Vasoactive Intestinal Peptide (VIP)

1. Resumen

El péptido intestinal vasoactivo (VIP) es un neuropéptido de 28 aminoácidos perteneciente a la superfamilia del glucagón/secretina, aislado por primera vez de extractos duodenales de cerdo por Sami Said y Viktor Mutt en 1970 [1]. Caracterizado originalmente por su potente actividad vasodilatadora, el VIP se ha convertido en una de las moléculas de señalización más versátiles de la fisiología de los mamíferos, con funciones establecidas en la vasodilatación, la relajación del músculo liso, la secreción exocrina y endocrina, la modulación inmune, la neuroprotección y la regulación del ritmo circadiano [3][7][11].

El péptido maduro tiene la secuencia HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN-NH2, un peso molecular de 3326,8 Da y un C-terminal amidado característico esencial para la actividad biológica. El VIP adopta una conformación alfa-helicoidal desde aproximadamente Val-3 hasta Asn-24, flanqueado por regiones N- y C-terminales desordenadas. Está codificado por el gen VIP en el cromosoma 6q25.2 como parte de un precursor prepro-VIP de 170 aminoácidos que también produce PHM-27 (péptido histidina metionina) en humanos [3][21].

El VIP señaliza principalmente a través de dos receptores acoplados a proteínas G de la clase B: VPAC1 y VPAC2, ambos se unen al VIP con afinidad nanomolar (Kd aproximadamente 1 nM). Estos receptores se acoplan predominantemente a proteínas Gs, activando la adenilil ciclasa y aumentando el cAMP intracelular, lo que a su vez activa la proteína quinasa A (PKA) y las proteínas de intercambio activadas por cAMP (Epac). El VIP también se une al receptor PAC1 con una afinidad mucho menor (Kd >500 nM), lo que lo distingue del polipéptido activador de la adenilil ciclasa pituitaria (PACAP) estrechamente relacionado, que se une a los tres receptores con alta afinidad [4][5][6].

La importancia clínica del VIP se extiende a múltiples áreas terapéuticas. Su forma sintética, la aviptadil (comercializada con el nombre de Zyesami), tiene la designación de medicamento huérfano de la FDA para el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y la hipertensión arterial pulmonar (HAP), y recibió la designación de vía rápida de la FDA para la insuficiencia respiratoria asociada a COVID-19 [14][23]. Las amplias propiedades inmunomoduladoras del VIP, que incluyen la desviación hacia Th2, la inducción de células T reguladoras y la desactivación de macrófagos, lo han convertido en uno de los péptidos antiinflamatorios endógenos más intensamente estudiados en inmunología [7][10][16].

Peso Molecular

3326.8 Da

Secuencia

HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN-NH2 (28 aa)

Longitud del Péptido

28 aminoácidos

Fórmula Molecular

C147H237N43O43S

Gen

VIP (6q25.2); prepro-VIP también codifica PHM-27

Receptores Primarios

VPAC1 (Kd ~1 nM), VPAC2 (Kd ~1 nM); baja afinidad en PAC1 (Kd >500 nM)

Descubrimiento

Said & Mutt, 1970 (extractos duodenales de cerdo)

Vida Media Plasmática

~1-2 minutos (rápida degradación peptídica)

Análogo Sintético

Aviptadil (Zyesami) - medicamento huérfano de la FDA para ARDS e hipertensión pulmonar

2. Descubrimiento y Contexto Histórico

El descubrimiento del VIP surgió de una observación inesperada. A finales de la década de 1960, Sami I. Said, del Medical College of Virginia, descubrió que la inyección sistémica de extractos de pulmón de mamíferos producía una profunda vasodilatación e hipotensión, lo que sugería la presencia de una sustancia vasoactiva desconocida [3]. Buscando una fuente de tejido más práctica para la purificación, Said se asoció con Viktor Mutt en el Instituto Karolinska de Estocolmo, el mismo laboratorio donde Mutt había ayudado previamente a aislar la secretina y la colecistoquinina.

Volviendo a los extractos duodenales de cerdo, que estaban disponibles en mayores cantidades, Said y Mutt aislaron una fracción peptídica con potente actividad vasodilatadora y publicaron su descubrimiento histórico en Science en 1970 [1]. Nombraron a la nueva molécula "péptido intestinal vasoactivo" por su origen y su acción biológica más destacada. La secuenciación posterior reveló un péptido de 28 aminoácidos con homología estructural con la secretina, el glucagón y el péptido inhibidor gástrico, situándolo dentro de lo que ahora se reconoce como la superfamilia del glucagón/secretina [3].

Un avance crucial se produjo en 1976, cuando Said y Rosenberg demostraron que el VIP se expresaba abundantemente en el cerebro y los nervios periféricos, transformando su clasificación de hormona intestinal a neuropéptido con doble distribución periférica y central [2]. Este descubrimiento abrió vastas nuevas vías de investigación, revelando las funciones del VIP como neurotransmisor y neuromodulador en el sistema nervioso entérico, las neuronas parasimpáticas y poblaciones específicas de interneuronas corticales.

La clonación de los receptores VPAC1 (1992) y VPAC2 (1994) proporcionó las herramientas moleculares necesarias para diseccionar las vías de señalización del VIP. El desarrollo de la aviptadil (VIP sintético) para aplicaciones clínicas, y el trabajo seminal de Mario Delgado y Doina Ganea a partir de finales de la década de 1990 sobre la inmunobiología del VIP, establecieron al VIP como un candidato principal para la inmunoterapia basada en neuropéptidos [7][8][9].

3. Biología Molecular y Expresión Génica

Estructura y Procesamiento del Gen

El gen humano VIP se encuentra en el cromosoma 6q25.2 y abarca aproximadamente 9 kilobases, conteniendo siete exones separados por seis intrones que dividen el gen en dominios funcionales [21]. El gen codifica una preproproteína de 170 aminoácidos (prepro-VIP) que incluye un péptido señal de aproximadamente 20 aminoácidos, el péptido PHM-27 (péptido histidina metionina-27, el homólogo humano del PHI de cerdo) y el propio VIP. Tanto el PHM-27 como el VIP están flanqueados por sitios de escisión dibásica y requieren procesamiento postraduccional por convertasas de prohormonas, seguido de amidación C-terminal por la peptidilglicina alfa-amidante monoxigenasa (PAM) [3][21].

Distribución Tisular

El VIP se expresa ampliamente en todo el sistema nervioso central y periférico. En el SNC, las neuronas que expresan VIP se encuentran en la corteza cerebral (donde el VIP marca una clase distinta de interneuronas GABAérgicas), el hipocampo, el hipotálamo (particularmente el núcleo supraquiasmático), la amígdala y el tálamo [11][12]. En el sistema nervioso periférico, el VIP es un neurotransmisor importante de las neuronas parasimpáticas y no adrenérgicas, no colinérgicas (NANC) que inervan el músculo liso, las glándulas exocrinas y los vasos sanguíneos en los tractos respiratorio, gastrointestinal y urogenital [21].

Es importante destacar que el VIP también es expresado por las células inmunes. Los linfocitos T CD4+ y CD8+ producen y secretan VIP, con la mayor producción por las células Th2 y T2 CD8+. Esta producción endógena por células inmunes proporciona una señal antiinflamatoria autócrina/paracrina dentro del microambiente inmune [16].

Relaciones de Superfamilia

El VIP pertenece a una familia de péptidos estructuralmente relacionados que incluye la secretina, el glucagón, el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1), el péptido similar al glucagón-2 (GLP-2), el péptido inhibidor gástrico (GIP), la hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH), el polipéptido activador de la adenilil ciclasa pituitaria (PACAP) y la helodermina. Estos péptidos comparten homología de secuencia, estructura secundaria alfa-helicoidal y señalización a través de GPCRs de la clase B (familia de la secretina) [4][5].

4. Mecanismo de Acción

Farmacología de los Receptores

El VIP ejerce sus efectos biológicos a través de dos receptores principales, VPAC1 y VPAC2, con distintos patrones de distribución tisular y características de señalización [5][6]:

VPAC1 se expresa constitutivamente en linfocitos T, macrófagos, células dendríticas, monocitos, mastocitos, células epiteliales pulmonares, hepatocitos hepáticos y neuronas en todo el SNC y el sistema nervioso entérico. En el endotelio vascular, VPAC1 media la vasodilatación a través de la generación de óxido nítrico (NO). En las células inmunes, VPAC1 es el receptor predominante que impulsa los efectos antiinflamatorios del VIP [6][10].

VPAC2 es el receptor VIP dominante en el músculo liso (vascular, de las vías respiratorias, gastrointestinal), el núcleo supraquiasmático (SCN), las células beta pancreáticas, y se regula al alza selectivamente en las células T activadas y tras la estimulación de macrófagos a través de TLR2/TLR4. En los vasos sanguíneos, VPAC2 induce la vasodilatación del músculo liso independiente de NO. En el SCN, VPAC2 es esencial para la sincronización circadiana [6][11][12].

PAC1 tiene una afinidad mínima por el VIP (Kd >500 nM frente a aproximadamente 0,5 nM para el PACAP) y media principalmente la señalización específica del PACAP. PAC1 se expresa en macrófagos y algunas poblaciones neuronales [5][16].

Cascadas de Señalización

La vía de señalización canónica del VIP comienza con la unión del ligando a VPAC1 o VPAC2, que activa la proteína G estimuladora Gs-alfa. Esto estimula la adenilil ciclasa, produciendo cAMP a partir de ATP. El aumento de cAMP activa dos sistemas efectores principales [4][6]:

1. PKA (proteína quinasa A): Fosforila CREB (proteína de unión al elemento de respuesta al cAMP), activando la transcripción de genes antiinflamatorios. La PKA también inhibe la transcripción de citoquinas proinflamatorias dependiente de NF-kappaB al bloquear la actividad de la IkappaB quinasa y suprimir la señalización Jak1/Jak2-STAT1 aguas abajo de IFN-gamma.

2. Epac (proteína de intercambio activada directamente por cAMP): Activa la GTPasa Rap1, contribuyendo a la reorganización del citoesqueleto, la adhesión celular y la exocitosis.

Las vías de señalización secundarias incluyen la activación de la fosfolipasa C (PLC) a través del acoplamiento Gq (particularmente en VPAC2), movilizando el calcio intracelular y activando la proteína quinasa C (PKC). El VIP también modula las cascadas MAPK (ERK1/2, JNK, p38) de manera dependiente del tipo celular [4][6].

Vasodilatación y Relajación del Músculo Liso

El VIP es uno de los vasodilatadores endógenos más potentes. El mecanismo es dual: VPAC1 en las células endoteliales desencadena la síntesis de NO a través de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), mientras que VPAC2 en las células del músculo liso relaja directamente el músculo liso vascular a través de la reducción dependiente de cAMP del calcio intracelular [6][13]. En las vías respiratorias, el VIP liberado de las neuronas NANC relaja el músculo liso bronquial, funcionando como el principal neuropéptido broncodilatador que se opone a la broncoconstricción colinérgica. En el tracto gastrointestinal, el VIP media la relajación descendente en el reflejo peristáltico y la relajación del esfínter [21].

5. Aplicaciones Investigadas

Hipertensión Arterial Pulmonar

Nivel de evidencia: Moderado (datos clínicos piloto; designación de medicamento huérfano)

Los receptores de VIP se expresan abundantemente en el músculo liso y el endotelio de la arteria pulmonar, y se ha observado deficiencia de VIP en el suero y el tejido pulmonar de pacientes con hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPI) [13]. En un estudio clínico pionero, Petkov y colegas (2003) trataron a ocho pacientes con HAPI utilizando VIP inhalado (200 microgramos diarios en cuatro inhalaciones divididas) durante tres meses. Los resultados fueron notables: la presión arterial pulmonar media disminuyó aproximadamente 14 mmHg, la resistencia vascular pulmonar disminuyó, el gasto cardíaco mejoró y la distancia de caminata de 6 minutos aumentó, todo ello sin efectos secundarios sistémicos atribuibles a las propiedades vasodilatadoras del VIP [13].

El mecanismo implica la elevación de cAMP mediada por VIP en las células del músculo liso de la arteria pulmonar (causando relajación y efectos antiproliferativos) y la supresión del remodelado vascular. La aviptadil tiene la designación de medicamento huérfano de la FDA para la hipertensión pulmonar, y estudios adicionales de VIP inhalado han confirmado mejoras hemodinámicas en pacientes con HAP [13][23].

SDRA y COVID-19 (Aviptadil/Zyesami)

Nivel de evidencia: Moderado (ensayo Fase IIb/III completado; designación de vía rápida de la FDA)

El VIP tiene una alta concentración de receptores en las células alveolares tipo II (ATII), que son responsables de la producción de surfactante y la reparación alveolar. La unión del VIP a VPAC1 en las células ATII inhibe la apoptosis, suprime la liberación de citoquinas y preserva la producción de surfactante, propiedades que lo convirtieron en un fuerte candidato para el tratamiento del SDRA [14][23].

Durante la pandemia de COVID-19, la aviptadil recibió la designación de vía rápida de la FDA para el tratamiento de COVID-19 crítico con insuficiencia respiratoria. El ensayo Fase IIb/III COVID-AIV (NCT04311697) inscribió a 196 pacientes con COVID-19 crítico e insuficiencia respiratoria. Se administró aviptadil intravenoso a dosis crecientes (50, 100 y 150 pmol/kg/h durante 12 horas diarias durante tres días). Los resultados demostraron [14]:

• No hubo eventos adversos graves relacionados con el fármaco en el brazo de aviptadil.
• Una tendencia hacia una mejor supervivencia y recuperación respiratoria a los 60 días (OR 1,6; IC 95% 0,86-3,11), aunque el objetivo principal no alcanzó significación estadística.
• El análisis de subgrupos mostró un mayor beneficio en pacientes con oxígeno nasal de alto flujo.

Por separado, se evaluaron formulaciones inhaladas de aviptadil (Zyesami) en ensayos adicionales (NCT04360096, NCT05137795) para SDRA grave por COVID-19. El mecanismo del VIP en el SDRA implica el bloqueo de la tormenta de citoquinas a través de la inhibición de TNF-alfa, IL-6 e IL-12, la reducción de HMGB1 (un mediador inflamatorio tardío), la preservación de la viabilidad de las células ATII y el mantenimiento de la producción de surfactante [14][23].

Modulación Inmune y Enfermedad Autoinmune

Nivel de evidencia: Fuerte (preclínica extensa; investigación pionera en inmunología)

Las propiedades inmunomoduladoras del VIP han sido caracterizadas más a fondo por los grupos de Mario Delgado y Doina Ganea, cuyo trabajo desde finales de la década de 1990 ha establecido al VIP como un regulador maestro de la homeostasis inmune [7][8][9][10][16]. Los efectos inmunológicos del VIP operan en múltiples niveles:

Desactivación de macrófagos: El VIP inhibe potentemente la producción de mediadores proinflamatorios de macrófagos y microglía activados, incluyendo TNF-alfa, IL-6, IL-12, iNOS (óxido nítrico sintasa), COX-2 y HMGB1. Simultáneamente, el VIP aumenta la citoquina antiinflamatoria IL-10. Estos efectos se median principalmente a través de VPAC1 y la vía cAMP/PKA, que suprime la translocación nuclear de NF-kappaB y bloquea la señalización Jak/STAT inducida por IFN-gamma [7][10].

Equilibrio Th1/Th2: El VIP inhibe la diferenciación y expansión de células Th1 proinflamatorias mientras promueve la inmunidad Th2. El mecanismo es multifacético: el VIP reduce la producción de IL-12 por las células presentadoras de antígenos (esencial para la polarización Th1), bloquea la señalización de IL-12 a través de JAK2/STAT4 en las células T, induce los factores de transcripción Th2 c-Maf y JunB, y promueve la supervivencia de las células Th2 mientras aumenta la susceptibilidad de las células Th1 a la apoptosis a través de FasL/granzima B [7][16].

Inducción de células T reguladoras: El VIP genera células dendríticas tolerogénicas (tDCs) caracterizadas por una baja expresión de moléculas coestimuladoras (CD40, CD80, CD86), una producción reducida de IL-12 y una alta secreción de IL-10. Estas tDCs inducidas por VIP impulsan la diferenciación de células T reguladoras CD4+Foxp3+ (Tregs) que suprimen la proliferación de células T singénicas y alogénicas [8][9]. El VIP también promueve la expansión de Tregs a través de efectos directos sobre células T vírgenes a través de VPAC2.

Modulación de quimiocinas: El VIP reduce la producción de quimiocinas proinflamatorias (CXCL1, CXCL2, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CXCL10) de macrófagos y microglía, mientras promueve quimiocinas que atraen Th2 como CCL22. Esto desplaza los patrones de reclutamiento de células inmunes lejos de la infiltración inflamatoria [10][16].

En modelos animales, la administración de VIP (típicamente 1-5 nmol i.p.) ha demostrado eficacia terapéutica en artritis inducida por colágeno, encefalomielitis autoinmune experimental (modelo de esclerosis múltiple), colitis TNBS y DSS, diabetes tipo 1, uveítis autoinmune y síndrome de Sjogren [7][10][16]. La terapia con células dendríticas tolerogénicas pulsadas con VIP ha demostrado detener la progresión de la enfermedad en modelos de artritis establecida, representando un enfoque de terapia celular que evita la corta vida media plasmática del VIP [8][9].

Neuroprotección

Nivel de evidencia: Moderado (datos preclínicos sólidos)

El VIP ejerce efectos neuroprotectores a través de mecanismos directos e indirectos. Directamente, el VIP estimula la liberación de factores neurotróficos derivados de glía, especialmente el factor neurotrófico dependiente de la actividad (ADNF) y la proteína neuroprotectora dependiente de la actividad (ADNP), que proporcionan protección a concentraciones femtomolares [17]. Indirectamente, el VIP suprime la neuroinflamación al desactivar la microglía y reducir la producción de mediadores neurotóxicos (TNF-alfa, IFN-gamma, especies reactivas de oxígeno) [17][19].

Enfermedad de Parkinson: El VIP y su análogo superpotente stearil-Nle17-VIP (SNV, aproximadamente 100 veces más potente que el VIP) protegieron las neuronas dopaminérgicas contra la toxicidad inducida por MPTP en cultivos primarios y en modelos de ratón in vivo. El mecanismo implica el bloqueo de la activación de la microglía y el aumento de la resistencia celular al estrés oxidativo a través de la liberación de ADNF/ADNP [17]. Los agonistas selectivos de VPAC2 facilitan la transformación inmune de fenotipos proinflamatorios a neuroprotectores al inducir células T reguladoras que atenúan la neuroinflamación nigroestriatal [20].

Enfermedad de Alzheimer: El VIP mejoró marcadamente la fagocitosis de beta-amiloide 42 fibrilar por la microglía a través de la señalización dependiente de PKC y redujo la deposición de placas amiloides en ratones transgénicos APP/PS1 [18]. El VIP también inhibe la neurodegeneración inducida por beta-amiloide al suprimir la liberación de factores inflamatorios y neurotóxicos de la microglía activada [19].

Regulación del Ritmo Circadiano

Nivel de evidencia: Fuerte (mecanismo molecular establecido)

El VIP es la molécula candidata principal responsable de la sincronización intercelular dentro del núcleo supraquiasmático (SCN), el marcapasos circadiano maestro [11][12]. Aproximadamente el 10-20% de las neuronas del SCN expresan VIP, concentradas en la región "central" ventrolateral que recibe entrada fótica directa a través del tracto retinohipotalámico. Estas neuronas VIP retinoreceptoras transmiten información de temporización fótica a la red más amplia del SCN [11].

El VIP señaliza a través de los receptores VPAC2 en las neuronas del SCN vecinas. La pérdida de VIP o VPAC2 anula los ritmos de disparo circadianos en aproximadamente la mitad de las neuronas del SCN y altera la sincronía entre las neuronas rítmicas, lo que lleva a la arritmia conductual y a ciclos de sueño-vigilia alterados en ratones knockout [11]. El mecanismo molecular implica la activación por VIP-VPAC2 de la señalización ERK1/2, que está sintonizada por el regulador negativo DUSP4 (fosfatasa de doble especificidad 4) para permitir la reprogramación circadiana de la expresión de genes del reloj [12].

El VIP también juega un papel en la coordinación circadiana periférica. Los ratones deficientes en VIP muestran ritmos atenuados de expresión de genes del reloj no solo en el SCN sino también en órganos periféricos, lo que sugiere que el VIP contribuye a la coherencia circadiana sistémica [11][12].

Enfermedad Inflamatoria Intestinal

Nivel de evidencia: Moderado (modelos preclínicos; justificación clínica)

El VIP se expresa abundantemente en las neuronas entéricas de todo el tracto gastrointestinal, donde regula la motilidad, el transporte de agua e iones, la secreción de moco y la homeostasis inmune de la mucosa [21][22]. La pérdida de los niveles de VIP intestinal se ha implicado en la patogénesis de la EII humana y los modelos de colitis en roedores [22].

En modelos de enfermedad de Crohn inducida por TNBS, la administración de VIP (1-5 nmol) redujo la gravedad clínica e histopatológica de la colitis y disminuyó los niveles de citoquinas Th1 [7][22]. Sin embargo, la administración sistémica de VIP se ve limitada por la rápida degradación y la hipotensión que limita la dosis. Los enfoques de nanomedicina ofrecen una solución: el VIP encapsulado en micelas estabilizadas estéricamente (VIP-SSM) a 0,25 nmol revirtió la inflamación y la diarrea asociadas a la colitis de manera más efectiva que el VIP libre, sin causar hipotensión sistémica [25].

Disfunción Eréctil

Nivel de evidencia: Moderado (papel fisiológico establecido; terapia combinada clínica)

El VIP se libera de las terminales nerviosas NANC cavernosas junto con el óxido nítrico y la acetilcolina durante la respuesta eréctil. El VIP activa la adenilil ciclasa en el músculo liso del cuerpo cavernoso, aumentando el cAMP y reduciendo el calcio intracelular para facilitar la relajación del músculo liso y la tumescencia del pene [4].

Aunque el VIP intracavernoso por sí solo no induce de manera fiable una erección completa (a diferencia de los enfoques basados en NO), el producto combinado Invicorp (VIP 25 microgramos más fentolamina 1-2 mg) se ha utilizado clínicamente para la disfunción eréctil, particularmente en pacientes que no responden a los inhibidores de la fosfodiesterasa-5. El enfoque combinado aprovecha la relajación dependiente de cAMP del VIP junto con el bloqueo alfa-adrenérgico de la fentolamina [16].

6. Síndrome VIPoma

Los VIPomas son tumores neuroendocrinos raros (incidencia anual de aproximadamente 1 por cada 10 millones) que hipersecretan patológicamente VIP, produciendo el síndrome clínico descrito por primera vez por Verner y Morrison en 1958 [24]. El síndrome, conocido como WDHA (diarrea acuosa, hipopotasemia, aclorhidria), síndrome de Verner-Morrison o cólera pancreático, resulta de las acciones fisiológicas del VIP amplificadas a extremos patológicos.

Características clínicas: incluyen diarrea secretora profusa (a menudo >3 litros/día, acuosa, inodora, persistente en ayunas), hipopotasemia (debido a la pérdida masiva de potasio intestinal, que causa debilidad muscular y arritmias cardíacas), aclorhidria o hipoclorhidria (el VIP inhibe la secreción de ácido gástrico), hiperglucemia (el VIP estimula la glucogenólisis hepática), hipercalcemia y episodios de rubor [24].

Patología: Aproximadamente el 90% de los VIPomas surgen en el páncreas (predominantemente cuerpo y cola), suelen ser solitarios y varían de 1 a 7 cm de diámetro. Aproximadamente el 60-80% son malignos en el momento del diagnóstico, con metástasis hepáticas comunes. Los VIPomas extrapancreáticos pueden originarse en ganglioneuromas, ganglioneuroblastomas o feocromocitomas [24].

Diagnóstico: Requiere niveles séricos de VIP >200 pg/mL (normal <190 pg/mL) en el contexto de diarrea secretora. La localización del tumor se realiza mediante TC, RM o gammagrafía de receptores de somatostatina (OctreoScan) [24].

Tratamiento: Los análogos de somatostatina (octreótida, lanreótida) controlan la diarrea y reducen la secreción de VIP en la mayoría de los pacientes. La resección quirúrgica es curativa para tumores localizados, con una tasa de supervivencia a 5 años de aproximadamente el 95% para enfermedad benigna resecable. Los VIPomas metastásicos tienen un peor pronóstico pero pueden responder a cirugía citorreductora, terapia de radionúclidos de receptores de péptidos (PRRT) o quimioterapia [24].

7. Comparación con PACAP

El polipéptido activador de la adenilil ciclasa pituitaria (PACAP) es el pariente estructural más cercano del VIP, compartiendo aproximadamente un 68% de identidad en la secuencia de aminoácidos. Ambos péptidos pertenecen a la superfamilia del glucagón/secretina y señalizan a través de sistemas de receptores superpuestos. Sin embargo, las diferencias farmacológicas clave tienen importantes implicaciones biológicas y terapéuticas [4][5]:

| Característica | VIP | PACAP | |---|---|---| | Longitud | 28 aminoácidos | 38 o 27 aminoácidos (PACAP-38, PACAP-27) | | Afinidad del receptor | VPAC1 ~1 nM; VPAC2 ~1 nM; PAC1 >500 nM | VPAC1 ~1 nM; VPAC2 ~1 nM; PAC1 ~0,5 nM | | Receptor selectivo | Ninguno (VPAC1/VPAC2 compartido) | PAC1 (selectividad 1000 veces mayor que el VIP) | | Rol inmune dominante | Antiinflamatorio, inducción Th2/Treg | Superpuesto; más énfasis neurotrófico | | Rol circadiano | Sincronizador principal del SCN vía VPAC2 | Señal de sincronización fótica al SCN | | Vida media | ~1-2 minutos | ~5-10 minutos | | Desarrollo clínico | Aviptadil (SDRA, HAP) | Candidatos clínicos limitados |

La distinción crítica se encuentra en el receptor PAC1: el PACAP se une con una afinidad aproximadamente 1000 veces mayor que el VIP, lo que permite la señalización específica del PACAP en neuronas, células cromafines suprarrenales y poblaciones inmunes selectas donde predomina PAC1 [5]. Esta selectividad del receptor significa que, si bien el VIP y el PACAP comparten efectos mediados por VPAC1/VPAC2 (vasodilatación, modulación inmune), el PACAP tiene funciones adicionales mediadas por PAC1 en la supervivencia neuronal, la plasticidad sináptica y las respuestas al estrés que el VIP no puede activar eficientemente [4][19].

Para el desarrollo de fármacos, la homología de secuencia del 56% entre PAC1 y VPAC1 y la reactividad cruzada de los péptidos nativos han planteado importantes desafíos en el desarrollo de agonistas y antagonistas selectivos de receptores [5].

8. Perfil de Seguridad

El VIP tiene un perfil de seguridad favorable cuando se administra por vías apropiadas, aunque su potente actividad vasodilatadora requiere monitorización hemodinámica durante la administración intravenosa [13][14][23].

Aviptadil intravenoso: El ensayo Fase IIb/III COVID-AIV (196 pacientes) no informó eventos adversos graves relacionados con el fármaco. Los efectos observados con mayor frecuencia incluyen hipotensión transitoria dependiente de la dosis y taquicardia compensatoria, rubor facial y diarrea. La vida media plasmática extremadamente corta (1-2 minutos) limita la acumulación sistémica y proporciona un margen de seguridad natural [14].

VIP inhalado: La administración por inhalación ofrece un perfil de seguridad marcadamente mejorado. En el estudio de hipertensión pulmonar (200 microgramos diarios durante 3 meses), prácticamente ningún paciente experimentó efectos secundarios sistémicos. La vía inhalatoria administra el VIP directamente a la vasculatura pulmonar y a las células ATII, minimizando la exposición sistémica [13].

Administración nasal: Las formulaciones de spray nasal de VIP son generalmente bien toleradas, con efectos leves que incluyen molestias nasales, dolor de cabeza transitorio, rubor y mareos ocasionales.

Consideraciones clave:

• La corta vida media del VIP exige infusión sostenida o estrategias de administración alternativas para aplicaciones sistémicas.
• La sensibilidad a la degradación por peptidasas (NEP, DPP-IV) en el plasma limita la biodisponibilidad oral e inyectable.
• Las estrategias de mitigación en desarrollo incluyen análogos de VIP químicamente estabilizados, encapsulación en nanomedicina (micelas estabilizadas estéricamente), modificaciones resistentes a peptidasas y enfoques de terapia celular (células dendríticas tolerogénicas pulsadas con VIP) [16][25].

9. Dosis en Investigación

El VIP es un neuropéptido endógeno sin un régimen de dosificación humana aprobado estandarizado. La dosificación en investigación clínica y preclínica ha variado según la vía y la indicación:

• Inhalado (hipertensión pulmonar): 200 microgramos diarios en cuatro inhalaciones divididas (50 microgramos cada una) [13]
• Intravenoso (SDRA/COVID-19): Dosis crecientes de 50, 100 y 150 pmol/kg/h en infusiones de 12 horas durante tres días consecutivos [14]
• Intracavernoso (disfunción eréctil): 25 microgramos de VIP combinados con 1-2 mg de fentolamina (formulación Invicorp)
• Modulación inmune preclínica (ratones): 1-5 nmol (aproximadamente 3-17 microgramos) por inyección intraperitoneal, típicamente repetida 5 veces a lo largo del curso de la enfermedad [7][16]
• Nanomedicina (VIP-SSM): 0,25 nmol como formulación de micela estabilizada estéricamente en modelos de colitis murina [25]

10. Resumen de Evidencia Clínica

11. Péptidos Relacionados

See also: Substance P, CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide), Neuropeptide Y, Oxytocin, Adrenomedullin

12. Referencias

1. [1] Said SI, Mutt V. (1970). Polypeptide with broad biological activity: isolation from small intestine. Science. DOI PubMed
2. [2] Said SI, Rosenberg RN. (1976). Vasoactive intestinal polypeptide: abundant immunoreactivity in neural cell lines and normal nervous tissue. Science. DOI PubMed
3. [3] Said SI. (2007). The discovery of VIP: initially looked for in the lung, isolated from intestine, and identified as a neuropeptide. Peptides. DOI PubMed
4. [4] Dickson L, Finlayson K. (2009). VPAC and PAC receptors: from ligands to function. Pharmacology & Therapeutics. DOI PubMed
5. [5] Harmar AJ, Fahrenkrug J, Gozes I, Laburthe M, May V, Pisegna JR, et al. (2012). Pharmacology and functions of receptors for vasoactive intestinal peptide and pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide: IUPHAR Review 1. British Journal of Pharmacology. DOI PubMed
6. [6] Couvineau A, Laburthe M. (2012). VPAC receptors: structure, molecular pharmacology and interaction with accessory proteins. British Journal of Pharmacology. DOI PubMed
7. [7] Delgado M, Pozo D, Ganea D. (2004). The significance of vasoactive intestinal peptide in immunomodulation. Pharmacological Reviews. DOI PubMed
8. [8] Gonzalez-Rey E, Chorny A, Delgado M. (2005). Vasoactive intestinal peptide induces regulatory dendritic cells with therapeutic effects on autoimmune disorders. Proceedings of the National Academy of Sciences. DOI PubMed
9. [9] Delgado M, Gonzalez-Rey E, Ganea D. (2005). The neuropeptide vasoactive intestinal peptide generates tolerogenic dendritic cells. Journal of Immunology. DOI PubMed
10. [10] Ganea D, Hooper KM, Kong W. (2015). The neuropeptide VIP: direct effects on immune cells and involvement in inflammatory and autoimmune diseases. Acta Physiologica. DOI PubMed
11. [11] Aton SJ, Colwell CS, Harmar AJ, Waschek J, Herzog ED. (2005). Vasoactive intestinal polypeptide mediates circadian rhythmicity and synchrony in mammalian clock neurons. Nature Neuroscience. DOI PubMed
12. [12] Hamnett R, Crosby P, Chesham JE, Hastings MH. (2019). Vasoactive intestinal peptide controls the suprachiasmatic circadian clock network via ERK1/2 and DUSP4 signalling. Nature Communications. DOI PubMed
13. [13] Petkov V, Mosgoeller W, Ziesche R, Raderer M, Stiebellehner L, Germann P, et al. (2003). Vasoactive intestinal peptide as a new drug for treatment of primary pulmonary hypertension. The Journal of Clinical Investigation. DOI PubMed
14. [14] Youssef JG, Lavin P, Engelen MPKJ, Hsieh MH, Saggar R, Javitt JC, et al. (2022). The use of IV vasoactive intestinal peptide (aviptadil) in patients with critical COVID-19 respiratory failure. Critical Care Medicine. DOI PubMed
15. [15] Gomariz RP, Juarranz Y, Abad C, Arranz A, Leceta J, Martinez C. (2006). VIP-PACAP system in immunity: new insights for multitarget therapy. Annals of the New York Academy of Sciences. DOI PubMed
16. [16] Delgado M, Ganea D. (2013). Vasoactive intestinal peptide: a neuropeptide with pleiotropic immune functions. Amino Acids. DOI PubMed
17. [17] Brenneman DE, Hauser J, Neale E, Rubinraut S, Fridkin M, Davidson A, et al. (2000). VIP prevents neurotoxicity in neuronal cultures: relevance to neuroprotection in Parkinson's disease. Brain Research. DOI PubMed
18. [18] Song S, Li B, Bhatt DK, Bhatt DL, et al. (2012). VIP enhances phagocytosis of fibrillar beta-amyloid by microglia and attenuates amyloid deposition in the brain of APP/PS1 mice. PLoS ONE. DOI PubMed
19. [19] Dejda A, Bhatt DK, Bhatt DL, et al. (2020). Protective effects of PACAP and VIP against cognitive decline in neurodegenerative diseases. Frontiers in Cellular Neuroscience. DOI PubMed
20. [20] Bains M, Laney C, Wolfe AE, Orr M, Mackenzie JM, Siefert SA, et al. (2015). Selective VIP receptor agonists facilitate immune transformation for dopaminergic neuroprotection in MPTP-intoxicated mice. Journal of Neuroscience. DOI PubMed
21. [21] Vu JP, Luong L, Parsons WF, Oh S, Adamson SE, Jain S, et al. (2019). Recent advances in vasoactive intestinal peptide physiology and pathophysiology: focus on the gastrointestinal system. F1000Research. DOI PubMed
22. [22] Iwasaki M, Akiba Y, Kaunitz JD. (2013). VIP in inflammatory bowel disease: state of the art. Digestive Diseases and Sciences. DOI PubMed
23. [23] Ghosh A, Bhatt DK. (2022). Anticipated pharmacological role of aviptadil on COVID-19. Environmental Science and Pollution Research. DOI PubMed
24. [24] Verner JV, Morrison AB. (1958). Islet cell tumor and a syndrome of refractory watery diarrhea and hypokalemia. American Journal of Medicine. DOI PubMed
25. [25] Onoue S, Yamada S. (2018). VIP nanomedicine for the management of inflammatory bowel disease. International Journal of Nanomedicine. DOI PubMed