Adipotide (FTPP)

1. Vue d'ensemble

L'adipotide, également connu sous le nom de FTPP (Fat-Targeted Proapoptotic Peptide) ou Prohibitin-Targeting Peptide 1 (PTP-1), est un peptidomimétique chimerique synthétique conçu pour détruire sélectivement l'approvisionnement sanguin du tissu adipeux blanc (TAB). Développé à l'University of Texas Health Science Center at Houston par Mikhail G. Kolonin, Renata Pasqualini et Wadih Arap, l'adipotide représente un agent perturbateur vasculaire de première classe spécifiquement conçu pour cibler le tissu adipeux.

Le composé a été développé grâce à une collaboration qui a conduit à une licence par Arrowhead Research Corporation (maintenant Arrowhead Pharmaceuticals) pour le développement clinique. Un essai humain de phase I a été initié en 2012 mais a finalement été interrompu en raison de néphrotoxicité, et le développement clinique a été définitivement arrêté en 2019. Cependant, la recherche fondamentale a donné naissance à une nouvelle classe de peptides "chasseurs-tueurs" qui continuent en développement préclinique actif pour des applications dans l'obésité et le cancer.

Historique de la découverte

Le développement de l'adipotide a commencé avec une étude marquante de 2004 dans Nature Medicine par Kolonin et al., qui a utilisé le phage display in vivo -- une technique pour identifier les peptides qui homent à des lits vasculaires spécifiques chez les organismes vivants -- pour cribler des bibliothèques peptidiques combinatoires chez des souris obèses. Après quatre cycles de sélection et une étape de soustraction spécifique aux graisses, le motif peptidique cyclique CKGGRAKDC a été identifié comme homant sélectivement à la vasculature du tissu adipeux blanc. Le récepteur cible a été identifié comme la prohibitine (PHB), une protéine membranaire multifonctionnelle exprimée à la surface luminale des cellules endothéliales des vaisseaux sanguins du TAB. De manière cruciale, la prohibitine a également été trouvée exprimée sur la vasculature du TAB humain, établissant la pertinence translationnelle de la découverte.

Nomenclature

| Nom | Contexte | |------|---------| | Adipotide | Nom de marque (Arrowhead Research) | | FTPP | Fat-Targeted Proapoptotic Peptide | | PTP-1 / TP01 | Prohibitin-Targeting Peptide 1 | | CKGGRAKDC-GG-D(KLAKLAK)2 | Séquence peptidique complète | | Prohibitin-TP01 | Désignation de dépôt IND |

Mécanisme d'action

L'adipotide fonctionne grâce à une conception "chasseur-tueur" à double domaine qui combine le ciblage tissulaire spécifique avec la cytotoxicité intracellulaire.

Domaines structurels

1. Domaine de ciblage : CKGGRAKDC (cyclique)

• Identifié par phage display in vivo dans des modèles de souris obèses
• Se lie au complexe récepteur prohibitine (PHB) et annexine A2 (ANXA2) exprimé à la surface luminale des cellules endothéliales de la vasculature du TAB
• La structure cyclique (liaison disulfure entre les cystéines terminales) est essentielle pour l'affinité de liaison au récepteur
• Hôme à la vasculature du TAB sans préférence détectable pour un dépôt de graisse anatomique particulier (sous-cutané vs viscéral)
• Ne s'accumule pas significativement dans les lits vasculaires non adipeux

2. Lieur : pont Gly-Gly

• Simple espaceur de deux glycinnes reliant les domaines de ciblage et d'effecteur
• Fournit une flexibilité conformationnelle

3. Domaine pro-apoptotique : D(KLAKLAK)2

• Peptide amphipathique synthétique composé d'acides aminés D (résistants à la protéolyse)
• Après internalisation médiée par le récepteur, perturbe l'intégrité de la membrane externe mitochondriale
• Déclenche la cascade apoptotique intrinsèque (mitochondriale)
• La configuration énantiomère D confère une résistance aux protéases endosomales et cytoplasmiques

Cascade mécanistique

1. Ciblage et liaison : Après administration systémique, le domaine CKGGRAKDC se lie sélectivement au complexe récepteur PHB/ANXA2 sur les cellules endothéliales tapissant les vaisseaux sanguins du TAB.
2. Internalisation : Le complexe peptide-récepteur subit une endocytose médiée par le récepteur.
3. Perturbation mitochondriale : Le domaine D(KLAKLAK)2 s'échappe de l'endosome et perturbe les membranes mitochondriales.
4. Apoptose endothéliale : Les cellules endothéliales vasculaires du TAB subissent une mort cellulaire programmée.
5. Régression vasculaire : La perte de cellules endothéliales entraîne le rétrécissement et l'effondrement des vaisseaux sanguins du TAB.
6. Mort des adipocytes : Privés d'approvisionnement sanguin et de livraison de nutriments, les adipocytes subissent une apoptose secondaire et sont résorbés.
7. Réduction de la masse graisseuse : Les dépôts de tissu adipeux blanc rétrécissent, entraînant une perte de poids mesurable et des améliorations métaboliques.

Biologie moléculaire de la cible

L'étude de 2016 par Salameh et al. dans JCI Insight a élucidé la fonction moléculaire du complexe cible PHB/ANXA2. Ces protéines, avec CD36, forment un complexe trimoléculaire sur les surfaces endothéliales du TAB qui régule le transport des acides gras du sang vers le tissu adipeux. Cela explique pourquoi la perturbation de ce système a des effets si profonds sur l'homéostasie du tissu adipeux : l'adipotide ne tue pas simplement les vaisseaux sanguins, mais perturbe spécifiquement la machinerie moléculaire responsable de la livraison des acides gras aux adipocytes.

Recherche préclinique

Études sur souris

Découverte originale (Kolonin et al., 2004)

L'étude fondamentale dans Nature Medicine a démontré que le ciblage d'un peptide pro-apoptotique vers la prohibitine dans la vasculature adipeuse provoquait :

• Ablation du tissu adipeux blanc avec résorption des dépôts de graisse établis
• Normalisation du métabolisme
• Régression rapide de l'obésité chez des souris génétiquement obèses (Lepob/ob)
• Aucun effet indésirable détectable aux doses efficaces
• Réduction d'environ 30 % du poids corporel sur 4 semaines chez les souris obèses, tandis que les animaux maigres ne présentaient aucune perte de poids.

Réplication indépendante (Kim, Woods, Seeley, 2010)

Des chercheurs de l'Université de Cincinnati ont confirmé et étendu indépendamment ces résultats chez des souris obèses induites par l'alimentation (DIO) :

• L'adipotide a réduit puissamment le poids corporel chez les souris nourries avec un régime riche en graisses.
• La perte de poids s'est produite par une diminution de la prise alimentaire sans signes de maladie.
• Obésité induite par l'alimentation complètement inversée, ramenant les souris aux niveaux de poids corporel et de graisse corporelle des témoins maigres maintenus avec un régime pauvre en graisses.
• Représentait l'un des rares traitements jamais démontrés pour inverser complètement la DIO établie.

Effets métaboliques indépendants de la perte de poids (Kim et al., 2012)

Une étude de suivi critique dans Diabetes a révélé que les avantages métaboliques de l'adipotide précèdent la perte de poids :

• Les tests de tolérance au glucose effectués les jours 2-3 du traitement ont déjà montré une amélioration significative.
• L'amélioration de la sensibilité à l'insuline s'est produite avant tout changement de poids mesurable.
• Les triglycérides sériques ont rapidement diminué.
• Le profilage métabolomique a démontré des améliorations métaboliques globales.
• La fonction du TAB a été améliorée même pendant la réduction de la masse adipeuse.
• Soutient l'hypothèse que la perturbation vasculaire du TAB améliore la fonction métabolique du tissu adipeux indépendamment de la réduction de la masse.

Études sur primates non humains

Essai pilote sur primates (Barnhart et al., 2011)

Cette étude pivotale dans Science Translational Medicine a évalué l'adipotide chez trois espèces de singes du Nouveau Monde dans des conditions conformes aux BPL :

Conception de l'étude :

• Espèces : Macaques rhésus, babouins et macaques cynomolgus
• Traitement : Injection sous-cutanée quotidienne d'adipotide pendant 28 jours
• Imagerie : IRM et absorptiométrie biphotonique à rayons X (DEXA) pour la composition corporelle.

Résultats d'efficacité (28 jours) :

| Paramètre | Changement par rapport à la référence | |-----------|-----------------------------------| | Poids corporel | -10,6 % | | Indice de masse corporelle (IMC) | -10,0 % | | Circonférence abdominale | -8,4 % | | Graisse corporelle totale (DEXA) | -38,7 % | | Résistance à l'insuline (HOMA-IR) | Amélioration marquée |

Profil de sécurité :

• Effet indésirable principal : Modifications prévisibles et réversibles de la fonction du tubule rénal proximal
• Les biomarqueurs rénaux se sont normalisés après l'arrêt du traitement
• Aucune autre toxicité significative d'organes observée aux doses efficaces
• Les trois espèces de primates ont montré des profils d'efficacité et de sécurité cohérents.

Cette étude a établi l'adipotide comme un prototype d'une nouvelle classe de candidats médicaments anti-obésité et a fourni le dossier de données précliniques soutenant le dépôt IND auprès de la FDA.

Applications contre le cancer

La plateforme adipotide a donné naissance à un programme de recherche parallèle étudiant des peptides chasseurs-tueurs apparentés pour la thérapie du cancer, basé sur la découverte que les cellules stromales adipeuses (CSA) sont recrutées dans le microenvironnement tumoral et favorisent la progression du cancer.

Ciblage des CSA pour l'inhibition de la croissance tumorale (Daquinag et al., 2015/2016)

• Développement de D-WAT, un peptide de nouvelle génération utilisant le domaine de ciblage CSWKYWFGEC spécifique aux CSA.
• D-WAT a spécifiquement épuisé les cellules stromales et périvasculaires tumorales sans tuer directement les cellules malignes ou les cellules immunitaires.
• Dans plusieurs modèles de carcinome murin, l'épuisement des CSA a réduit la vascularisation et la prolifération tumorales, provoquant des hémorragies, une nécrose et une suppression de la croissance tumorale.
• Première démonstration que les CSA recrutées dans le cadre du microenvironnement tumoral soutiennent activement la progression du cancer.

EMT et chimiorésistance du cancer de la prostate (Su et al., 2019)

• Les CSA induisent la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT) dans les cellules de cancer de la prostate.
• La co-culture avec des CSA a conféré une augmentation de 10 fois de la résistance au docétaxel, au cabazitaxel et au cisplatine.
• Downrégulation de l'E-cadhérine et passage à une morphologie fibroblastique mésenchymateuse.
• La signalisation CXCL12 a été identifiée comme le médiateur clé de la communication entre les CSA et les cellules cancéreuses.
• L'épuisement ciblé des CSA a inversé à la fois l'EMT et la chimiorésistance.

Suppression des métastases du cancer du sein (Daquinag et al., 2020)

• Le peptide D-CAN ciblant les CSA a supprimé les métastases pulmonaires spontanées du cancer du sein dans un modèle d'allogreffe.
• Combiné au cisplatine, D-CAN a surmonté la chimiorésistance médiée par les CSA.
• D-CAN seul a été suffisant pour supprimer les métastases pulmonaires dans un modèle de xénogreffe de cancer du sein humain.
• Les CSA ont favorisé l'EMT et l'invasivité spécifiquement des cellules de cancer du sein triple négatif.
• Soutient la thérapie combinée : peptide ciblant les CSA + chimiothérapie conventionnelle.

Développement clinique

Autorisation IND de la FDA (janvier 2012)

Arrowhead Research Corporation a reçu l'autorisation de la FDA pour une demande de nouveau médicament expérimental (IND) pour l'adipotide (désigné Prohibitin-TP01 / Adipotide), permettant le premier essai clinique chez l'homme.

Essai clinique de phase I (NCT01262664)

Conception de l'essai :

• Titre : Évaluation de phase I du peptide ciblant la prohibitine 1 chez des patients atteints de cancer de la prostate métastatique et d'obésité.
• Sponsor : MD Anderson Cancer Center
• Collaborateur : Arrowhead Research Corporation
• Lieu : MD Anderson Cancer Center, Houston, TX
• Population : Patients obèses atteints de cancer de la prostate résistant à la castration sans options de traitement standard.
• Raisonnement : Double hypothèse -- (1) évaluer la sécurité/tolérabilité, et (2) tester si la réduction de la graisse blanche pouvait ralentir la progression du cancer de la prostate.

Protocole de traitement :

• Injection sous-cutanée quotidienne pendant un cycle unique de 28 jours.
• Conception d'escalade de dose : jusqu'à 5 niveaux de dose avec 3 participants par cohorte.
• Départ à la dose la plus faible avec escalade basée sur la sécurité observée.

Critères d'évaluation :

• Primaire : Dose maximale tolérée (DMT) et sécurité.
• Secondaire : Pharmacocinétique, changement de poids, suivi de la progression de la maladie.

Calendrier d'administration :

• Premier patient traité : juillet 2012
• Essai arrêté : En raison d'une néphrotoxicité limitant la dose.
• Développement clinique arrêté : 2019

Raisons de l'arrêt

La principale raison de l'arrêt était une néphrotoxicité inacceptable chez les sujets humains. Bien que des effets rénaux aient été observés dans les études précliniques sur primates, ils ont été caractérisés comme légers, prévisibles et réversibles. Chez les patients humains, la fenêtre thérapeutique entre les doses efficaces et les doses nocives pour les reins s'est avérée trop étroite pour une utilisation clinique acceptable.

La néphrotoxicité découle probablement du rôle des reins dans la filtration et la clairance du peptide, le domaine pro-apoptotique D(KLAKLAK)2 causant des dommages collatéraux aux cellules épithéliales tubulaires rénales pendant l'excrétion.

Informations posologiques

IMPORTANT : L'adipotide N'EST PAS approuvé pour l'usage humain par une autorité réglementaire. Il n'est pas disponible en tant que médicament sur ordonnance. Toutes les informations posologiques ci-dessous proviennent uniquement de la recherche préclinique et des recherches cliniques interrompues et sont fournies à titre de référence scientifique uniquement.

Posologie préclinique (contexte de recherche uniquement)

| Modèle | Dose | Voie | Durée | Résultat | |---|---|---|---|---| | Souris (DIO) | ~1-3 mg/kg/jour | Intrapéritonéale | 28 jours | Réduction du poids corporel jusqu'à 30 % | | Macaque rhésus | 0,43-4,3 mg/kg/jour | Sous-cutanée | 28 jours | Réduction d'environ 11 % du poids corporel, ~39 % de la graisse corporelle | | Humain (Phase I) | Escalade de dose (doses spécifiques non publiées) | Sous-cutanée | 28 jours | Arrêté - néphrotoxicité |

Sûreté et effets indésirables

Profil de sécurité préclinique

Effets rénaux (préoccupation principale) :

• Modifications réversibles de la fonction du tubule rénal proximal observées chez toutes les espèces de primates.
• Biomarqueurs de lésion tubulaire élevés pendant le traitement, normalisés après l'arrêt.
• Gravité dépendant de la dose.
• Mécanisme : probablement lié à la filtration et à la clairance rénales du domaine peptidique pro-apoptotique.

Autres observations :

• Aucune toxicité cardiovasculaire, hépatique ou neurologique significative dans les études animales.
• Aucun effet indésirable détectable chez les animaux maigres aux doses thérapeutiques (sélectivité pour la vasculature adipeuse).
• Aucun effet significatif sur les lits vasculaires des tissus non adipeux dans les modèles précliniques.

Sûreté humaine (Phase I)

• La néphrotoxicité limitant la dose a été l'effet indésirable principal.
• Les données spécifiques sur les événements indésirables cliniques de l'essai de phase I n'ont pas été publiées sous forme d'articles évalués par des pairs.
• L'essai a été arrêté prématurément, empêchant une caractérisation complète du profil de sécurité humaine.
• Aucune preuve publiée d'efficacité chez les sujets humains.

Évaluation des risques

| Facteur de risque | Gravité | Niveau de preuve | |---|---|---| | Néphrotoxicité | Élevée (limitant la dose) | Confirmée chez les primates et les humains | | Lésion tubulaire rénale | Modérée à élevée | Réversible chez les animaux, préoccupante chez les humains | | Effets vasculaires hors cible | Faible (préclinique) | Non observé aux doses thérapeutiques chez les animaux | | Immunogénicité | Inconnue | Données humaines insuffisantes | | Effets à long terme | Inconnus | Aucune étude d'exposition chronique |

Statut réglementaire

| Juridiction | Statut | |---|---| | FDA (États-Unis) | IND approuvé (2012) ; Phase I arrêtée ; développement interrompu (2019) | | EMA (Union européenne) | Aucune demande déposée | | Autre | Aucune soumission réglementaire connue |

L'adipotide est classé comme un composé expérimental. Il n'a jamais reçu d'autorisation de mise sur le marché dans aucune juridiction. L'auto-administration de peptides de qualité recherche comporte des risques importants, notamment la néphrotoxicité, des contaminants inconnus et l'absence de surveillance clinique.

Paysage de recherche actuel

Bien que l'adipotide lui-même ne soit plus en développement clinique, le programme de recherche a évolué dans plusieurs directions :

Peptides ciblant les CSA de nouvelle génération

Le laboratoire Kolonin continue de développer des peptides chasseurs-tueurs ciblant les cellules stromales adipeuses (D-WAT, D-CAN) pour la thérapie combinée contre le cancer, avec des résultats précliniques prometteurs dans les modèles de cancer de la prostate et du sein.

Adipo Therapeutics (2024)

Une société distincte, Adipo Therapeutics LLC, a présenté des données lors de la réunion annuelle de l'Obesity Society en 2024 sur ADPO-002, une approche de nanoparticules inhibant Notch pour convertir la graisse blanche en graisse brune métaboliquement active. Bien qu'il ne s'agisse pas de l'adipotide lui-même, cela représente une innovation continue dans les thérapeutiques ciblant le tissu adipeux. Leurs études sur des explants de tissu adipeux humain ont montré une régulation à la hausse des marqueurs de brunissement (PGC1alpha, PRDM16, UCP1) après traitement.

Sciences fondamentales en cours

Le complexe de transport des acides gras PHB/ANXA2/CD36 identifié grâce à la recherche sur l'adipotide continue d'être un domaine de recherche actif dans la biologie du tissu adipeux et la biologie vasculaire, avec des implications pour la compréhension des maladies métaboliques au-delà de la portée du peptide thérapeutique d'origine.

Peptides apparentés

| Peptide | Relation avec l'adipotide | |---|---| | D-WAT | Peptide chasseur-tueur de nouvelle génération ; utilise un domaine de ciblage différent (CSWKYWFGEC) pour cibler les cellules stromales adipeuses plutôt que la vasculature adipeuse ; même domaine pro-apoptotique D(KLAKLAK)2 | | D-CAN | Peptide pro-apoptotique affiné ciblant les CSA pour la thérapie combinée contre le cancer ; supprime les métastases et la chimiorésistance | | AOD-9604 | Peptide anti-obésité alternatif (fragment 177-191 de hGH) ; mécanisme entièrement différent ciblant directement le métabolisme lipidique | | Semaglutide | Agoniste du récepteur GLP-1 ; médicament anti-obésité approuvé par la FDA agissant par suppression de l'appétit via la signalisation incrétine | | Tirzepatide | Double agoniste GIP/GLP-1 ; approuvé par la FDA pour l'obésité ; cible les voies incrétines plutôt que la vasculature adipeuse | | Setmelanotide | Agoniste MC4R approuvé pour l'obésité génétique rare ; représente une autre approche ciblée sur des voies spécifiques de l'obésité |

Références

1. Kolonin MG, Saha PK, Chan L, Pasqualini R, Arap W. Reversal of obesity by targeted ablation of adipose tissue. Nat Med. 2004;10(6):625-632. doi:10.1038/nm1048. PMID: 15133506

2. Barnhart KF, Christianson DR, Hanley PW, et al. A peptidomimetic targeting white fat causes weight loss and improved insulin resistance in obese monkeys. Sci Transl Med. 2011;3(108):108ra112. doi:10.1126/scitranslmed.3002621. PMID: 22072637

3. Kim DH, Woods SC, Seeley RJ. Peptide designed to elicit apoptosis in adipose tissue endothelium reduces food intake and body weight. Diabetes. 2010;59(4):907-915. doi:10.2337/db09-1141. PMID: 20103704

4. Kim DH, Sartor MA, Bain JR, et al. Rapid and weight-independent improvement of glucose tolerance induced by a peptide designed to elicit apoptosis in adipose tissue endothelium. Diabetes. 2012;61(9):2299-2310. doi:10.2337/db11-1394. PMID: 22733798

5. Salameh A, Daquinag AC, Staquicini DI, et al. Prohibitin/annexin 2 interaction regulates fatty acid transport in adipose tissue. JCI Insight. 2016;1(10):e86351. doi:10.1172/jci.insight.86351. PMID: 27468426

6. Daquinag AC, Tseng C, Salameh A, et al. Targeted proapoptotic peptides depleting adipose stromal cells inhibit tumor growth. Mol Ther. 2016;24(1):34-40. doi:10.1038/mt.2015.155. PMID: 26316391

7. Su F, Daquinag AC, Ahn S, et al. Adipose stromal cell targeting suppresses prostate cancer epithelial-mesenchymal transition and chemoresistance. Oncogene. 2019;38(8):1301-1317. doi:10.1038/s41388-018-0558-8. PMID: 30361686

8. Daquinag AC, Tseng C, Zhang Y, et al. Ablation of stromal cells with a targeted proapoptotic peptide suppresses cancer chemotherapy resistance and metastasis. Mol Cancer Ther. 2020;19(12):2546-2555. doi:10.1158/1535-7163.MCT-20-0020. PMID: 32995482

9. ClinicalTrials.gov. Phase I Evaluation of Prohibitin Targeting Peptide 1 in Patients With Metastatic Prostate Cancer and Obesity. NCT01262664.