1. Aperçu

La ghréline est une hormone peptidique endogène de 28 acides aminés avec la séquence GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR et un poids moléculaire de 3370,9 Da sous sa forme acylée biologiquement active (3244,8 Da pour l'espèce dés-acylée). C'est la seule hormone circulante périphérique connue qui augmente activement l'appétit chez l'homme et elle est communément appelée "l'hormone de la faim". La ghréline est unique parmi les hormones peptidiques connues en ce sens qu'elle nécessite une modification lipidique post-traductionnelle inhabituelle — l'O-n-octanoylation de la sérine-3 par l'enzyme ghréline O-acyl-transférase (GOAT, également appelée MBOAT4) — pour se lier à son récepteur, le récepteur des sécrétagogues de l'hormone de croissance de type 1a (GHSR-1a), et l'activer [1][10].

La ghréline est principalement produite par les cellules entéroendocrines de type X/A de la muqueuse oxyntique gastrique, qui représentent environ 70 % du pool circulant. De la ghréline supplémentaire est sécrétée par l'intestin grêle, les cellules epsilon des îlots pancréatiques et une petite population de neurones du noyau arqué de l'hypothalamus. Le peptide dérive d'un précurseur de 117 acides aminés, la préproghréline, codé par le gène GHRL sur le chromosome 3p25.3. La préproghréline est traitée enzymatiquement en trois produits bioactifs : (1) la ghréline acylée (l'agoniste GHSR-1a de 28 aa), (2) la ghréline dés-acylée (dépourvue d'activité GHSR-1a mais biologiquement active via des récepteurs encore non caractérisés), et (3) l'obestatine (un peptide de 23 aa dont le rôle est encore débattu, dérivé de la région C-terminale de la proghréline).

Le peptide a été isolé et caractérisé pour la première fois en 1999 par Kojima, Kangawa et leurs collègues dans Nature, qui l'ont identifié comme le ligand endogène du récepteur des sécrétagogues de l'hormone de croissance, alors orphelin [1]. Cette découverte a unifié des décennies de travaux antérieurs sur les peptides synthétiques de libération de l'hormone de croissance (GHRP tels que GHRP-6, GHRP-2 et hexarelin) en établissant que ces peptides imitaient tous un ligand endogène. Le mot "ghréline" combine la racine proto-indo-européenne "ghre" (croître) avec "relin" (libérer). Depuis sa découverte, la biologie de la ghréline a donné lieu à plus de 15 000 publications et a fait naître une classe entière de thérapeutiques — les agonistes des récepteurs de la ghréline — aboutissant à l'approbation réglementaire japonaise en 2020 de l'anamoréline (Adlumiz) pour la cachexie cancéreuse [22].

Poids moléculaire

3370,9 Da (forme acylée ; 3244,8 Da pour la ghréline désacylée)

Longueur

28 acides aminés

Séquence

GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR (Ser3 O-octanoylée)

Modification critique

O-n-octanoylation à Ser3 par la ghrelin O-acyl-transférase (GOAT / MBOAT4) ; essentielle pour la liaison au GHSR-1a

Gène

GHRL (chromosome 3p25.3) ; code pour la préproghréline (117 aa) donnant la ghréline, la ghréline désacylée et l'obestatine

Demi-vie

Ghréline acylée ~9-13 min ; totale (acylée + désacylée) ~27-30 min chez l'homme

Récepteur

GHSR-1a (récepteur des sécrétagogues de l'hormone de croissance, GPCR couplé à Gq/11, chromosome 3q26.31) ; GHSR-1b est un variant d'épissage tronqué non signalant

Source principale

Cellules entéroendocrines de type X/A de la muqueuse oxyntique gastrique (~70% du pool circulant) ; petites quantités provenant du duodénum, du pancréas, du noyau arqué hypothalamique

Statut réglementaire

Aucun produit à base de peptide de ghréline approuvé ; l'anamoréline (agoniste de petite molécule du GHSR) est approuvée au Japon pour la cachexie cancéreuse (2020)

Découverte

Identifiée par Kojima, Kangawa et leurs collègues en 1999 comme ligand endogène du récepteur orphelin GHS-R

2. Structure et Biosynthèse

Le gène de la préproghréline et son traitement

Le gène humain GHRL s'étend sur environ 5 kb sur le chromosome 3p25.3 et contient 5 exons (et dans certains transcrits un exon 0 non codant). Le produit de traduction primaire, la préproghréline, compte 117 acides aminés et comprend un peptide signal de 23 aa qui dirige le précurseur vers le réticulum endoplasmique. Après clivage du peptide signal, la proghréline (94 aa) subit un traitement spécifique au tissu par la prohormone convertase PC1/3 pour donner la ghréline mature de 28 aa (résidus 24-51 de la préproghréline) et, à partir de la portion C-terminale, le peptide obestatine de 23 aa.

Modification post-traductionnelle critique : O-octanoylation en Ser3

La caractéristique la plus remarquable de la biologie de la ghréline est l'O-acylation du groupe hydroxyle de la Ser3 avec un acide gras à chaîne moyenne de huit carbones (le plus souvent l'octanoate, C8:0 ; occasionnellement le décanoate ou le décénoate). Cette modification est catalysée par la ghréline O-acyl-transférase (GOAT), une enzyme membranaire polytopique identifiée en 2008 par Yang, Brown, Grishin et Goldstein à UT Southwestern et indépendamment par Gutierrez et ses collègues [10]. La GOAT appartient à la famille des MBOAT (membrane-bound O-acyltransferase) et est codée par le gène MBOAT4 sur le chromosome 8p12.

L'octanoylation médiée par la GOAT est absolument requise pour la liaison au GHSR-1a : la ghréline dés-acylée ne parvient pas à activer le GHSR-1a aux concentrations physiologiques. La structure cryo-EM du complexe ghréline-GHSR-1a-Gi publiée en 2021 a révélé comment la chaîne latérale octanoyle s'insère dans une crevasse hydrophobe entre les hélices transmembranaires 6 et 7 du GHSR-1a, expliquant en détail atomique pourquoi la modification lipidique est essentielle [23]. La structure cristalline antérieure liée à un antagoniste a identifié un pont salin entre E124 et R283 qui bifurque la poche de liaison, le groupe acyle occupant une branche et le squelette peptidique l'autre [21].

La source alimentaire d'octanoate, et sa disponibilité métabolique dans l'estomac, semble influencer directement l'acylation de la ghréline : l'alimentation en triglycérides à chaîne moyenne (TCM) augmente les niveaux de ghréline acylée, fournissant un mécanisme par lequel les lipides alimentaires influencent la signalisation de l'appétit.

Ghréline dés-acylée et Obestatine

Seulement environ 10 à 20 % de la ghréline circulante est octanoylée à tout moment ; la majorité existe sous forme de ghréline dés-acylée (DAG), qui manque d'activité agoniste GHSR-1a mais dont on rapporte qu'elle exerce des effets métaboliques, notamment la modulation de l'adipogenèse, du métabolisme du glucose et la protection des cardiomyocytes, potentiellement via un récepteur distinct et encore non caractérisé. L'analogue de la ghréline dés-acylée AZP-531/livoletide a été évalué dans le syndrome de Prader-Willi avec des résultats mitigés.

L'obestatine, un peptide amidé de 23 aa dérivé des résidus 76-98 de la proghréline, a été initialement rapportée en 2005 comme ayant des effets anorexigènes s'opposant à la ghréline via le récepteur orphelin GPR39, mais des études ultérieures n'ont pas réussi à reproduire de manière constante ni l'activité anorexigène ni le couplage au GPR39, et le rôle physiologique de l'obestatine reste controversé.

3. Mécanisme d'action

GHSR-1a : Le récepteur de la ghréline

Le récepteur de la ghréline, formellement le récepteur des sécrétagogues de l'hormone de croissance de type 1a (GHSR-1a), est un récepteur couplé aux protéines G (GPCR) de la famille des rhodopsines de classe A, composé de 366 acides aminés, codé par le gène GHSR sur le chromosome 3q26.31. Un variant d'épissage tronqué, non fonctionnel (GHSR-1b, 289 aa, 5 domaines transmembranaires) résulte de la rétention de l'intron 1 et peut agir comme un modulateur dominant-négatif de la signalisation du GHSR-1a par hétérodimérisation. Le GHSR-1a est exprimé le plus densément dans le noyau arqué de l'hypothalamus (neurones à neuropeptide Y/agouti-related peptide [NPY/AgRP]), les noyaux ventromédian et paraventriculaire, les somatotrophes hypophysaires, les afférences vagales, les neurones dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale (VTA), l'hippocampe, les îlots pancréatiques et le myocarde.

Signalisation primaire : Gq/11-PLC-IP3/DAG

La cascade de signalisation canonique du GHSR-1a implique le couplage à Gαq/11, qui active la phospholipase C-bêta (PLCβ), produisant de l'inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) et du diacylglycérol (DAG) à partir du PIP2. L'IP3 mobilise le calcium intracellulaire du réticulum endoplasmique ; le DAG active la protéine kinase C (PKC). Cette cascade entraîne la libération de GH induite par la ghréline par les somatotrophes hypophysaires et constitue le signal d'activation primaire des neurones NPY/AgRP du noyau arqué. Le GHSR-1a se couple également à Gi/o et G12/13 dans certaines conditions et présente une activité constitutive prononcée (indépendante du ligand) — une caractéristique pharmacologiquement importante car LEAP2 agit comme un agoniste inverse de ce tonus constitutif [19][20].

Circuits hypothalamiques de l'appétit

L'effet central le plus étudié de la ghréline est l'activation des neurones orexigènes NPY/AgRP dans le noyau arqué, qui projettent vers le noyau paraventriculaire et libèrent du NPY, de l'AgRP (un antagoniste du récepteur de la mélanocortine-4 anorexigène) et du GABA. Simultanément, la ghréline inhibe les neurones POMC anorexigènes. L'effet net est une forte impulsion orexigène, complétée par une diminution de la sortie sympathique et une réduction de la dépense énergétique. L'AMPK dans l'hypothalamus est activée par la ghréline et médiatise une partie de la réponse de l'appétit. La ghréline peut atteindre les neurones arqué via l'éminence médiane (qui ne possède pas de barrière hémato-encéphalique classique) et par uptake direct via l'area postrema.

Récompense mésolimbique et alimentation hédonique

Au-delà de la faim homéostatique, la ghréline agit sur les neurones dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale (VTA), où l'activation du GHSR-1a provoque la libération de dopamine dans le noyau accumbens et entraîne des comportements de récompense alimentaire, y compris la préférence conditionnée pour les aliments appétissants [14]. Ce circuit est sensible au stress : le stress chronique de défaite sociale élève la ghréline, et les effets pro-récompense du stress sur l'alimentation sont abolis chez les souris GHSR-knockout [14]. Cela a des implications pour la suralimentation induite par le stress et la biologie de la dépendance.

Actions périphériques

La signalisation périphérique du GHSR-1a contribue à :

• Libération de l'hormone de croissance : La ghréline est un puissant sécrétagogue de la GH au niveau somatotropique, en synergie avec le GHRH [3]
• Motilité gastrique : Effets prokinétiques sur la contractilité antrale et duodénale (pertinent pour l'iléus post-opératoire et la gastroparésie diabétique)
• Suppression de l'insuline : La ghréline inhibe la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose dans les îlots pancréatiques
• Cardiaque : Effets inotropes positifs et cardioprotecteurs via le GHSR-1a sur les cardiomyocytes
• Anti-inflammatoire : Suppression de la production de cytokines pro-inflammatoires (pertinent pour la cachexie)

LEAP2 : L'antagoniste endogène

En 2018, Ge et ses collègues ont identifié la peptide antimicrobienne exprimée dans le foie 2 (LEAP2) comme l'antagoniste et l'agoniste inverse endogène du GHSR-1a [19]. LEAP2 est produite dans le foie et l'intestin grêle, ses niveaux circulants augmentent postprandialement (à l'opposé de la ghréline), et elle bloque complètement la prise alimentaire induite par la ghréline, la libération de GH et le maintien du glucose pendant la restriction calorique. La région N-terminale de LEAP2 porte le pharmacophore agoniste inverse [20]. Le rapport LEAP2/ghréline est élevé dans l'obésité et pourrait expliquer le phénomène de résistance à la ghréline dans les états d'obésité [24], positionnant la modulation de LEAP2 comme une nouvelle voie thérapeutique aux côtés des voies GLP-1 et leptine.

4. Applications recherchées

Cachexie cancéreuse (Anamorelin — APPROUVÉ au Japon)

Niveau de preuve : Élevé (approuvé au Japon ; non approuvé aux États-Unis/UE)

La cachexie cancéreuse est un syndrome de dépérissement multifactoriel caractérisé par une perte involontaire de masse musculaire squelettique, avec ou sans perte de masse grasse, qui ne peut être complètement inversée par le soutien nutritionnel. Elle affecte jusqu'à 80 % des patients atteints de cancer avancé et contribue à 20 à 30 % des décès par cancer. L'anamoréline (ONO-7643, Adlumiz), un agoniste du GHSR-1a à petite molécule biodisponible par voie orale, a été développée spécifiquement pour traiter cette indication.

Les essais ROMANA 1 et ROMANA 2 étaient des essais contrôlés randomisés de phase 3 jumeaux incluant respectivement 484 et 495 patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules de stade III ou IV et de cachexie [15]. L'anamoréline 100 mg par voie orale une fois par jour pendant 12 semaines a augmenté la masse maigre par rapport au placebo dans les deux essais (ROMANA 1 : médiane +0,99 kg contre -0,47 kg, P<0,0001 ; ROMANA 2 : +0,65 kg contre -0,98 kg, P<0,0001) avec des améliorations des scores de symptômes d'anorexie/cachexie. Cependant, le critère d'évaluation co-principal de la force de préhension n'a pas été significativement amélioré, contribuant à l'avis négatif de l'EMA en 2017. ROMANA 3 (une extension de sécurité de 12 semaines) a confirmé un profil de sécurité favorable avec une hyperglycémie comme préoccupation notable liée au traitement [17].

Au Japon, l'essai de phase 3 ONO-7643-04 chez 174 patients japonais atteints de CBNPC a confirmé une augmentation de la masse maigre de 1,56 kg [18]. Le 11 décembre 2020, la PMDA japonaise a approuvé l'anamoréline (comprimés oraux Adlumiz 100 mg, une fois par jour, à jeun) pour la cachexie dans les cancers du poumon non à petites cellules, gastriques, pancréatiques et colorectaux — la première et à ce jour la seule approbation d'un médicament de l'axe ghréline pour la cachexie dans le monde [22].

Syndrome de Prader-Willi

Niveau de preuve : Élevé au niveau des biomarqueurs ; thérapeutique faible à modéré

Le syndrome de Prader-Willi (SPW) est une maladie génétique caractérisée par une hyperphagie sévère et une obésité après la petite enfance. Cummings et al. (2002) ont démontré que la ghréline plasmatique chez les patients atteints de SPW est environ trois fois plus élevée que chez les contrôles obèses de poids similaire en IMC, avec des corrélations à la faim subjective [7]. Cela a fait du SPW le trouble hyperghrélinémique archétypal et a suscité un intérêt thérapeutique pour le blocage de la ghréline.

L'analogue de la ghréline non acylée AZP-531 (livoletide) a été évalué dans des essais de phase 2 et 2b, démontrant des améliorations initiales du comportement alimentaire qui n'ont pas été reproduites dans l'essai de phase 3 plus vaste ZEPHYR (2020), qui n'a pas atteint son critère d'évaluation principal. Les inhibiteurs de la GOAT et les anticorps anti-ghréline restent sous investigation préclinique pour le SPW. Notamment, la ghréline totale est déjà élevée chez les nourrissons atteints de SPW des années avant le développement de l'hyperphagie, suggérant que l'hyperghrélinémie seule n'est pas suffisante pour provoquer l'hyperphagie.

Anorexie mentale et perte de poids involontaire

Niveau de preuve : Biomarqueur élevé ; thérapeutique préliminaire

La ghréline plasmatique à jeun est élevée environ deux fois plus chez les patientes atteintes d'anorexie mentale et se normalise avec la réhabilitation nutritionnelle [5]. Cela représente une hyperghrélinémie adaptative qui, paradoxalement, ne parvient pas à stimuler suffisamment la faim chez ces patientes, ce qui correspond à une "résistance à la ghréline" au niveau des circuits centraux. Des essais à court terme d'administration exogène de ghréline dans l'anorexie mentale ont montré des augmentations modestes de l'appétit et de l'apport calorique. Le RM-131/relamorelin et d'autres agonistes du GHSR ont été étudiés comme adjuvants potentiels.

Biologie de la chirurgie bariatrique et du pontage gastrique

Niveau de preuve : Mécanistique élevé (biomarqueur) ; thérapeutique N/A

Cummings et al. (2002) ont montré que la chirurgie de pontage gastrique de Roux-en-Y (RYGB) supprime profondément les niveaux de ghréline (77 % de moins que les contrôles de poids normal malgré une perte de poids de 36 %), avec une perte des fluctuations liées aux repas et du rythme diurne [6]. Cela contrastait de manière spectaculaire avec la perte de poids induite par le régime alimentaire (perte de poids de 17 % → augmentation de 24 % de la ghréline), fournissant une explication mécanistique de la raison pour laquelle la perte de poids chirurgicale est plus durable que la perte de poids par régime alimentaire. La sleeve gastrectomie (qui retire le fundus gastrique riche en ghréline) supprime de manière similaire la ghréline. Ces résultats ont établi la ghréline comme un médiateur central des effets "métaboliques" de la chirurgie bariatrique au-delà de la simple restriction calorique.

Cachexie des maladies chroniques (non malignes)

Niveau de preuve : Préliminaire

La cachexie due à l'insuffisance cardiaque chronique, à la BPCO et à l'insuffisance rénale chronique a toutes été ciblée par la thérapie à base de ghréline. Nagaya et ses collègues ont montré dans de petits essais ouverts et contrôlés que la ghréline IV (2 mcg/kg deux fois par jour) améliorait l'appétit, le poids corporel et la capacité d'exercice chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque et de BPCO cachectiques sur 3 semaines. Des essais de confirmation plus importants n'ont pas été menés.

Gastroparésie et iléus post-opératoire

Niveau de preuve : Modéré (relamorelin)

La ghréline et les agonistes du GHSR ont des effets prokinétiques. Le relamorelin (RM-131), un agoniste synthétique de la ghréline, a démontré des améliorations de la vidange gastrique et des symptômes de la gastroparésie diabétique dans des essais de phase 2b, mais n'a pas progressé en raison de résultats mitigés en phase 3. Des composés similaires, y compris l'ulimorelin (TZP-101), ont été étudiés pour l'iléus post-opératoire.

Déficience en hormone de croissance / Test de provocation de la GH

Niveau de preuve : Usage de recherche, non approuvé

La ghréline est un puissant sécrétagogue de la GH chez l'homme, plus puissant que le GHRH sur une base molaire, et synergique lorsqu'elle est co-administrée avec le GHRH [3]. Bien qu'elle ait été utilisée dans des tests de provocation de la GH en recherche, elle n'a pas été développée comme diagnostic clinique en raison d'un manque d'intérêt commercial. La petite molécule macimorelin (un agoniste du GHSR-1a) a été approuvée par la FDA en 2017 pour le diagnostic de la déficience en GH chez l'adulte.

Trouble de l'usage de l'alcool et dépendance

Niveau de preuve : Préclinique solide ; clinique préliminaire

La ghréline plasmatique est corrélée au craving d'alcool chez les patients dépendants [13] et la ghréline IV augmente le craving d'alcool dans des paradigmes de laboratoire. Les antagonistes du GHSR-1a réduisent la recherche et l'auto-administration d'alcool dans les modèles précliniques. Le PF-5190457 (un agoniste inverse du GHSR à petite molécule) a terminé des essais de sécurité chez l'homme chez des individus dépendants de l'alcool. La signalisation de la ghréline module également les réponses de récompense à la cocaïne, à la nicotine et aux aliments appétissants [14].

Mémoire et cognition

Niveau de preuve : Préclinique ; clinique exploratoire

La ghréline améliore la densité des épines dendritiques de l'hippocampe et la potentialisation à long terme, et les souris knockout pour la ghréline présentent des déficits cognitifs rapidement inversés par le peptide exogène [8]. Les études humaines sur les effets cognitifs sont préliminaires.

Vaccins anti-ghréline pour l'obésité

Niveau de preuve : Uniquement préclinique ; échec dans la traduction précoce chez l'homme

Zorrilla et Janda (2006) ont démontré que l'immunisation active contre des haptènes de ghréline synthétique produisait des titres élevés d'anticorps anti-ghréline acylée et limitait la prise de poids chez les rats [9]. Cependant, les essais de vaccins anti-ghréline humains (CYT009-GhrQb) chez des adultes obèses n'ont pas démontré de perte de poids cliniquement significative, attribuée en partie à une persistance insuffisante des titres et à une possible tolérance immunitaire.

5. Résumé des preuves cliniques

6. Posologie en recherche

Le tableau suivant résume les doses utilisées dans les études de recherche publiées. La ghréline native n'est pas approuvée pour un usage thérapeutique ; l'anamoréline (Adlumiz, orale) est la seule thérapeutique approuvée de l'axe ghréline et elle n'est approuvée qu'au Japon.

7. Pharmacocinétique

Dynamique de la ghréline endogène

La sécrétion de ghréline suit un schéma circadien et lié aux repas clair :

• Augmentation préprandiale : La ghréline acylée plasmatique augmente de près de moitié dans l'heure précédant un repas programmé [4]
• Suppression postprandiale : Chute au niveau le plus bas dans les 60 à 90 minutes suivant le début du repas ; l'ampleur de la suppression est proportionnelle à la charge calorique et la plus marquée pour les repas riches en glucides
• Schéma diurne : Augmentation nocturne pendant le sommeil (pic vers 1-3 heures du matin), déclin graduel le matin
• À jeun : La ghréline augmente progressivement pendant le jeûne prolongé (48-72 h) mais se stabilise plutôt que d'augmenter sans limite
• Concentrations circulantes : Plage typique de ghréline totale 500-800 pg/mL ; ghréline acylée (forme active) ~50-150 pg/mL
• Ratio acylé/total : Environ 10-20 % dans la plupart des conditions physiologiques ; régulé par l'activité de la GOAT et la disponibilité du substrat (octanoate)

Pharmacocinétique de la ghréline exogène (Humain)

Après administration IV :

• Distribution : Rapide, Vd d'environ 0,15-0,20 L/kg
• Demi-vie plasmatique (ghréline acylée) : ~9-13 minutes (très courte, en raison de la désacylation et de la protéolyse rapides)
• Demi-vie plasmatique (totale / dés-acylée) : ~27-30 minutes
• Dégradation : La désacylation par la carboxylesterase 1 (CES1) dans le plasma et le foie est la principale voie d'inactivation ; clivage peptidique ultérieur
• Clairance : Principalement hépatique (désacylation) et rénale (excrétion des fragments peptidiques)
• Début des effets sur l'appétit/GH : La réponse de la GH culmine à ~30 min après IV ; la faim subjective et la prise alimentaire augmentent dans les 30-60 min

Pharmacocinétique de l'anamoréline

• Biodisponibilité orale : ~25-30 % (avec un effet alimentaire significatif ; une administration à jeun est requise)
• Tmax : 0,5-2 h
• Demi-vie : ~7 h (permettant une prise une fois par jour)
• Liaison aux protéines : >90 %
• Métabolisme : Médié par le CYP3A4
• Métabolite actif : Anamorelin M4 (également un agoniste du GHSR-1a)
• Dose approuvée : 100 mg une fois par jour, à jeun, au moins 1 h avant le premier repas

Autres agonistes du GHSR (pour contexte)

• Ibutamoren (MK-677) : Oral, demi-vie ~4-6 h, une fois par jour (expérimental, non approuvé)
• Ipamorelin : SC uniquement, demi-vie ~2 h (peptide de recherche)
• GHRP-2 (pralmorelin) : IV pour usage diagnostique au Japon, demi-vie ~10-20 min
• Hexarelin : SC/IN, demi-vie ~70 min
• Capromorelin : Oral, approuvé en médecine vétérinaire (chiens, chats)

8. Relations dose-réponse

Appétit et prise alimentaire

La ghréline IV chez l'homme produit des augmentations dose-dépendantes de la faim subjective et de la prise alimentaire ad libitum :

• 1 mcg/kg IV : ~20 % d'augmentation de l'apport calorique par rapport au placebo dans les études à repas unique
• 5 mcg/kg IV : Augmentations robustes des notations de faim et de la prise alimentaire (~20-30 % au-dessus du placebo)
• Dose de plateau : Semble être proche de 5-10 mcg/kg ; des doses plus élevées ne produisent pas d'augmentation supplémentaire de l'appétit mais peuvent augmenter les nausées

Libération de GH

• Dose seuil : Augmentation détectable de la GH à ~0,1 mcg/kg IV
• CE50 : Environ 0,3-0,5 mcg/kg IV pour la libération de GH
• Réponse maximale de GH : Plateau à 5 mcg/kg IV avec un pic de GH de ~80-110 ng/mL [3]
• Synergie avec le GHRH : La co-administration de ghréline et de GHRH produit une libération de GH supra-additive

Anamorelin

• Groupes de doses de 50 mg et 100 mg : Les deux actifs par rapport au placebo pour la masse maigre en phase 2 ; 100 mg sélectionnés pour l'enregistrement
• Réponse plate entre 50 et 100 mg pour les symptômes d'anorexie, mais 100 mg supérieur pour l'augmentation de la masse maigre
• Aucune dose supérieure à 100 mg approuvée ; des expositions plus élevées ont augmenté les élévations de glucose et d'IGF-1

9. Efficacité comparative

Ghréline vs GHRH (Provocation de GH)

La ghréline est plus puissante que le GHRH sur une base molaire pour la libération de GH et induit un pic de GH plus élevé, bien que les deux soient rapidement éliminés. La combinaison synergique de GHRH + GHRP-2/ghréline est considérée comme l'un des tests de stimulation de la GH les plus fiables.

Ghréline vs Macimorelin (Diagnostic)

Le macimorelin (agoniste de petite molécule GHSR-1a oral, approuvé par la FDA en 2017 pour le diagnostic de la déficience en GH chez l'adulte) a remplacé la ghréline dans la plupart des applications diagnostiques en raison de sa biodisponibilité orale et de l'absence de besoins en infrastructure IV.

Anamorelin vs Acétate de mégestrol / Corticostéroïdes (Cachexie)

Les normes de soins antérieures dans la cachexie cancéreuse comprennent l'acétate de mégestrol (stimulant de l'appétit avec des risques thromboemboliques et de suppression surrénalienne) et la dexaméthasone (à court terme uniquement en raison d'effets secondaires). L'anamoréline est le premier médicament contre la cachexie approuvé sur la base d'un critère d'évaluation direct de la masse maigre plutôt que de l'appétit ou du poids total, et contrairement au mégestrol, il ne provoque pas principalement un gain de masse grasse.

Anamorelin vs Cannabinoïdes

Le dronabinol et le nabilone ont montré des résultats mitigés dans les essais sur la cachexie cancéreuse. Les données directes comparatives avec l'anamoréline font défaut, mais les preuves groupées suggèrent que l'anamoréline produit de plus grands bénéfices en termes de masse maigre.

LEAP2 vs Antagonistes du GHSR à petite molécule (Obésité)

Les antagonistes du GHSR à petite molécule (par exemple, PF-5190457) ont progressé vers des essais chez l'homme pour le trouble de l'usage de l'alcool. Les thérapeutiques basées sur LEAP2 (ou des analogues de LEAP2 à longue durée d'action) sont en développement préclinique. La stratégie de blocage de la ghréline pour l'obésité a été largement supplantée par les agonistes des récepteurs GLP-1 (sémaglutide, tirzepatide), qui produisent une perte de poids beaucoup plus importante en pratique.

10. Interaction avec la leptine et d'autres hormones métaboliques

La ghréline et la leptine sont souvent décrites comme des signaux opposés dans l'homéostasie énergétique à long terme. La leptine (produite par les adipocytes proportionnellement à la masse grasse) signale la suffisance énergétique et inhibe les neurones AgRP tout en activant les neurones POMC ; la ghréline (produite par l'estomac vide) signale le besoin d'énergie avec des effets opposés sur les circuits. Cependant, l'opposition est asymétrique : la leptine est principalement un signal d'adiposité à long terme avec une dynamique lente, tandis que la ghréline est un signal rapide de synchronisation des repas. Dans l'obésité, la résistance à la leptine et la suppression relative de la ghréline coexistent dans un état dérégulé, et la chirurgie bariatrique normalise les deux axes dans une certaine mesure.

La ghréline interagit également avec :

• Insuline : Inhibition bidirectionnelle — la ghréline supprime la sécrétion d'insuline de manière aiguë et les niveaux de ghréline sont inversement liés à l'insuline postprandiale [12]
• GLP-1 et PYY : Le GLP-1 et le PYY postprandiaux (signaux de satiété) augmentent réciproquement à la baisse de la ghréline après les repas
• Cortisol : La ghréline augmente de manière aiguë l'ACTH et le cortisol ; l'activation de l'axe HPA peut médier certains effets de l'alimentation liée au stress
• Hormone de croissance / IGF-1 : La ghréline stimule la signalisation anabolique GH-IGF-1 centrale aux effets sur la masse maigre dans la cachexie
• Orexine : L'activation par la ghréline des neurones à orexine de l'hypothalamus latéral est nécessaire à la récompense alimentaire induite par la ghréline [14]

11. Sécurité et effets secondaires

Ghréline endogène (Infusions de recherche)

Dans les infusions IV de ghréline de recherche jusqu'à 5-8 mcg/kg chez des volontaires sains et chez des patients atteints de cancer/cachexie [11], le profil a été favorable :

• Fréquent (10-30 %) : Augmentation transitoire de la faim/appétit (pharmacologie attendue), légère chaleur/rougeur du visage
• Moins fréquent (5-10 %) : Légère céphalée, nausées transitoires, sensation de tête légère pendant l'infusion rapide
• Rare : Légère hyperglycémie transitoire (la ghréline supprime l'insuline et induit une résistance aiguë à l'insuline) [12]
• Aucune toxicité limitant la dose rapportée chez les patients atteints de cancer cachectique à 8 mcg/kg [11]
• Aucune préoccupation cardiovasculaire aux doses étudiées ; un effet inotrope positif léger est en fait considéré comme potentiellement bénéfique dans la cachexie cardiaque

Anamorelin (d'après ROMANA 1/2/3 groupé n=979)

• Hyperglycémie/aggravation du diabète : ~5-7 % (contre 2-3 % placebo) — constat le plus cliniquement important
• HbA1c élevée : Augmentation moyenne modeste de ~0,1-0,2 % sur 12 semaines ; plus importante chez les patients diabétiques préexistants
• Nausées : 3-5 %
• Œdème : 3-5 %
• Enzymes hépatiques élevées (AST/ALT) : 2-4 %
• Élévation de l'IGF-1 : Pharmacologie attendue ; augmentation d'environ 30-50 % ; aucun cas de progression de malignité induite par l'IGF-1 observé dans ROMANA 1/2/3, bien que le suivi à long terme reste limité
• Aucune augmentation de la mortalité globale dans la population cachectique
• Préoccupations de la FDA (2017) : Centrées sur l'absence d'amélioration du critère d'évaluation fonctionnel (force de préhension) malgré les gains de masse maigre, et non sur des signaux de sécurité

Préoccupations théoriques

• Élévation à long terme de GH/IGF-1 : Préoccupation théorique concernant la croissance tumorale dans les populations cancéreuses ; atténuée en pratique par la courte espérance de vie dans la cachexie à un stade avancé, mais pertinente si des mimétiques de la ghréline sont utilisés chroniquement dans des populations non cancéreuses
• Résistance à l'insuline : La stimulation chronique de l'axe ghréline peut aggraver la sensibilité à l'insuline, pertinente pour les patients atteints de syndrome métabolique
• Potentiel de dépendance : Les effets pro-récompense soulèvent théoriquement des préoccupations quant aux comportements alimentaires compulsifs avec l'agonisme chronique de la ghréline, bien que non observés cliniquement
• Effets paradoxaux dans l'obésité : Le rapport élevé LEAP2/ghréline dans l'obésité peut réduire la réactivité du GHSR ("résistance à la ghréline"), limitant les bénéfices attendus des agonistes de la ghréline dans les populations obèses [24]

12. Peptides de recherche liés à la ghréline

La ghréline sert de molécule mère pour une grande famille d'agonistes synthétiques du GHSR-1a (sécrétagogues de l'hormone de croissance) et est la cible d'antagonistes/agonistes inverses émergents. Membres notables :

• Anamorelin (Adlumiz, ONO-7643) : Non-peptide oral ; approuvé au Japon pour la cachexie cancéreuse
• Macimorelin : Non-peptide oral ; approuvé par la FDA pour le diagnostic de la déficience en GH chez l'adulte
• Ibutamoren (MK-677, Nutrobal) : Non-peptide oral ; expérimental (non approuvé)
• Ipamorelin : Peptide synthétique pentapeptidique SC pour la recherche
• GHRP-2 (pralmorelin) : Hexapeptide ; utilisé au Japon pour les tests de provocation de la GH
• GHRP-6 : Hexapeptide ; sécrétagogue de recherche de première génération
• Hexarelin : Hexapeptide ; étudié pour la cardioprotection
• Capromorelin : Non-peptide oral ; approuvé en médecine vétérinaire (Entyce, Elura)
• Relamorelin (RM-131) : Peptide ; gastroparésie (phase 3 mitigée)
• Livoletide / AZP-531 : Analogue de ghréline non acylée ; Prader-Willi (phase 3 échouée)
• PF-5190457 : Agoniste inverse du GHSR à petite molécule orale ; phase 1 pour le trouble de l'usage de l'alcool
• Peptides dérivés de LEAP2 : Thérapeutiques précliniques bloquant la ghréline

13. Peptides apparentés

See also: Anamorelin (Adlumiz / ONO-7643), Ipamorelin, MK-677 (Ibutamoren), GHRP-2 (Pralmorelin), GHRP-6, Hexarelin, Capromorelin, Leptin

14. Références

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6. [6] Cummings DE, Weigle DS, Frayo RS, Breen PA, Ma MK, Dellinger EP, Purnell JQ. (2002). Plasma ghrelin levels after diet-induced weight loss or gastric bypass surgery. New England Journal of Medicine. DOI PubMed
7. [7] Cummings DE, Clement K, Purnell JQ, Vaisse C, Foster KE, Frayo RS, Schwartz MW, Basdevant A, Weigle DS. (2002). Elevated plasma ghrelin levels in Prader-Willi syndrome. Nature Medicine. DOI PubMed
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