1. Aperçu

La daptomycine est un antibiotique lipopeptidique cyclique et le membre fondateur d'une classe d'agents antimicrobiens de structure unique. Isolée à l'origine de la bactérie du sol Streptomyces roseosporus au début des années 1980, elle a été approuvée par la Food and Drug Administration américaine en septembre 2003 sous le nom commercial Cubicin pour le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous (cSSSI), puis en 2006 pour la bactériémie à Staphylococcus aureus et l'endocardite droite [3][8][9]. Elle reste l'une des options thérapeutiques les plus importantes pour les infections graves causées par des organismes à Gram positif multirésistants, notamment S. aureus résistant à la méticilline (SARM), les entérocoques résistants à la vancomycine (ERV), S. aureus intermédiaire à la vancomycine (VISA) et S. aureus résistant à la vancomycine (VRSA) [5][12].

Structurellement, la daptomycine est composée de 13 acides aminés disposés en un anneau macrocyclique de 10 membres fermé par une liaison ester (depsipeptide), avec une queue tripeptidique exocyclique dont le résidu tryptophane N-terminal est acylé avec de l'acide décanoïque (une chaîne d'acide gras C10) [1][2]. Deux de ses résidus d'acides aminés sont non protéinogènes : la L-kynurénine (unique à la daptomycine) et l'acide L-3-méthylglutamique. Son poids moléculaire est de 1620,67 Da (formule moléculaire C72H101N17O26), ce qui la rend sensiblement plus grande que la plupart des antibiotiques conventionnels. Cette structure amphipathique -- combinant une queue lipidique hydrophobe avec une tête peptidique chargée -- est essentielle à son mécanisme d'insertion et de perturbation membranaire dépendant du calcium [4][5].

L'histoire du développement de la daptomycine illustre les défis du développement de médicaments antibiotiques. Découvert chez Eli Lilly et désigné LY146032, le composé a été abandonné au début des années 1990 après que les essais de phase II aient révélé une toxicité musculaire squelettique avec le schéma posologique deux fois par jour alors en vigueur. Cubist Pharmaceuticals a acquis la licence du composé auprès de Lilly en 1997 et a relancé son développement clinique avec une stratégie de dosage une fois par jour qui a préservé l'efficacité antimicrobienne tout en minimisant la myotoxicité [3]. En 2014, Merck & Co. a acquis Cubist pour environ 9,5 milliards de dollars, en grande partie grâce à la force de la franchise Cubicin. La daptomycine générique est devenue disponible en 2016 suite à un litige sur les brevets.

Type

Antibiotique lipopeptidique cyclique (lipodepsipéptide)

Poids moléculaire

1620.67 Da

Formule moléculaire

C72H101N17O26

Structure

Peptide cyclique de 13 acides aminés avec une queue d'acide gras décanoïque (C10) N-terminale

Organisme source

Streptomyces roseosporus

Demi-vie

8-9 heures (adultes en bonne santé)

Liaison aux protéines

90-93%

Élimination

Rénale (78% inchangée dans l'urine)

Doses approuvées par la FDA

4 mg/kg IV par jour (cSSSI) ; 6 mg/kg IV par jour (bactériémie/endocardite)

Approbation FDA

Septembre 2003 (cSSSI) ; 2006 (bactériémie/endocardite à S. aureus)

Nom commercial

Cubicin (Cubist Pharmaceuticals / Merck)

Spectre

Gram positif uniquement (y compris SARM, ERV, VISA, VRSA)

2. Structure et Propriétés Moléculaires

La daptomycine appartient à la famille A21978C des antibiotiques lipopeptidiques acides produits par Streptomyces roseosporus [1]. La molécule mature est biosynthétisée par un système de synthétase peptidique non ribosomique (NRPS) et acylée ultérieurement avec de l'acide décanoïque.

2.1 Caractéristiques Structurelles

Le squelette peptidique contient 13 résidus d'acides aminés :

• Anneau macrocyclique (10 résidus) : Fermé par une liaison ester intramoléculaire entre la kynurénine C-terminale et le groupe hydroxyle de la thréonine en position 4, formant une liaison lactone (depsipeptide)
• Queue exocyclique (3 résidus) : Trp-1, D-Asn-2 et Asp-3, l'extrémité N-terminale du Trp-1 étant couplée à une chaîne d'acide gras décanoyle (acide n-décanoïque, C10:0)
• Résidus non protéinogènes : L-kynurénine (Kyn-13, trouvée uniquement dans la daptomycine), acide L-3-méthylglutamique (mGlu-12) et résidus de D-alanine, D-asparagine et D-sérine [1][2]

La molécule porte une charge négative globale au pH physiologique (environ -3), ce qui est inhabituel parmi les peptides antimicrobiens et essentiel à son activité dépendante du calcium. La liaison du calcium neutralise cette charge et favorise l'oligomérisation [4][5].

2.2 Propriétés Physico-chimiques

| Propriété | Valeur | |----------|-------| | Poids moléculaire | 1620,67 Da | | Formule moléculaire | C72H101N17O26 | | Queue lipidique | n-Décanoyle (C10:0) | | Taille de l'anneau | 10 acides aminés (fermeture par lactone) | | Charge nette (pH 7,4) | Environ -3 | | Solubilité dans l'eau | Facilement soluble | | Apparence | Poudre lyophilisée jaune pâle à brun clair |

3. Mécanisme d'Action

La daptomycine présente un mécanisme bactéricide unique et multi-étapes, strictement dépendant des concentrations physiologiques d'ions calcium (environ 50 mg/L ou 1,25 mM de Ca2+ libre) [4][5]. Contrairement à la plupart des peptides antimicrobiens cationiques, la daptomycine est anionique et nécessite du calcium pour fonctionner. Son mécanisme implique l'insertion membranaire, l'oligomérisation, la dépolarisation et la perturbation de multiples voies de biosynthèse.

3.1 Insertion Membranaire Dépendante du Calcium

Le processus bactéricide commence par la liaison des ions Ca2+ à la daptomycine, qui se produit en deux étapes séquentielles [4][5][6] :

Étape 1 -- Liaison du calcium et changement conformationnel. En présence de Ca2+, la daptomycine subit un changement conformationnel qui réduit sa charge négative nette et expose la queue décanoyle hydrophobe. Un premier ion Ca2+ se lie, favorisant une agrégation lâche et une insertion initiale du résidu ornithine-6 dans le feuillet externe de la membrane bactérienne.

Étape 2 -- Insertion profonde et oligomérisation. Un second ion Ca2+ se lie, entraînant une insertion plus profonde de la queue lipidique et du squelette peptidique dans la bicouche membranaire. Cette étape nécessite la présence de phosphatidylglycérol (PG), le phospholipide anionique prédominant dans les membranes des bactéries à Gram positif, et est donc intrinsèquement sélective pour les cellules bactériennes par rapport aux cellules mammifères [6][7].

3.2 Formation de Pores Oligomériques et Dépolarisation Membranaire

Une fois insérée dans la membrane, les molécules de daptomycine s'oligomérisent pour former des pores sélectifs pour les cations [4][6] :

• Le pore fonctionnel est constitué d'environ 6 à 8 sous-unités de daptomycine, les tétramères et les pentamères étant les unités de conductance les plus fréquentes
• Ces pores sont sélectifs pour les cations, permettant l'efflux de potassium (K+) et l'influx de sodium (Na+) tout en restant relativement imperméables aux anions et aux molécules organiques plus grosses
• La dépolarisation membranaire rapide résultante -- perte du potentiel électrique transmembranaire -- est la cause immédiate de la mort cellulaire

Silverman et al. (2003) ont établi la corrélation temporelle entre la dépolarisation membranaire induite par la daptomycine et l'activité bactéricide chez S. aureus, démontrant que la dépolarisation se produit dans les minutes suivant l'exposition à l'antibiotique [4]. Steenbergen et al. (2005) ont montré en outre que la dépolarisation membranaire entraîne une inhibition en aval de la synthèse d'ADN, d'ARN et de protéines sans lyse cellulaire franche, confirmant un mécanisme bactéricide distinct de la dissolution membranaire [5].

3.3 Perturbation de la Synthèse de la Paroi Cellulaire

Des recherches récentes ont révélé que l'activité de la daptomycine va au-delà de la simple formation de pores. Muller et al. (2016) ont démontré que la daptomycine interfère avec les microdomaines membranaires fluides -- régions enrichies en enzymes associées à la membrane impliquées dans la synthèse de la paroi cellulaire -- perturbant la localisation et la fonction de ces complexes biosynthétiques essentiels [7]. Cette dualité mécanistique comprend :

1. Dépolarisation membranaire par formation de pores sélectifs pour les cations
2. Inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire par perturbation du lipide II et de l'organisation des microdomaines membranaires

Cette dualité mécanistique contribue à expliquer l'activité bactéricide rapide et dépendante de la concentration de la daptomycine et son efficacité contre des organismes aux compositions membranaires diverses.

3.4 Sélectivité pour les Bactéries à Gram Positif

La daptomycine est active exclusivement contre les organismes à Gram positif en raison de deux exigences structurelles :

• Dépendance au phosphatidylglycérol : Le PG est abondant dans les membranes des bactéries à Gram positif, mais présent en concentrations beaucoup plus faibles dans la membrane externe des bactéries à Gram négatif, qui est principalement composée de lipopolysaccharides.
• Barrière de la membrane externe : La membrane externe des bactéries à Gram négatif empêche physiquement l'accès de la grosse molécule de daptomycine (1620 Da) à la membrane cytoplasmique.

4. Spectre d'Activité

La daptomycine démontre une activité bactéricide puissante contre pratiquement tous les pathogènes à Gram positif cliniquement pertinents [5][8][9] :

| Organisme | Activité | Pertinence clinique | |----------|----------|--------------------| | MSSA | Bactéricide | Alternative aux bêta-lactamines | | SARM | Bactéricide | Alternative de première ligne à la vancomycine | | VISA (CMI vancomycine 4-8 mg/L) | Bactéricide | Option importante lorsque la vancomycine échoue | | VRSA | Bactéricide | L'un des rares agents disponibles | | ERV (E. faecium, E. faecalis) | Bactéricide | Option thérapeutique clé ; doses élevées requises | | Streptococcus spp. | Bactéricide | Actif contre tous les streptocoques | | Staphylocoques à coagulase négative | Bactéricide | Important pour les infections liées aux dispositifs | | Corynebacterium spp. | Bactéricide | Pertinent pour les infections prothétiques | | Bacillus anthracis | Bactéricide | Actif dans les modèles de maladie du charbon par inhalation |

Limitation importante : La daptomycine n'est pas active dans l'environnement pulmonaire en raison de l'inactivation par le surfactant (voir section 7).

5. Preuves Cliniques

5.1 Infections Compliquées de la Peau et des Tissus Mous

Les essais d'enregistrement pivots pour la daptomycine étaient deux études randomisées en double aveugle de phase III identiques comparant la daptomycine 4 mg/kg IV une fois par jour à un traitement standard (vancomycine 1 g IV toutes les 12 heures ou pénicillines semi-synthétiques 4-12 g IV par jour) chez des patients atteints d'infections compliquées de la peau et des tissus mous [8].

Arbeit et al. (2004) ont rapporté les résultats de 1 092 patients inclus. Les infections de plaies et les abcès majeurs représentaient plus de 70 % des cas ; le diabète était présent chez environ 30 % des sujets. Dans la population cliniquement évaluable, les taux de guérison étaient de 83,4 % pour la daptomycine contre 84,2 % pour les comparateurs, établissant la non-infériorité. Les patients traités par daptomycine ont montré une résolution équivalente ou plus rapide des marqueurs d'infection, avec un profil de sécurité comparable. Ces résultats ont conduit à l'approbation par la FDA en septembre 2003 pour les cSSSI à une dose de 4 mg/kg IV une fois par jour [8].

5.2 Bactériémie à S. aureus et Endocardite Droite

L'étude marquante de Fowler et al. (2006), publiée dans le New England Journal of Medicine, était une étude randomisée ouverte de non-infériorité comparant la daptomycine 6 mg/kg IV une fois par jour à un traitement standard (gentamicine à faible dose initiale plus soit une pénicilline antistaphylococcique, soit de la vancomycine) chez 246 patients atteints de bactériémie à S. aureus avec ou sans endocardite droite [9].

Résultats clés :

• La daptomycine était non inférieure au traitement standard pour le critère d'évaluation composite principal.
• Les taux de succès étaient similaires dans tous les sous-groupes : bactériémie compliquée, endocardite droite et infections à SARM.
• La dysfonction rénale était significativement plus faible avec la daptomycine : 11,0 % contre 26,3 % avec le traitement standard.
• L'échec microbiologique était plus élevé avec la daptomycine (19 patients contre 11) ; dans 6 des 19 échecs, des isolats avec une susceptibilité réduite à la daptomycine sont apparus pendant le traitement.
• Cette étude a établi la dose de 6 mg/kg et a conduit à une approbation supplémentaire par la FDA en 2006 pour la bactériémie à S. aureus et l'endocardite infectieuse droite.

L'émergence d'une susceptibilité réduite pendant le traitement dans cette étude a été un signal précoce des préoccupations de résistance qui allaient ensuite susciter l'intérêt pour des schémas posologiques plus élevés et des thérapies combinées.

5.3 Pneumonie Communautaire (Essai Négatif)

Deux essais randomisés en double aveugle de phase III ont évalué la daptomycine 4 mg/kg IV une fois par jour par rapport à la ceftriaxone 2 g IV une fois par jour pour la pneumonie communautaire (PC) [10] :

• Guérison clinique : 79,4 % (daptomycine) contre 87,9 % (ceftriaxone) chez les patients évaluables.
• La daptomycine n'a pas atteint les critères de non-infériorité.
• L'échec a été expliqué par Silverman et al. (2005), qui ont démontré que le surfactant pulmonaire séquestre la daptomycine par des interactions hydrophobes avec sa queue lipidique, empêchant le médicament d'interagir avec les membranes bactériennes dans l'espace alvéolaire [11].

Cela a représenté le premier exemple documenté d'inactivation antibiotique spécifique à un organe et a conduit à une contre-indication ferme : la daptomycine ne doit pas être utilisée pour traiter la pneumonie de quelque étiologie que ce soit.

5.4 Daptomycine vs Vancomycine : Efficacité Comparative

Une revue systématique et une méta-analyse de 2024 par Ye et al. ont évalué les résultats comparatifs de la daptomycine par rapport à la vancomycine dans les infections du sang à SARM [18] :

• La mortalité globale a montré une tendance non significative en faveur de la daptomycine.
• Chez les patients infectés par des souches de SARM ayant une CMI de vancomycine >= 1 mg/L, la daptomycine était associée à 40 % de chances de mortalité en moins.
• Un changement précoce vers la daptomycine (dans les 3-5 jours) était associé à une réduction de 45 à 55 % des chances de mortalité toutes causes confondues.
• La daptomycine était associée à 32 % de chances de bactériémie persistante en moins.

Ces données soutiennent l'évolution de la pratique clinique consistant à considérer précocement la daptomycine, en particulier lorsque les CMI de vancomycine se situent dans la fourchette supérieure de la plage de sensibilité.

6. Résumé des Preuves Cliniques

7. Limitation Pulmonaire : Inactivation par le Surfactant

L'incapacité de la daptomycine à traiter les infections pulmonaires mérite une attention particulière, car elle représente l'une des limitations pharmacologiques les plus importantes cliniquement de tout antibiotique actuellement utilisé [10][11].

Mécanisme. Le surfactant pulmonaire est un mélange complexe de phospholipides (environ 90 %) et de protéines (environ 10 %) qui tapisse l'épithélium alvéolaire et réduit la tension superficielle. Le phospholipide prédominant est la dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC). La queue lipidique décanoyle de la daptomycine a une forte affinité pour les chaînes acyles hydrophobes des phospholipides du surfactant. Lorsque la daptomycine atteint l'espace alvéolaire, elle est séquestrée par le surfactant d'une manière qui empêche son interaction avec les membranes bactériennes [11].

Conséquence clinique. Ce séquestration est pratiquement complète aux concentrations physiologiques de surfactant, rendant la daptomycine thérapeutiquement inactive dans le parenchyme pulmonaire, quelle que soit la susceptibilité in vitro du pathogène. Les cliniciens doivent reconnaître que même lorsqu'une infection pulmonaire est causée par un organisme sensible à la daptomycine (par exemple, pneumonie à SARM), la daptomycine n'atteindra pas une activité adéquate sur le site de l'infection.

Exception. Des preuves limitées suggèrent que la daptomycine peut conserver son activité dans les disséminations hématogènes des poumons (par exemple, embolies pulmonaires septiques provenant d'une endocardite droite), où le médicament atteint le tissu infecté par la circulation sanguine plutôt que par les voies aériennes. Cependant, cette distinction nécessite un jugement clinique prudent.

8. Mécanismes de Résistance

La résistance à la daptomycine, bien que toujours relativement rare, a été documentée chez les staphylocoques et les entérocoques et apparaît généralement lors d'un traitement prolongé [12][13][14]. Les principaux mécanismes impliquent des modifications de la composition membranaire qui réduisent la liaison et l'insertion de la daptomycine :

8.1 Modification de la Charge Membranaire Médiée par MprF

Le facteur de résistance peptidique multiple (MprF) est le déterminant de résistance le mieux caractérisé [12][14][22] :

• MprF catalyse le transfert de lysine (ou d'alanine) au phosphatidylglycérol, générant du lysyl-phosphatidylglycérol (Lys-PG) ou de l'alanyl-PG.
• Le Lys-PG est un phospholipide cationique qui, une fois transloqué dans le feuillet externe de la membrane, réduit la charge négative nette de la surface membranaire.
• Cette réduction de charge diminue l'attraction électrostatique pour le complexe Ca2+-daptomycine.
• Les mutations de gain de fonction dans mprF augmentent la production de Lys-PG et/ou accélèrent sa translocation vers le feuillet externe.

8.2 Réduction de la Synthèse de Phosphatidylglycérol

Les mutations dans pgsA (phosphatidylglycérol synthase) réduisent la teneur totale en PG de la membrane [12] :

• Étant donné que le PG est essentiel à l'insertion de la daptomycine, la réduction du PG altère directement la capacité de la daptomycine à interagir avec sa cible membranaire.
• Les mutations de pgsA augmentent également la fluidité membranaire et l'épaississement de la paroi cellulaire, créant des barrières supplémentaires à l'action de l'antibiotique.

8.3 Altérations de la Cardiolipine Synthase

Les mutations dans cls2 (cardiolipine synthase) favorisent la conversion du PG en cardiolipine, épuisant ainsi le pool de PG nécessaire à l'insertion de la daptomycine [12][13].

8.4 Systèmes Régulateurs à Deux Composants

Des mutations dans le système à deux composants YycFG (WalKR) et dans les sous-unités de l'ARN polymérase (RpoB, RpoC) ont été identifiées dans des isolats non sensibles à la daptomycine, bien que les mécanismes précis par lesquels ces mutations affectent la susceptibilité soient moins bien définis [12][14].

8.5 Résistance chez les Entérocoques

Chez les entérocoques, la résistance à la daptomycine implique des voies distinctes, notamment la redistribution des microdomaines de cardiolipine loin du septum de division cellulaire (le site d'attaque principal de la daptomycine), détournant ainsi efficacement l'antibiotique de sa cible fonctionnelle. Arias et al. (2011) ont identifié la base génétique de la résistance à la daptomycine in vivo chez les entérocoques dans une étude marquante du NEJM [13].

9. Synergie avec les Antibiotiques Bêta-Lactamines

La combinaison de la daptomycine avec des antibiotiques bêta-lactamines est devenue l'une des stratégies les plus importantes pour la gestion des infections à SARM difficiles à traiter, bien que le SARM soit intrinsèquement résistant aux bêta-lactamines [15][16][17].

9.1 Mécanisme de Synergie

L'« effet de bascule » sous-tend la synergie daptomycine-bêta-lactamine [15] :

• Les bêta-lactamines se lient aux protéines liant la pénicilline (PLP), modifiant l'architecture de la paroi cellulaire et augmentant indirectement la charge négative de la membrane cellulaire.
• Cette négativité accrue améliore la liaison et l'insertion membranaire de la daptomycine, inversant partiellement les mécanismes de résistance qui dépendent de la réduction de charge.
• Les bêta-lactamines potentialisent également la clairance immunitaire innée en exposant des épitopes de la paroi cellulaire reconnus par le complément et les cellules phagocytaires.
• Notamment, cette synergie se produit même lorsque l'isolat de SARM est « résistant » à la bêta-lactamine lors des tests de susceptibilité conventionnels.

9.2 Preuves Cliniques

Jorgensen et al. (2020) ont mené une étude de cohorte rétrospective sur les infections du sang à SARM et ont constaté que la daptomycine plus une bêta-lactamine était associée à une réduction significative des chances d'échec clinique composite (mortalité à 60 jours et/ou récidive) par rapport à la monothérapie par daptomycine, avec un rapport de cotes ajusté de 0,386 [16].

Holland et al. (2020, essai CAMERA2) ont réalisé un essai clinique randomisé de 352 patients atteints de bactériémie à SARM recevant de la vancomycine ou de la daptomycine avec ou sans bêta-lactamine antistaphylococcique [17]. Le critère d'évaluation composite principal n'a pas atteint la signification statistique, bien que la durée de la bactériémie ait été plus courte dans le groupe combiné. L'essai a été limité par une interruption précoce en raison d'une insuffisance rénale aiguë dans le sous-groupe vancomycine plus flucloxacilline.

9.3 Partenaires Bêta-Lactamines Préférés

La céftaroline est considérée comme le partenaire bêta-lactamine optimal pour la thérapie combinée à la daptomycine en raison de sa capacité unique à se lier à la PLP2a avec une affinité 128 fois supérieure à celle des autres bêta-lactamines [15]. Cette liaison perturbe directement le mécanisme de résistance du SARM tout en améliorant simultanément l'activité de la daptomycine. D'autres bêta-lactamines utilisées en combinaison comprennent la nafcilline, la céfazoline et le méropénem.

10. Posologie en Recherche et en Pratique Clinique

La posologie de la daptomycine a considérablement évolué depuis son approbation initiale, avec une tendance claire vers des doses plus élevées pour les infections graves et résistantes.

10.1 Posologie Approuvée par la FDA

| Indication | Dose | Fréquence | |-----------|------|-----------| | Infections compliquées de la peau et des tissus mous | 4 mg/kg IV | Une fois par jour pendant 7-14 jours | | Bactériémie à S. aureus / endocardite droite | 6 mg/kg IV | Une fois par jour pendant 2-6 semaines |

10.2 Doses Élevées Hors AMM

Les directives d'experts actuelles et les protocoles institutionnels utilisent fréquemment des doses supérieures à celles approuvées par la FDA :

• Directives IDSA sur le SARM (2011) : Recommandent 8-10 mg/kg/jour pour la bactériémie persistante à SARM ou l'échec de la vancomycine [21].
• Directives AHA sur l'endocardite : Suggèrent 8-12 mg/kg/jour pour l'endocardite infectieuse à SARM du côté gauche et l'endocardite à entérocoques résistants.
• Infections à ERV : Le point de coupure CLSI sensible à dose dépendante (SDD) de <= 4 mg/L recommande 8-12 mg/kg/jour, reflétant les CMI plus élevées des entérocoques par rapport aux staphylocoques [19].

Benvenuto et al. (2006) ont démontré que des doses uniques allant jusqu'à 12 mg/kg étaient bien tolérées chez des volontaires sains, avec des pharmacocinétiques linéaires maintenues sur toute la gamme de doses [24]. Kullar et al. (2011) ont confirmé la sécurité et l'efficacité de la daptomycine à haute dose (>= 8 mg/kg) dans une étude rétrospective multicentrique de 250 patients, avec un succès clinique de 85,9 % dans l'endocardite infectieuse [20].

10.3 Ajustement de la Posologie Rénale

La daptomycine est principalement éliminée par voie rénale (78 % sous forme inchangée dans l'urine). Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 mL/min, y compris ceux sous hémodialyse ou dialyse péritonéale continue ambulatoire, l'intervalle posologique doit être prolongé à toutes les 48 heures [23].

10.4 Paramètres Pharmacocinétiques

| Paramètre | Valeur | |-----------|-------| | Demi-vie | 8-9 heures | | Liaison aux protéines | 90-93 % (indépendante de la concentration) | | Vd | 0,1 L/kg | | Élimination | 78 % rénale (inchangée), 5,7 % fécale | | Temps pour atteindre l'état d'équilibre | ~3 jours avec une posologie quotidienne | | Comportement PK | Linéaire sur la gamme de 4-12 mg/kg |

11. Sécurité et Effets Indésirables

11.1 Élévation de la Créatine Phosphokinase (CPK) et Myopathie

La toxicité musculaire squelettique est l'effet indésirable caractéristique de la daptomycine, reflétant l'interaction entre la daptomycine et les membranes des myocytes [3][20][24] :

• Incidence : L'élévation de la CPK survient chez 2 à 14 % des patients, selon la dose et la durée.
• Mécanisme : La daptomycine interagit avec les membranes des cellules musculaires squelettiques d'une manière analogue à son activité sur les membranes bactériennes, bien qu'avec une affinité beaucoup plus faible.
• Facteurs de risque : Insuffisance rénale (entraînant une accumulation du médicament), utilisation concomitante de statines, doses plus élevées et traitement prolongé.
• Seuil de concentration résiduelle : L'élévation de la CPK est associée à des concentrations résiduelles >= 24,3 mg/L.
• Surveillance : Une surveillance hebdomadaire de la CPK est recommandée ; surveillance plus fréquente chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou recevant des statines.
• Prise en charge : Arrêter la daptomycine si la CPK dépasse 10 fois la limite supérieure de la normale ou si une myopathie symptomatique se développe ; la CPK se normalise généralement en quelques jours après l'arrêt.

Le passage d'une administration deux fois par jour à une fois par jour -- l'idée clé qui a permis à Cubist Pharmaceuticals de sauver la daptomycine de l'abandon clinique -- a été spécifiquement conçue pour fournir des intervalles sans médicament permettant la récupération de la membrane musculaire squelettique [3].

11.2 Pneumonie Éosinophilique

La pneumonie à éosinophiles induite par la daptomycine (DIEP) est un effet indésirable rare mais grave [25] :

• Incidence : Estimée à environ 2 %, avec des taux plus élevés chez les patients traités pour des infections osseuses et articulaires.
• Mécanisme : La daptomycine se lie au surfactant pulmonaire, entraînant une accumulation sur l'épithélium alvéolaire et des lésions tissulaires qui activent les chimiotracteurs éosinophiliques (éotaxine, IL-5, sérotonine).
• Présentation : Fièvre, dyspnée, nouveaux infiltrats pulmonaires et éosinophilie périphérique, généralement dans les 2 à 4 semaines suivant l'initiation.
• Diagnostic : Lavement broncho-alvéolaire montrant >= 25 % d'éosinophiles ; exclusion d'infection.
• Prise en charge : Arrêt de la daptomycine et, dans les cas graves, corticostéroïdes systémiques ; la plupart des patients se rétablissent rapidement après l'arrêt du médicament.

11.3 Autres Effets Indésirables

• Gastro-intestinaux : Nausées, vomissements, diarrhée, constipation (2-6 %)
• Hépatiques : Élévations transitoires des transaminases hépatiques (peu fréquent)
• Neuropathie périphérique : Rare ; surveillance recommandée
• Rénaux : Moins néphrotoxique que la vancomycine ; l'essai Fowler 2006 a démontré une dysfonction rénale significativement plus faible (11,0 % contre 26,3 %) [9]

12. Histoire de la Découverte et du Développement

• Début des années 1980 : Des chercheurs d'Eli Lilly and Company isolent le complexe A21978C d'antibiotiques lipopeptidiques acides de Streptomyces roseosporus, un organisme du sol apparemment cultivé à partir d'un échantillon prélevé sur le Mont Ararat [1][3].
• 1985-1986 : La daptomycine (désignée LY146032) est sélectionnée comme composé principal du complexe A21978C en fonction de son équilibre optimal entre puissance antimicrobienne et tolérabilité [1].
• Fin des années 1980 : Les essais cliniques de phase I et II débutent chez Eli Lilly, utilisant un schéma posologique deux fois par jour.
• Début des années 1990 : Eli Lilly abandonne le développement en raison de la toxicité musculaire squelettique (élévations de la CPK et myopathie) observée avec le schéma posologique deux fois par jour [3].
• 1997 : Cubist Pharmaceuticals (fondée par Francis Tally, MD) acquiert la licence de la daptomycine auprès d'Eli Lilly et lance un programme de développement relancé basé sur l'hypothèse que le dosage une fois par jour préserverait l'efficacité tout en permettant la récupération de la membrane musculaire pendant la période de creux [3].
• 2003 (mars) : Dvorchik et al. publient des données pharmacocinétiques confirmant la sécurité de doses croissantes une fois par jour chez des volontaires sains [23].
• 2003 (septembre) : La FDA approuve Cubicin pour les infections compliquées de la peau et des tissus mous à 4 mg/kg IV une fois par jour -- la première nouvelle classe d'antibiotiques approuvée depuis des décennies [8].
• 2004 : Arbeit et al. publient les données de l'essai pivot de phase III sur les cSSSI [8].
• 2005 : Silverman et al. caractérisent le mécanisme d'inactivation par le surfactant, expliquant l'échec de l'essai PC [11].
• 2006 : Fowler et al. publient l'essai sur la bactériémie/endocardite dans le NEJM ; la FDA accorde une approbation supplémentaire pour la bactériémie à S. aureus et l'endocardite droite à 6 mg/kg [9].
• 2008 : Pertel et al. publient les résultats négatifs de l'essai PC [10].
• 2011 : Les directives IDSA sur le SARM intègrent la daptomycine comme alternative de première ligne à la vancomycine, avec des recommandations pour des doses plus élevées (8-10 mg/kg) dans certains scénarios [21].
• 2014 (décembre) : Merck & Co. acquiert Cubist Pharmaceuticals pour environ 9,5 milliards de dollars.
• 2016 : Premier daptomycine générique approuvé (Teva Pharmaceuticals) ; la protection par brevet de Cubicin est érodée par l'invalidation par les tribunaux de quatre des cinq brevets.

13. Comparaison avec la Vancomycine

La daptomycine et la vancomycine sont les deux principaux agents pour les infections graves à SARM. Leurs principales différences éclairent la prise de décision thérapeutique :

| Caractéristique | Daptomycine | Vancomycine | |-----------------|-------------|-------------| | Mécanisme | Dépolarisation membranaire + perturbation de la paroi cellulaire | Inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire (liaison D-Ala-D-Ala) | | Activité bactéricide | Rapide, dépendante de la concentration | Lente, dépendante du temps | | Activité contre le SARM | Oui | Oui | | Activité contre les ERV | Oui (doses élevées) | Non (VanA) ou variable (VanB) | | Utilisation pour la pneumonie | Contre-indiquée (inactivation par le surfactant) | Active dans la pneumonie | | Néphrotoxicité | Plus faible (11 % contre 26 % dans l'essai Fowler) | Plus élevée, surtout avec des concentrations résiduelles > 15-20 mg/L | | Surveillance | CPK hebdomadaire | Concentrations résiduelles (dosage guidé par AUC/CMI) | | Fréquence de dosage | Une fois par jour | Généralement toutes les 8-12 heures | | Effet indésirable clé | Élévation de la CPK / myopathie | Néphrotoxicité, syndrome de l'homme rouge | | Biodisponibilité orale | Aucune (IV uniquement) | Aucune pour une utilisation systémique (IV uniquement) |

Les données de méta-analyse suggèrent que la daptomycine pourrait être supérieure à la vancomycine dans la bactériémie à SARM lorsque la CMI de la vancomycine est >= 1 mg/L, avec 40 % de chances de mortalité en moins et une clairance plus rapide de la bactériémie lorsque le changement intervient dans les 3-5 jours [18]. Pour les isolats ayant des CMI de vancomycine faibles (< 1 mg/L), les résultats sont généralement comparables.

14. Directives Cliniques Actuelles

Les Directives IDSA sur le SARM de 2011 [21] fournissent les recommandations suivantes pour la daptomycine :

• Bactériémie (non compliquée) : Daptomycine 6 mg/kg IV une fois par jour pendant au moins 2 semaines (alternative à la vancomycine).
• Bactériémie (compliquée) / endocardite : Daptomycine 6 mg/kg IV une fois par jour pendant 4-6 semaines.
• Bactériémie persistante ou échec de la vancomycine : Daptomycine à haute dose 8-10 mg/kg IV une fois par jour, avec considération d'une thérapie combinée avec une bêta-lactamine.
• Infections osseuses et articulaires : Daptomycine 6 mg/kg IV une fois par jour comme alternative.
• Pneumonie : Ne pas utiliser de daptomycine.

Le consensus d'experts et les données observationnelles ultérieures ont orienté la pratique clinique vers des doses empiriques plus élevées (8-12 mg/kg) pour les infections endovasculaires, la bactériémie à ERV et les infections profondes compliquées, bien que les données d'essais randomisés prospectifs soutenant des schémas posologiques spécifiques à haute dose restent limitées.

15. Pharmacocinétique

15.1 Absorption et Distribution

La daptomycine est administrée exclusivement par perfusion intraveineuse (pendant 30 minutes pour les doses jusqu'à 6 mg/kg, ou pendant 2 minutes en bolus IV pour la même gamme) en raison de sa biodisponibilité orale négligeable. La pharmacocinétique est linéaire et proportionnelle à la dose sur la gamme de 4-12 mg/kg étudiée chez des volontaires sains [23][24].

Après une dose IV unique de 4 mg/kg, la concentration plasmatique maximale (Cmax) est d'environ 57,8 mg/L ; à 6 mg/kg, la Cmax atteint environ 93,9 mg/L ; à 8 mg/kg, environ 123 mg/L ; et à 12 mg/kg, environ 183 mg/L [23][24]. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes vers le jour 3 avec une posologie quotidienne, avec une accumulation d'environ 15 % par rapport aux valeurs de dose unique [23].

Le volume de distribution (Vd) est d'environ 0,1 L/kg, indiquant que la daptomycine est largement confinée aux compartiments intravasculaire et extracellulaire avec une pénétration tissulaire limitée. Ce faible Vd est cohérent avec le degré élevé de liaison aux protéines (90-93 %) et reflète la grande taille de la molécule (1620 Da) et ses caractéristiques de charge [23][24].

La liaison aux protéines est d'environ 90-93 % dans la gamme de concentrations cliniquement pertinente et est indépendante de la concentration (non saturable aux niveaux thérapeutiques). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée, la liaison aux protéines n'est pas significativement altérée. Il est à noter que la forte liaison aux protéines signifie que seulement environ 7 à 10 % du médicament total est libre (non lié) et pharmacologiquement actif, ce qui est pertinent lors de l'interprétation des données de concentration minimale inhibitrice (CMI).

15.2 Métabolisme et Élimination

La daptomycine subit un métabolisme hépatique minimal. Aucune implication significative du cytochrome P450 n'a été identifiée, et aucun métabolite actif n'a été détecté dans le plasma ou l'urine. La principale voie d'élimination est l'excrétion rénale du médicament inchangé, représentant environ 78 % de la dose administrée récupérée dans l'urine sur 24 heures. 5,7 % supplémentaires sont récupérés dans les fèces [23].

La demi-vie d'élimination terminale est d'environ 8 à 9 heures chez les adultes en bonne santé avec une fonction rénale normale, ce qui soutient une posologie quotidienne. La clairance corporelle totale est d'environ 7 à 9 mL/h/kg. La demi-vie relativement longue par rapport à de nombreux médicaments peptidiques est attribuable à la forte liaison aux protéines, qui crée un grand réservoir lié qui libère lentement le médicament libre pour la filtration rénale [23].

L'insuffisance rénale affecte significativement la clairance de la daptomycine. Chez les patients dont la clairance de la créatinine (CrCl) est de 30 à 70 mL/min, l'AUC augmente d'environ 30 à 50 %. Chez les patients dont la CrCl est inférieure à 30 mL/min (y compris les patients sous hémodialyse), l'AUC augmente d'environ 2 fois, nécessitant une extension de l'intervalle posologique à toutes les 48 heures. La daptomycine est éliminée à environ 15 % par hémodialyse sur une séance de 4 heures et à environ 11 % par la DPCA sur 48 heures. La posologie doit être programmée après les séances d'hémodialyse [23].

15.3 Pharmacocinétique dans les Populations Spéciales

• Insuffisance hépatique (Child-Pugh B) : Pas de changement significatif des paramètres PK ; aucun ajustement de dose requis.
• Obésité : La daptomycine est dosée en fonction du poids corporel réel. Les patients obèses morbides (IMC supérieur à 40) ont un Vd et une clairance légèrement augmentés, mais les objectifs AUC/CMI sont généralement atteints avec une posologie standard basée sur le poids.
• Personnes âgées (plus de 75 ans) : La clairance est réduite d'environ 25 à 35 % en raison du déclin lié à l'âge de la fonction rénale ; ajustement de dose basé sur la CrCl plutôt que sur l'âge seul.
• Pédiatrie : Données limitées ; la pharmacocinétique diffère considérablement de celle des adultes avec une clairance plus rapide chez les enfants, nécessitant des doses plus élevées basées sur le poids (8-12 mg/kg) pour obtenir des expositions comparables.

16. Relations Dose-Réponse

16.1 Indice Pharmacodynamique et Atteinte de la Cible

La daptomycine présente une lyse dépendante de la concentration avec un effet post-antibiotique (EPA) prolongé de 1 à 6 heures contre les staphylocoques et les entérocoques. L'indice pharmacodynamique principal qui corrèle le mieux avec l'efficacité est le rapport AUC/CMI (aire sous la courbe par rapport à la concentration minimale inhibitrice) [23][24].

Dans les modèles d'infection animale, la cible d'AUC/CMI du médicament libre à 0-24h associée à la bactériostase est d'environ 200-400, tandis que la bactériolyse maximale nécessite des rapports dépassant 600-800. Étant donné que seulement 7 à 10 % du médicament total est non lié, l'obtention d'expositions adéquates du médicament libre contre les organismes ayant des CMI plus élevées nécessite une escalade de dose.

16.2 Escalade de Dose et Résultats Cliniques

La relation entre la dose de daptomycine et le résultat clinique est devenue de plus en plus claire :

• 4 mg/kg : Approuvé par la FDA pour les cSSSI. Atteint une AUC/CMI adéquate pour les organismes avec une CMI de 1 mg/L ou moins. Taux de guérison clinique de 83 % dans les essais de phase III [8].
• 6 mg/kg : Approuvé par la FDA pour la bactériémie à S. aureus et l'endocardite droite. Produit une AUC0-24 d'environ 494-747 mg*h/L (médicament total). Adéquat pour la plupart des MSSA et SARM avec une CMI de daptomycine de 1 mg/L ou moins [9].
• 8-10 mg/kg : Recommandé par l'IDSA pour la bactériémie persistante à SARM et l'échec de la vancomycine. Taux de succès clinique d'environ 80-86 % dans les études rétrospectives sur les infections compliquées [20][21].
• 10-12 mg/kg : Utilisé pour la bactériémie à ERV (CMI typiquement 2-4 mg/L), l'endocardite du côté gauche et les isolats non sensibles à la daptomycine. Haidar et al. ont rapporté 89 % de succès clinique et 93 % d'éradication microbiologique avec une médiane de 8,9 mg/kg pour les infections à entérocoques [19].

16.3 Élévation de la CPK par Dose

L'incidence de l'élévation de la CPK (définie comme supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale) est dépendante de la dose :

• 4 mg/kg : Taux d'élévation de la CPK d'environ 2,8 % dans les essais cliniques [8].
• 6 mg/kg : Taux d'élévation de la CPK d'environ 6,7 % [9].
• 8-10 mg/kg : Taux d'élévation de la CPK d'environ 8-14 % dans les études rétrospectives, bien que les élévations aient été généralement asymptomatiques et réversibles [20].
• 12 mg/kg : Dans les études sur des volontaires sains, une élévation de la CPK est survenue chez environ 12 à 16 % des sujets, toutes asymptomatiques et réversibles après l'arrêt [24].

La rhabdomyolyse cliniquement significative est rare à n'importe quelle dose lorsque la surveillance hebdomadaire de la CPK est effectuée et que le médicament est rapidement arrêté si la CPK dépasse 10 fois la limite supérieure de la normale. Le risque est majoré par l'utilisation concomitante de statines et l'insuffisance rénale (accumulation).

17. Efficacité Comparative

17.1 Daptomycine vs Vancomycine dans la Bactériémie à SARM

L'efficacité comparative de la daptomycine par rapport à la vancomycine -- les deux principaux agents pour les infections graves à SARM -- a été évaluée dans un essai contrôlé randomisé pivot et plusieurs études observationnelles et méta-analyses de grande envergure :

Essai contrôlé randomisé pivot (Fowler 2006, n=246) [9] :

• La daptomycine 6 mg/kg était non inférieure à la vancomycine/nafcilline plus gentamicine pour la bactériémie à S. aureus et l'endocardite droite.
• Succès clinique : 44,2 % (daptomycine) contre 41,7 % (standard) dans la population ITT.
• Événements indésirables rénaux : 11,0 % (daptomycine) contre 26,3 % (standard), une réduction relative de 58 %.
• Durée de la bactériémie : numériquement plus courte avec la daptomycine (3,6 contre 4,2 jours, non statistiquement significative).
• Échec microbiologique : plus élevé avec la daptomycine à la dose de 6 mg/kg (la pratique actuelle utilise des doses plus élevées).

Méta-analyse (Ye et al. 2024) [18] :

• Analyse groupée d'études observationnelles sur les infections du sang à SARM.
• Mortalité globale : OR 0,74 (IC 95 % 0,56-0,98) en faveur de la daptomycine.
• Lorsque la CMI de la vancomycine est de 1 mg/L ou plus (par microdilution en bouillon) : OR 0,60 (réduction de 40 % de la mortalité avec la daptomycine).
• Changement précoce vers la daptomycine (dans les 3-5 jours) : OR 0,45-0,55 (réduction de 45-55 % de la mortalité).
• Bactériémie persistante : 32 % de chances en moins avec la daptomycine (OR 0,68).
• Mortalité à 30 jours dans la bactériémie à ERV (daptomycine vs linézolide) : comparable, avec une tendance en faveur de la daptomycine pour la bactériémie et du linézolide pour les infections non bactériémiques.

17.2 Daptomycine vs Vancomycine : Comparaison de la Sécurité

| Effet Indésirable | Daptomycine | Vancomycine | |-------------------|-------------|-------------| | Néphrotoxicité | 8-14 % (dépendant de la dose) | 15-40 % (dépendant de la concentration résiduelle ; le dosage guidé par AUC réduit à 10-22 %) | | Élévation de la CPK (supérieure à 5x LSN) | 3-14 % (dépendant de la dose) | Non applicable (pas une préoccupation) | | Syndrome de l'homme rouge | Non applicable | 5-13 % (dépendant du débit de perfusion) | | Pneumonie à éosinophiles | ~2 % | Non applicable | | Thrombocytopénie induite par le médicament | Rare | 5-8 % (induite par la vancomycine) | | Ototoxicité | Non rapportée | Rare mais reconnue | | Nécessité de surveillance thérapeutique des médicaments | Surveillance de la CPK (hebdomadaire) | Dosage guidé par AUC/CMI (niveaux multiples) |

17.3 Daptomycine vs Linézolide pour les Infections à ERV

Le linézolide est la principale alternative à la daptomycine pour les infections à ERV. Distinctions clés :

• La daptomycine est bactéricide contre les ERV ; le linézolide est bactériostatique.
• Pour la bactériémie à ERV, la daptomycine (8-12 mg/kg) est généralement préférée en raison de son activité bactéricide.
• Pour la pneumonie à ERV, le linézolide est préféré (la daptomycine est inactivée par le surfactant).
• La myélosuppression associée au linézolide (thrombocytopénie chez 20-30 % au-delà de 14 jours) limite les cures prolongées.
• L'élévation de la CPK associée à la daptomycine (3-8 % à fortes doses pour les ERV) est généralement moins limitante pour le traitement.

17.4 Combinaison à Base de Daptomycine vs Monothérapie

L'étude rétrospective de Jorgensen et al. (2020) a fourni les preuves les plus solides en faveur de la thérapie combinée [16] :

• Daptomycine plus bêta-lactamine contre daptomycine seule pour la bactériémie à SARM.
• Échec clinique composite (mortalité à 60 jours ou récidive) : OR ajusté de 0,386 (IC 95 % 0,174-0,856) en faveur de la combinaison.
• Durée de la bactériémie : 3,2 contre 4,8 jours (p = 0,02) en faveur de la combinaison.
• L'essai contrôlé randomisé CAMERA2 (Holland 2020) n'a pas atteint la signification statistique mais a montré une clairance numériquement plus rapide de la bactériémie avec la thérapie combinée [17].

18. Profil de Sécurité Amélioré

18.1 Taux Quantitatifs d'Événements Indésirables issus des Essais Cliniques et des Données Post-Commercialisation

| Effet Indésirable | 4 mg/kg (cSSSI) | 6 mg/kg (BSI/IE) | 8-12 mg/kg (hors AMM) | |-------------------|-----------------|------------------|----------------------| | Élévation de la CPK (supérieure à 5x LSN) | 2,8 % | 6,7 % | 8-14 % | | Myopathie symptomatique | 0,2 % | 0,4 % | ~1 % | | Pneumonie à éosinophiles | ~0,5 % | ~2 % | ~2-3 % | | Diarrhée | 5,2 % | 5,8 % | ~6 % | | Nausées | 2,4 % | 3,8 % | ~4 % | | Réactions au site d'injection | 5,8 % | 3,4 % | ~3 % | | Céphalées | 5,4 % | 3,2 % | ~3 % | | Élévation des transaminases hépatiques | 2,0 % | 3,1 % | ~3-5 % | | Dysfonction rénale | 2,1 % | 11,0 % | ~10-15 % | | Neuropathie périphérique | 0,2 % | 0,4 % | Rare | | Anaphylaxie/hypersensibilité | Rare (moins de 0,1 %) | Rare (moins de 0,1 %) | Rare |

18.2 Interactions Médicamenteuses

La daptomycine a un profil d'interactions médicamenteuses favorable en raison de l'absence de métabolisme par le cytochrome P450 :

• Statines (inhibiteurs de la HMG-CoA réductase) : L'interaction la plus importante cliniquement. L'utilisation concomitante de statines peut augmenter le risque de myopathie et d'élévation de la CPK. Le fabricant recommande d'envisager l'arrêt temporaire des statines pendant le traitement par daptomycine. Si les statines sont poursuivies, une surveillance plus fréquente de la CPK (tous les 2-3 jours) est recommandée.
• Tobramycine : La coadministration ne modifie pas la pharmacocinétique de la daptomycine, bien qu'une néphrotoxicité additive puisse survenir.
• Warfarine : Aucune interaction significative. L'INR n'est pas modifié par la daptomycine.
• Probenécide : N'affecte pas la clairance de la daptomycine (l'élimination rénale se fait par filtration glomérulaire, pas par sécrétion tubulaire).
• Interférence avec les dosages PT/INR : La daptomycine peut provoquer une fausse élévation du PT/INR lorsqu'elle est mesurée avec certains réactifs de thromboplastine recombinante (par exemple, Innovin). Il s'agit d'un artefact de dosage in vitro, et non d'une véritable interaction médicamenteuse.

18.3 Recommandations de Surveillance

| Paramètre | Fréquence | Seuil d'action | |-----------|-----------|-----------------| | CPK | Hebdomadaire (initial, puis hebdomadaire pendant le traitement) | Arrêter si supérieur à 10x LSN ou symptomatique | | Fonction rénale (SCr, CrCl) | Tous les 2-3 jours en cas de maladie aiguë | Prolonger l'intervalle à q48h si CrCl inférieur à 30 mL/min | | Transaminases hépatiques | Initial et hebdomadaire | Jugement clinique | | Numération des éosinophiles | Si des symptômes respiratoires apparaissent | Investiguer pour la DIEP si augmentation avec des infiltrats pulmonaires | | Signes de myopathie | À chaque consultation clinique | Arrêter la daptomycine en cas de douleur/faiblesse musculaire avec élévation de la CPK |

19. Recherche en Cours et Orientations Futures

Plusieurs domaines de recherche active continuent de faire évoluer le rôle de la daptomycine dans la pratique clinique :

• Régimes combinés optimaux : Essais randomisés prospectifs comparant les combinaisons daptomycine-céftaroline aux approches standard pour la bactériémie persistante à SARM.
• Nouveaux analogues de lipopeptides : Dérivés semi-synthétiques avec une activité pulmonaire améliorée ou des profils de résistance modifiés.
• Applications à spectre élargi : Investigation de régimes contenant de la daptomycine pour les infections d'articulations prothétiques, les infections de dispositifs cardiaques et d'autres infections associées aux biofilms.
• Optimisation pharmacodynamique : Stratégies de dosage guidées par la pharmacocinétique de population pour les patients en état critique, en particulier ceux sous traitement de remplacement rénal.

20. Peptides Connexes

See also: LL-37 (Cathelicidin), Vancomycin, Polymyxin B, Nisin

21. Références

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