es un error de categoría que se encuentra en algunas descripciones de productos de vendedores.

• El hilo conductor a través de este grupo de compuestos no es el mecanismo; es la presencia en el mercado. Todos se venden a través de los mismos canales, a menudo en formatos similares, a la misma base de clientes, y comparten la característica de carecer de cualquier programa de ensayos clínicos humanos completado.

12. Dosis en la Investigación Publicada

13. Farmacocinética

Intravenosa (ratones)

• Vida media plasmática corta (del orden de decenas de minutos) [3]
• Alta depuración total (el laboratorio Burris llama explícitamente a SR9009 un compuesto de alta depuración)
• Distribución no completamente caracterizada en datos humanos revisados por pares

Intraperitoneal (ratones; ruta preclínica típica)

• 100 mg/kg dos veces al día es la dosis utilizada en casi todos los artículos históricos [1][2][4][6]
• Produce una exposición tisular medible suficiente para modular los genes diana de REV-ERB en múltiples órganos
• No es una ruta disponible para los consumidores

Oral (ratones)

• Aproximadamente un 2 por ciento de biodisponibilidad oral en comparación con la IV en estudios farmacocinéticos en ratones citados por el laboratorio Burris [3]
• No es suficiente para reproducir las concentraciones plasmáticas asociadas con la eficacia IP a cualquier dosis oral plausible
• Los compuestos sucesores de química médica (Trump 2013, compuesto 4 / GSK2945, aproximadamente 23 por ciento de F oral, vida media de aproximadamente 2 horas) se desarrollaron explícitamente porque el SR9009 en sí mismo no era utilizable por esta vía [3]

Oral y sublingual (humanos)

• No existen datos farmacocinéticos humanos publicados para ninguna vía
• Las afirmaciones de los vendedores sobre la biodisponibilidad sublingual no están respaldadas por estudios farmacocinéticos humanos revisados por pares
• La detección de SR9009 o sus metabolitos en orina humana a nivel poblacional (Geldof 2016, n=1.511 muestras de dopaje rutinarias) fue negativa bajo las condiciones de cribado utilizadas, lo que concuerda con una baja exposición o ventanas de detección bajas [5]

Metabolismo

• Extenso metabolismo oxidativo de Fase I; al menos ocho metabolitos identificados en microsomas hepáticos humanos [5][13]
• Se han desarrollado métodos de detección tanto del compuesto parental como de sus metabolitos para el control de dopaje en muestras humanas y equinas [12][13][14]

14. Estado Regulatorio

• FDA: No aprobado para ninguna indicación. No es un Medicamento en Investigación (no se ha divulgado públicamente ninguna solicitud IND activa). No es un ingrediente de suplemento dietético según DSHEA.
• EMA: Sin autorización; no está bajo revisión centralizada.
• WADA (a partir de 2016): Prohibido en todos los deportes, en todo momento, como modulador metabólico bajo la clase S4.5 [12][14].
• Se vende como: un producto químico de investigación, típicamente etiquetado como no apto para consumo humano, a través de vendedores en línea no regulados. Este etiquetado no hace que el compuesto sea seguro y no protege a los usuarios de las consecuencias de protección al consumidor y antidopaje.

15. Conclusión para el Lector

• SR9009 es un compuesto herramienta agonista de REV-ERB real y científicamente interesante del laboratorio Burris en Scripps Florida.
• La biología preclínica es real pero se basa enteramente en la dosificación IP y IV en ratones.
• El compuesto tiene esencialmente cero biodisponibilidad oral en la especie de roedor en la que se demostró la biología, y el propio laboratorio Burris abandonó SR9009 como vehículo de dosificación crónica y pasó a sucesores optimizados.
• Se sabe ahora que muchos fenotipos publicados de SR9009 son independientes de REV-ERB, lo que significa que la molécula opera a través de al menos algunas vías fuera del objetivo no identificadas.
• No existen ensayos clínicos en humanos, datos farmacocinéticos en humanos ni datos de seguridad en humanos.
• Está en la Lista de Prohibiciones de la WADA y puede generar sanciones para los atletas en deportes regulados.
• La cápsula oral vendida a los consumidores como Stenabolic no es una recreación de los experimentos de laboratorio que hicieron famoso a SR9009. La afirmación científicamente defendible sobre el SR9009 oral a dosis de consumidor es: no hay evidencia de que produzca ningún efecto biológico.

16. Compuestos Relacionados

See also: GW501516 (Cardarine; PPARδ agonist), Ostarine (MK-2866; SARM), LGD-4033 (Ligandrol; SARM)

17. Referencias

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