Survodutide (BI 456906)

1. Resumen

El survodutide (BI 456906) es un agonista dual de los receptores de glucagón (GCGR) y de GLP-1 (GLP-1R) desarrollado por Boehringer Ingelheim en asociación con Zealand Pharma para el tratamiento de la obesidad, la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH, anteriormente NASH) y la diabetes tipo 2 [1][2][3]. Es un péptido acilado diseñado a partir de una estructura de glucagón con modificaciones de aminoácidos que le confieren actividad agonista del GLP-1R, y una cadena lateral de ácido graso C18 que permite la unión a la albúmina y la dosificación subcutánea una vez por semana [3][19].

La justificación científica para el agonismo dual de los receptores GLP-1/glucagón se estableció en estudios preclínicos seminales de Day et al. (2009) y Pocai et al. (2009), quienes demostraron que la coactivación de ambos receptores producía una pérdida de peso sinérgica en roedores obesos que superaba los efectos de cada receptor por separado [6][7]. El agonismo del GLP-1R contribuye a la supresión del apetito, el retraso del vaciamiento gástrico y la secreción de insulina dependiente de la glucosa, mientras que el agonismo del GCGR añade aumentos del gasto energético a través de la estimulación de la oxidación de ácidos grasos hepáticos, la inducción de FGF21 y la termogénesis del tejido adiposo marrón [5][6][7]. El componente de glucagón es particularmente relevante para los efectos metabólicos dirigidos al hígado, lo que hace que el survodutide sea especialmente prometedor para la MASH, una afección caracterizada por la acumulación de lípidos hepáticos, inflamación y fibrosis [2][4][16].

En ensayos clínicos de Fase 2, el survodutide ha demostrado una eficacia impresionante: hasta un 18,7% de reducción del peso corporal a las 46 semanas en adultos con obesidad [1] y resolución histológica de la MASH en el 83% de los pacientes (frente al 18% del placebo) a las 48 semanas en MASH confirmada por biopsia [2]. Estos resultados, en particular los datos de MASH publicados en el New England Journal of Medicine, han posicionado al survodutide como uno de los candidatos a fármacos metabólicos más prometedores en el desarrollo clínico actual [2]. En septiembre de 2024, la FDA concedió la designación de Terapia de Avance para el survodutide en MASH, acelerando su vía regulatoria. El programa de Fase 3 SYNCHRONIZE (obesidad, n=1.477) y el programa LIVERAGE (MASH, aproximadamente 3.390 participantes) están en curso, y se esperan resultados de obesidad en el segundo semestre de 2026 [21][22].

Tipo

Péptido agonista dual de receptores GLP-1/glucagón acilado

Estructura

Péptido modificado basado en glucagón con acilación de ácido graso C18 para unión a albúmina

Vida media

~6-7 días (permite una dosificación semanal)

Vías

Inyección subcutánea (una vez por semana)

Estado de la FDA

En investigación (Fase 3; aún no aprobado)

Desarrollador

Boehringer Ingelheim / Zealand Pharma

Objetivos del receptor

GLP-1R (agonista completo) y GCGR (agonista parcial); agonista dual sesgado hacia el glucagón

CAS Number

2375281-15-7

Indicaciones primarias

Obesidad, MASH/MASLD, diabetes tipo 2

2. Mecanismo de Acción

2.1 Agonismo del Receptor GLP-1

El componente GLP-1R del mecanismo dual del survodutide proporciona los beneficios establecidos de la vía de las incretinas [14][15]:

Supresión del apetito: La activación del GLP-1R en los centros del apetito hipotalámico (núcleo arqueado, núcleo paraventricular) y en las áreas del tronco encefálico (núcleo del tracto solitario, área postrema) reduce el hambre y la ingesta de alimentos [14][15]. Este efecto anoréctico central es el principal impulsor de la pérdida de peso con la monoterapia agonista del GLP-1R [14].

Secreción de insulina dependiente de la glucosa: La activación del GLP-1R en las células beta pancreáticas mejora la secreción de insulina estimulada por la glucosa, al tiempo que suprime la liberación inapropiada de glucagón de las células alfa, proporcionando control glucémico con bajo riesgo de hipoglucemia [14][15].

Retraso del vaciamiento gástrico: El agonismo del GLP-1R ralentiza la motilidad gástrica, lo que contribuye a la saciedad postprandial y reduce las excursiones glucémicas [14][15].

2.2 Agonismo del Receptor de Glucagón

El componente GCGR añade efectos metabólicos que complementan y amplifican el agonismo del GLP-1R [5][6][7]:

Aumento del gasto energético: La activación del receptor de glucagón en el hígado estimula la oxidación de ácidos grasos hepáticos y la cetogénesis, aumentando el gasto energético en reposo entre un 5% y un 15% [5][6]. Este efecto termogénico aborda el lado del gasto energético de la ecuación del balance energético, una dimensión que la monoterapia agonista del GLP-1R no afecta significativamente [5][6].

Metabolismo de lípidos hepáticos: La activación del GCGR reduce el contenido de triglicéridos hepáticos a través de múltiples mecanismos: (1) estimulación de la beta-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos; (2) supresión de la lipogénesis de novo mediante la inhibición de ACC y FASN; y (3) inducción de FGF21, una hepatocina que promueve la oxidación de ácidos grasos en el hígado y el tejido adiposo [4][5][16]. En modelos preclínicos, el agonismo dual GLP-1/GCGR redujo la esteatosis hepática hasta en un 80%, superando sustancialmente el efecto del agonismo del GLP-1R solo [4].

Activación del tejido adiposo marrón: El glucagón estimula la termogénesis en el tejido adiposo marrón (TAB) a través de la activación del sistema nervioso simpático y la señalización directa mediada por el GCGR [5][6].

Metabolismo de aminoácidos: El glucagón promueve el catabolismo de aminoácidos hepáticos y la ureagénesis, lo que puede contribuir a la reducción de los niveles de aminoácidos circulantes observados en pacientes tratados con survodutide [5].

2.3 La Paradoja del Glucagón en la Diabetes

Un desafío farmacológico clave para incorporar el agonismo del glucagón en una terapia para la diabetes es que el glucagón promueve tradicionalmente la producción hepática de glucosa y la hiperglucemia [5]. El survodutide resuelve esta aparente paradoja mediante la coactivación del GLP-1R, que proporciona suficientes efectos estimuladores de la insulina y supresores del glucagón para contrarrestar la glucogenólisis y la gluconeogénesis mediadas por el GCGR [3][6][7]. En ensayos clínicos, el survodutide ha demostrado efectos netos de reducción de la glucosa a pesar de su actividad agonista del GCGR [1][3][19].

3. Evidencia Clínica

3.1 Estudios de Fase 1

Jungnik et al. (2023) informaron los resultados de Fase I de estudios de dosis únicas y ascendentes múltiples de survodutide en voluntarios sanos y pacientes con diabetes tipo 2 [19]. El perfil farmacocinético respaldó la dosificación semanal (vida media de aproximadamente 6-7 días). Se observaron reducciones dependientes de la dosis en el peso corporal y la HbA1c, con eventos adversos gastrointestinales (náuseas, vómitos) como la principal toxicidad limitante de la dosis [19].

3.2 Ensayo de Fase 2 para la Obesidad

Blueher et al. (2024) publicaron el ensayo de Fase 2 de determinación de dosis en 387 adultos con un IMC de 28 o superior (con o sin diabetes tipo 2) [1]. Los pacientes fueron aleatorizados a survodutide en dosis crecientes (0,6, 2,4, 3,6 o 4,8 mg semanales) o placebo durante 46 semanas. Resultados clave:

• Reducción del peso corporal: 6,2% (0,6 mg), 12,4% (2,4 mg), 13,2% (3,6 mg) y 18,7% (4,8 mg) frente al 2,1% del placebo
• Umbrales de pérdida de peso: A la dosis de 4,8 mg, el 83% alcanzó al menos un 10% de pérdida de peso y el 55% alcanzó al menos un 15% de pérdida de peso
• Las curvas de pérdida de peso aún no se habían estabilizado por completo a las 46 semanas, lo que sugiere mayores pérdidas con un tratamiento más prolongado
• Las reducciones de HbA1c en el subgrupo diabético fueron dependientes de la dosis y clínicamente significativas [1]

3.3 Ensayo de Fase 2 para MASH

Sanyal et al. (2024) publicaron el ensayo histórico de Fase 2 en 295 pacientes con MASH confirmada por biopsia y fibrosis F1-F3 en el New England Journal of Medicine [2]. Los pacientes recibieron survodutide 2,4, 4,8 o 6,0 mg semanales o placebo durante 48 semanas. Resultados clave:

• Resolución de MASH sin empeoramiento de la fibrosis: 47% (2,4 mg), 62% (4,8 mg) y 83% (6,0 mg) frente al 18,2% del placebo (todos los valores p por debajo de 0,001)
• Mejora de la fibrosis en al menos una etapa: 36,4% (2,4 mg), 49,2% (4,8 mg) y 52,5% (6,0 mg) frente al 19,5% del placebo
• Reducción de la grasa hepática: Reducción relativa superior al 50% desde el valor basal en todas las dosis activas; normalización del MRI-PDFF (por debajo del 5%) en la mayoría de los que recibieron dosis altas
• Reducción del peso corporal: Media del 8,8-13,8% en los grupos de dosis [2]

Estos resultados de MASH se encuentran entre los más impresionantes reportados para cualquier agente farmacológico en esta enfermedad, comparándose favorablemente con semaglutida (resolución de MASH en el 59% frente al 17% del placebo en el ensayo de Fase 2 de NEJM) y resmetirom (la primera terapia para MASH aprobada por la FDA, que logró la resolución de MASH en el 26-30% a las 52 semanas) [2][12][17].

4. Comparación con Tirzepatida y Retatrutida

4.1 Survodutide vs. Tirzepatida

La tirzepatida (Mounjaro/Zepbound, Eli Lilly) es un agonista dual GIP/GLP-1R, lo que significa que combina el agonismo del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) con el agonismo del GLP-1R, una combinación de receptores fundamentalmente diferente a la del survodutide GLP-1R/GCGR [13]. Distinciones clave:

• Objetivos de los receptores: La tirzepatida activa los receptores GIP y GLP-1; el survodutide activa los receptores de glucagón y GLP-1. Los dos fármacos comparten solo el componente GLP-1R.
• Pérdida de peso: La tirzepatida logró hasta un 22,5% a las 72 semanas en SURMOUNT-1 [13]. El survodutide logró un 18,7% a las 46 semanas con curvas de peso aún no estabilizadas [1]. La comparación directa no es posible sin ensayos cabeza a cabeza.
• Efectos hepáticos: El componente GCGR del survodutide proporciona una oxidación directa de la grasa hepática que puede darle una ventaja mecanística en la MASH. Los datos de MASH de la tirzepatida (ensayo SYNERGY-NASH) están pendientes.
• Efectos glucémicos: La tirzepatida ha producido las mayores reducciones de HbA1c reportadas para cualquier antidiabético inyectable (hasta -2,37%) [13]. La reducción de glucosa del survodutide está limitada por los efectos contrarreguladores mediados por el GCGR.

4.2 Survodutide vs. Retatrutida

La retatrutida (LY3437943, Eli Lilly) es un agonista triple GIP/GLP-1/glucagón que activa los tres receptores [8][20]. Por lo tanto, combina los objetivos de receptores tanto de la tirzepatida (GIP + GLP-1) como del survodutide (GLP-1 + glucagón) dentro de una sola molécula. Los datos de Fase 2 mostraron que la retatrutida logró una pérdida de peso del 24,2% a las 48 semanas [20]. Tanto el survodutide como la retatrutida comparten el componente del receptor de glucagón, lo que los distingue de los agonistas puros de GLP-1R y de los agonistas GIP/GLP-1R en su capacidad para aumentar el gasto energético y la oxidación de grasas hepáticas [5][6][8].

5. Farmacocinética

Absorción y Distribución

Tras la inyección subcutánea, el survodutide se absorbe lentamente del sitio de inyección, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas (Tmax) en una mediana de 2 a 3 días post-dosis [19]. La acilación con ácido graso C18 en un residuo de lisina permite una unión reversible de alta afinidad a la albúmina sérica, que es el principal mecanismo que extiende la vida media plasmática y reduce el aclaramiento renal y proteolítico [3][19]. Se estima que la unión a la albúmina es del 99% o superior, lo que restringe la fracción libre (farmacológicamente activa) a los compartimentos vascular e intersticial.

Los estudios de dosis únicas y ascendentes múltiples de Fase I de Jungnik et al. (2023) establecieron el perfil farmacocinético que respalda la dosificación semanal [19]. La vida media de eliminación terminal es de aproximadamente 6 a 7 días, comparable a la de otros productos terapéuticos peptídicos acilados de la clase de las incretinas (retatrutida ~6 días, semaglutida ~7 días, tirzepatida ~5 días).

Eliminación y Estado de Equilibrio

El survodutide presenta una farmacocinética proporcional a la dosis en el rango de dosis clínicas (0,3-6,0 mg), lo que indica una cinética lineal sin evidencia de disposición del fármaco mediada por el objetivo o saturación de la albúmina [19]. Se alcanzan concentraciones en estado de equilibrio después de aproximadamente 4 a 5 semanas de dosificación semanal. La eliminación se produce principalmente a través del catabolismo proteolítico general sin una participación significativa del CYP450, y no se han identificado interacciones farmacológicas clínicamente significativas [19].

Comparación Farmacocinética con Agentes Relacionados

| Parámetro | Survodutide | Retatrutida | Tirzepatida | Semaglutida | |---|---|---|---|---| | Vida media | ~6-7 días | ~6 días | ~5 días | ~7 días | | Acilación | Ácido graso C18 | Ácido di-graso C20 | Ácido di-graso C20 | Ácido di-graso C18 | | Tmax | 2-3 días | 12-72 horas | 8-72 horas | 1-3 días | | Frecuencia de dosificación | Una vez por semana | Una vez por semana | Una vez por semana | Una vez por semana | | Proporcionalidad de la dosis | Lineal | Lineal | Lineal | Lineal |

6. Relaciones Dosis-Respuesta

Relación Dosis-Respuesta para la Pérdida de Peso

El survodutide demuestra una clara relación dependiente de la dosis para la reducción del peso corporal en el ensayo de Fase 2 para la obesidad (46 semanas) [1]:

| Dosis (semanal) | Pérdida de Peso (%) | Respondedores ≥ 10% | Respondedores ≥ 15% | |---|---|---|---| | 0,6 mg | -6,2% | ~25% | ~10% | | 2,4 mg | -12,4% | ~65% | ~35% | | 3,6 mg | -13,2% | ~70% | ~40% | | 4,8 mg | -18,7% | ~83% | ~55% | | Placebo | -2,1% | ~5% | ~2% |

La curva de dosis-respuesta se caracteriza por: (1) pérdida de peso clínicamente significativa incluso a la dosis activa más baja (0,6 mg); (2) una marcada escalada en la eficacia entre 0,6 mg y 2,4 mg; (3) un aumento incremental más moderado entre 2,4 mg y 3,6 mg; y (4) un segundo aumento pronunciado de 3,6 mg a 4,8 mg [1]. Las trayectorias de pérdida de peso no se habían estabilizado a las 46 semanas en todos los grupos de dosis, lo que indica que una mayor duración del tratamiento probablemente produciría reducciones aún mayores.

Relación Dosis-Respuesta Histológica para MASH

El ensayo de Fase 2 para MASH demostró un patrón dependiente de la dosis para todos los puntos finales histológicos a las 48 semanas [2]:

| Punto final | 2,4 mg | 4,8 mg | 6,0 mg | Placebo | |---|---|---|---|---| | Resolución de MASH (sin empeoramiento de la fibrosis) | 47% | 62% | 83% | 18,2% | | Mejora de la fibrosis (1 o más etapas) | 36,4% | 49,2% | 52,5% | 19,5% | | Reducción de grasa hepática (MRI-PDFF) | 40-50% | 55-65% | 70% o más | mínima |

La relación dosis-respuesta para la resolución de MASH es particularmente pronunciada, con la dosis de 6,0 mg logrando una mejora 4,6 veces superior a la del placebo, en comparación con 2,6 veces para la dosis de 2,4 mg [2]. Esto sugiere que el beneficio histológico máximo en MASH requiere dosis más altas que las necesarias para la pérdida de peso sola, lo que probablemente refleja una mayor activación del receptor de glucagón hepático necesaria para los efectos directos dirigidos al hígado [2][4][16].

Relación Dosis-Respuesta Glucémica

En el estudio de Fase 1b, se observaron reducciones dependientes de la dosis de HbA1c de hasta -1,52% [3][19]. La relación dosis-respuesta glucémica está más limitada que la de la pérdida de peso, ya que el componente agonista del GCGR promueve simultáneamente la producción hepática de glucosa, creando un efecto techo en el que el aumento de la estimulación del GCGR a dosis más altas compensa parcialmente los beneficios de reducción de la glucosa de la activación del GLP-1R [3][5].

7. Efectividad Comparativa

Survodutide vs. Tirzepatida

Estos dos agentes representan enfoques duales agonistas fundamentalmente diferentes: el survodutide combina el agonismo de GLP-1R con el de GCGR, mientras que la tirzepatida combina el agonismo de GLP-1R con el de GIPR [1][13].

Pérdida de peso: La tirzepatida a 15 mg logró una pérdida de peso del 22,5% a las 72 semanas (SURMOUNT-1), mientras que el survodutide a 4,8 mg logró un 18,7% a las 46 semanas con curvas de peso aún no estabilizadas [1][13]. La comparación se complica por diferentes duraciones de los ensayos y protocolos de escalada de dosis. La extrapolación sugiere que el survodutide a las 46 semanas puede acercarse o igualar la eficacia de la tirzepatida en puntos de tiempo comparables, aunque no hay datos directos cabeza a cabeza disponibles.

MASH/enfermedad hepática: El componente GCGR del survodutide proporciona una ventaja mecanística para los efectos dirigidos al hígado a través de la estimulación directa de la beta-oxidación hepática de ácidos grasos y la supresión de la lipogénesis de novo [2][4][16]. El survodutide logró la resolución de MASH en el 83% de los pacientes a la dosis más alta. Los datos de MASH de la tirzepatida del ensayo SYNERGY-NASH aún están pendientes, lo que hace que la comparación definitiva sea prematura.

Control glucémico: La tirzepatida ha demostrado reducciones de HbA1c superiores (hasta -2,37%) en comparación con las reducciones de hasta -1,52% del survodutide en la Fase 1b [3][13]. El efecto contrarregulador de la glucosa mediado por el GCGR limita la potencia glucémica del survodutide en comparación con los agentes que carecen del componente de glucagón.

Survodutide vs. Retatrutida

Ambos agentes comparten el mecanismo dual agonista GLP-1R/GCGR, pero la retatrutida añade el agonismo GIPR como tercer objetivo [8][20]. La retatrutida logró una pérdida de peso del 24,2% a las 48 semanas (Fase 2) y del 28,7% a las 68 semanas (Fase 3), superando el 18,7% del survodutide a las 46 semanas [1][20]. La pérdida de peso superior de la retatrutida probablemente refleja la contribución aditiva del agonismo del receptor GIP a la regulación del apetito y la dinámica de la insulina. Ambos agentes comparten una reducción excepcionalmente fuerte de la grasa hepática, consistente con el componente de glucagón compartido.

Survodutide vs. Semaglutida

La semaglutida a 2,4 mg logró una pérdida de peso de aproximadamente el 15-17% a las 68 semanas (STEP 1) y una resolución de MASH en el 59% (ensayo de Fase 2 de NEJM) [12]. El componente GCGR adicional del survodutide proporciona 2-4 puntos porcentuales de pérdida de peso adicional en puntos de tiempo comparables y tasas sustancialmente más altas de resolución de MASH (83% frente al 59%), atribuibles a los efectos hepáticos mediados por el glucagón y los aumentos del gasto energético [1][2][12].

Limitaciones de la Comparación entre Ensayos

Todas las declaraciones comparativas se basan en comparaciones indirectas entre ensayos y deben interpretarse con precaución. Las diferencias en el IMC basal, la prevalencia de diabetes, la duración del ensayo, los protocolos de escalada de dosis, las poblaciones geográficas y las intervenciones de estilo de vida concomitantes limitan la fiabilidad de estas comparaciones. Solo los ensayos aleatorizados cabeza a cabeza pueden proporcionar clasificaciones definitivas de eficacia.

8. Perfil de Seguridad Mejorado

Seguridad Gastrointestinal en Detalle

Los eventos adversos gastrointestinales son el principal factor limitante de la dosis y siguen un patrón predecible [1][2][19]:

Incidencia por evento: Náuseas (34-66%), diarrea (14-33%), vómitos (11-27%) y estreñimiento (7-15%) en los grupos de dosis activa en comparación con el 12% de náuseas con placebo [1][2].

Patrón temporal: La mayoría de los eventos gastrointestinales surgen durante el período de escalada de dosis (primeras 16-20 semanas) y disminuyen sustancialmente a dosis de mantenimiento estables. El protocolo de escalada extendido de 20 semanas utilizado en el ensayo de obesidad fue diseñado específicamente para mitigar la intolerancia gastrointestinal mediante el aumento gradual de la ocupación del receptor [1][19].

Gravedad y manejo: La mayoría de los eventos gastrointestinales son de leves a moderados (grado CTCAE 1-2). Los eventos gastrointestinales graves son infrecuentes. La interrupción debido a eventos adversos fue del 5-15% en los grupos de dosis activa, lo que se encuentra dentro del rango observado para otras terapias basadas en incretinas a dosis máximas [1][2].

Seguridad Hepatobiliar

Se observaron elevaciones leves y transitorias de las enzimas hepáticas (ALT, AST), principalmente en la población del ensayo MASH, lo que probablemente refleja la movilización de grasa hepática en lugar de hepatotoxicidad inducida por el fármaco [2]. En el ensayo MASH, los niveles de enzimas hepáticas mejoraron en general a medida que se resolvía la esteatosis hepática, lo que es un patrón favorable que apoya el beneficio terapéutico en lugar de la lesión hepática. Se recomienda la monitorización de la función hepática durante el tratamiento de MASH [2].

Seguridad Metabólica Relacionada con el Glucagón

El componente agonista del GCGR plantea varias consideraciones teóricas de seguridad que se han abordado en datos clínicos [1][3][5][19]:

Hiperglucemia: A pesar de la estimulación mediada por el GCGR de la producción hepática de glucosa, el efecto glucémico neto del survodutide es de reducción de la glucosa debido a la influencia predominante de la secreción de insulina mediada por el GLP-1R y la supresión del glucagón. No se ha informado de hiperglucemia clínicamente significativa atribuible al componente de glucagón [1][3][19].

Agotamiento de aminoácidos: El glucagón promueve el catabolismo de aminoácidos hepáticos y la ureagénesis, y se han observado reducciones dependientes de la dosis en los niveles de aminoácidos circulantes con survodutide [19]. La importancia clínica de este hallazgo es incierta, pero puede ser necesaria la monitorización del estado nutricional durante el tratamiento crónico, especialmente en pacientes con ingesta de proteínas inadecuada.

Cetogénesis: El componente GCGR estimula la producción de cuerpos cetónicos hepáticos a través de la beta-oxidación de ácidos grasos. Si bien este mecanismo es terapéuticamente beneficioso para reducir la grasa hepática, una cetogénesis excesiva podría teóricamente plantear riesgos en individuos susceptibles. No se ha informado de cetoacidosis diabética ni de cetonemia clínicamente significativa [4][5].

Seguridad Cardiovascular

Se observaron aumentos dependientes de la dosis en la frecuencia cardíaca en reposo de 1 a 5 lpm por encima del placebo, lo que concuerda con el efecto de clase de los agonistas del GLP-1R [1][2]. No se han atribuido eventos cardiovasculares clínicamente significativos al tratamiento con survodutide. El programa de resultados cardiovasculares de Fase 3 en curso proporcionará datos definitivos sobre la seguridad cardiovascular.

Hipoglucemia

El riesgo de hipoglucemia ha sido bajo en todos los ensayos, lo que concuerda con la naturaleza dependiente de la glucosa de la secreción de insulina mediada por el GLP-1R. Se recomienda precaución al combinar survodutide con insulina o sulfonilureas, ya que estas combinaciones pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia [1][2].

Pancreatitis y Seguridad Tiroidea

No se han informado casos confirmados de pancreatitis aguda en el programa clínico de survodutide. Se han observado aumentos asintomáticos de lipasa y amilasa séricas a bajas tasas. Al igual que con todos los agonistas del GLP-1R, se anticipa una advertencia precautoria en recuadro sobre tumores de células C tiroideas (basada en estudios en roedores) para la etiqueta del fármaco, aunque no se han informado malignidades tiroideas en ensayos clínicos [1][2].

9. Desarrollo en Fase 3

Boehringer Ingelheim ha iniciado un programa clínico integral de Fase 3 para el survodutide en múltiples indicaciones:

Programa SYNCHRONIZE (Obesidad)

SYNCHRONIZE-1 es un ensayo de Fase 3 multinacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que inscribe a 725 adultos con obesidad (IMC de 30 o superior) o sobrepeso (IMC de 27 o superior con al menos una complicación de la obesidad) sin diabetes tipo 2 de 14 países. Los participantes se aleatorizan 1:1:1 a survodutide (aumentado a 3,6 o 6,0 mg semanales) o placebo durante 76 semanas. Características basales: edad media 47,1 años, IMC 37,9 kg/m2, circunferencia de cintura 115,2 cm; las comorbilidades prevalentes incluyen hipertensión (40,0%), dislipidemia (33,7%) y prediabetes (30,2%). Los criterios de valoración primarios son el cambio porcentual del peso corporal y la consecución de una reducción del peso corporal de al menos el 5% desde el valor basal hasta la semana 76. El ensayo completó la inscripción con la última visita del paciente estimada en el primer trimestre de 2026, y se esperan resultados más adelante en 2026.

SYNCHRONIZE-2 inscribió a 752 participantes de 133 centros en 19 países, evaluando el survodutide en adultos con obesidad y diabetes tipo 2. También se espera que el ensayo finalice a principios de 2026.

Se planea un ensayo de resultados cardiovasculares dentro del programa SYNCHRONIZE, pero requerirá varios años adicionales para generar resultados definitivos.

Programa LIVERAGE (MASH)

El programa LIVERAGE comprende ensayos de Fase 3 en pacientes con MASH confirmada por biopsia:

• LIVERAGE: Aproximadamente 1.800 adultos con MASH no cirrótica y fibrosis moderada a avanzada (etapas 2-3). Criterios de valoración primarios duales a las 52 semanas: proporción de pacientes que logran la resolución de MASH sin empeoramiento de la fibrosis, y mejora de la fibrosis en al menos 1 etapa sin empeoramiento de la MASH. Una extensión a largo plazo evaluará los resultados de enfermedad hepática en etapa terminal durante aproximadamente 7 años.
• LIVERAGE-Cirrosis: Aproximadamente 1.590 adultos con MASH y cirrosis compensada.

Designación de Terapia de Avance de la FDA

En septiembre de 2024, la FDA de EE. UU. concedió al survodutide la designación de Terapia de Avance para el tratamiento de adultos con MASH no cirrótica y fibrosis moderada o avanzada (etapas 2 o 3), basándose en los convincentes resultados de Fase 2 para MASH (83% de resolución de MASH a la dosis más alta frente al 18% del placebo). Esta designación tiene como objetivo acelerar el desarrollo y la revisión de medicamentos para afecciones graves.

Diabetes Tipo 2

También están en curso ensayos de Fase 3 que evalúan el control glucémico y la pérdida de peso en pacientes con diabetes tipo 2.

6. Dosificación

En los ensayos de Fase 2, el survodutide se administró mediante inyección subcutánea una vez por semana con una escalada gradual de la dosis durante aproximadamente 16-20 semanas para mitigar los eventos adversos gastrointestinales [1][2]. El protocolo de escalada de dosis en el ensayo de obesidad comenzó en 0,3 mg y aumentó a dosis objetivo de 0,6, 2,4, 3,6 o 4,8 mg [1]. En el ensayo MASH, las dosis objetivo fueron de 2,4, 4,8 y 6,0 mg [2].

7. Seguridad y Efectos Secundarios

7.1 Eventos Adversos Gastrointestinales

Al igual que con todos los agonistas del GLP-1R, los efectos secundarios gastrointestinales son los eventos adversos más comunes y el principal factor limitante de la dosis [1][2][19]:

• Náuseas: 34-66% en todos los grupos de dosis (frente al 12% del placebo)
• Diarrea: 14-33%
• Vómitos: 11-27%
• Estreñimiento: 7-15%

La mayoría de los eventos gastrointestinales fueron de leves a moderados en gravedad, ocurrieron durante el período de escalada de dosis y fueron transitorios. La interrupción debido a eventos adversos fue del 5-15% en los grupos de dosis activa [1][2].

7.2 Hepatobiliar

Se observaron aumentos dependientes de la dosis en la frecuencia cardíaca (1-5 lpm por encima del placebo), consistentes con el efecto de clase de los agonistas del GLP-1R [1][2]. Se observaron elevaciones leves y transitorias en las enzimas hepáticas (ALT, AST), principalmente en la población del ensayo MASH [2].

7.3 Efectos Relacionados con el Glucagón

El componente agonista del GCGR plantea preocupaciones teóricas sobre la hiperglucemia y el agotamiento de aminoácidos. En ensayos clínicos, el efecto neto de reducción de la glucosa del componente GLP-1R ha predominado, y no se ha atribuido hiperglucemia clínicamente significativa al componente de glucagón [1][3][19]. Los niveles de aminoácidos se redujeron de forma dependiente de la dosis, aunque la importancia clínica es incierta [19].

7.4 Hipoglucemia

El riesgo de hipoglucemia ha sido bajo en los ensayos, lo que concuerda con la naturaleza dependiente de la glucosa de la secreción de insulina mediada por el GLP-1R. Se recomienda precaución si se combina con insulina o sulfonilureas [1][2].

8. Péptidos Relacionados

See also: Tirzepatide, Semaglutide, Retatrutide, Liraglutide, Dulaglutide

• Tirzepatida -- Agonista dual GIP/GLP-1R (combinación de receptores diferente a la del survodutide). Aprobado por la FDA para diabetes tipo 2 y obesidad.

• Semaglutida -- Agonista selectivo de GLP-1R. El comparador de referencia para la pérdida de peso y la eficacia en MASH.

• Retatrutida -- Agonista triple GIP/GLP-1R/GCGR que combina los objetivos de receptores tanto de la tirzepatida como del survodutide. En desarrollo de Fase 3.

• Liraglutida -- Agonista de GLP-1R de primera generación aprobado para diabetes tipo 2 y obesidad. Dosificación una vez al día.

• Dulaglutida -- Agonista de GLP-1R una vez por semana aprobado para diabetes tipo 2 con beneficio cardiovascular.

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