GLP-1 (Glucagon-Like Peptide 1)

1. Vue d'ensemble

Le peptide 1 de type glucagon (GLP-1) est une hormone incrétine endogène de 30 ou 31 acides aminés, principalement sécrétée par les cellules L entéroendocrines intestinales en réponse aux nutriments luminales. Les deux formes circulantes biologiquement actives sont le GLP-1 (7-36) amide et le GLP-1 (7-37) ; la forme amidée 7-36 prédomine chez l'homme et représente la majorité de l'activité biologique circulante [1][10]. Les deux formes proviennent du clivage post-traductionnel spécifique aux tissus du gène unique de la proglucagon (GCG, chromosome 2q24.2) par la prohormone convertase 1/3 (PC1/3) dans les cellules L et dans un sous-ensemble de neurones du tronc cérébral, tandis que les cellules alpha pancréatiques utilisent la PC2 pour cliver le même précurseur en glucagon [10][16].

Le GLP-1 a été identifié pour la première fois au début des années 1980 lorsque le gène de la proglucagon a été cloné à partir de poissons-loutres et de mammifères, révélant qu'il codait deux séquences de type glucagon (GLP-1 et GLP-2) en plus du glucagon lui-même. L'activité insulinotrope d'une forme raccourcie, le GLP-1 (7-36), a été démontrée par Mojsov, Habener et leurs collègues en 1987, et Kreymann, Bloom et leurs collègues ont confirmé la même année que l'infusion de GLP-1 (7-36) amide chez l'homme à des concentrations plasmatiques postprandiales augmentait puissamment la sécrétion d'insuline et abaissait la glycémie — établissant ainsi le GLP-1 comme une incrétine physiologique [1][10].

L'importance clinique du GLP-1 ne peut être surestimée. La démonstration par Nauck que l'effet incrétine est sévèrement émoussé dans le diabète de type 2 [2], associée à la découverte ultérieure que le GLP-1 (mais pas le GIP) conserve son activité insulinotrope dans les cellules bêta diabétiques [3], a identifié le récepteur du GLP-1 comme une cible thérapeutique particulièrement exploitable. Étant donné que le GLP-1 natif a une demi-vie plasmatique de seulement 1 à 2 minutes — rapidement inactivé par la protéase à sérine dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) [4][22] — il ne constitue pas en soi un médicament pratique. Cette limitation pharmacocinétique a conduit à deux stratégies parallèles : des analogues peptidiques résistants à la DPP-4 (exénatide, liraglutide, sémaglutide, dulaglutide, lixisénatide) et des inhibiteurs de la DPP-4 de petite molécule (sitagliptine, vildagliptine, linagliptine, saxagliptine). Plus récemment, les co-agonistes doubles GIP/GLP-1R (tirzépatide) et les agonistes triples émergents (rétatrutide) activent le GLP-1R dans le cadre d'une pharmacologie multi-récepteurs [21][23][24].

Masse moléculaire

3297,7 Da (amide GLP-1 7-36) ; 3355,7 Da (GLP-1 7-37)

Séquence (amide GLP-1 7-36)

HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH₂

Gène / précurseur

GCG (proglucagon) sur le chromosome 2q24.2 ; traité par PC1/3 dans les cellules L

Récepteur

GLP-1R (GPCR de la famille des sécrétines de classe B, principalement couplé à Gαs → AMPc ; chromosome 6p21.2)

Demi-vie (intacte)

~1-2 minutes (clivé rapidement par la DPP-4 en position 8-9)

Source principale

Cellules L intestinales (iléon, côlon) ; également neurones NTS dans le tronc cérébral et cellules alpha pancréatiques sous stress

Rôle physiologique

Incrétine : amplifie la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose, supprime le glucagon, ralentit la vidange gastrique, favorise la satiété

Importance clinique

Modèle pour le liraglutide, le semaglutide, le dulaglutide, l'exénatide, le lixisénatide ; agonistes doubles/triples tirzepatide et retatrutide ; cible des inhibiteurs de la DPP-4

Découverte

Cloné à partir du proglucagon du poisson-lanterne (Lund et al., 1982) ; action insulinotrope chez l'homme (Kreymann et al., 1987)

2. Gène, précurseur et traitement spécifique aux tissus

Le gène de la proglucagon

Le GLP-1 est dérivé du gène de la proglucagon (GCG), une unité de transcription de 10 kb sur le chromosome 2q24.2 qui code un unique précurseur de proglucagon de 180 acides aminés [10][16]. Malgré l'expression dans trois tissus distincts — cellules alpha pancréatiques, cellules L intestinales et une petite population de neurones du tronc cérébral — l'ARNm mature de la proglucagon est identique dans les trois. Les produits biologiques spécifiques aux tissus résultent non pas d'un épissage alternatif, mais de l'expression différentielle des prohormone convertases.

Traitement dans la cellule L (intestin) et le NTS (tronc cérébral)

Dans les cellules L intestinales et dans les neurones exprimant la préproglucagon du noyau du tractus solitaire (NTS), la prohormone convertase 1/3 (PC1/3, codée par PCSK1) est l'enzyme de traitement prédominante. La PC1/3 clive la proglucagon au niveau des résidus basiques appariés pour produire :

• Peptide apparenté à la glicentine et au polypeptide pancréatique (GRPP)
• Glicentine / oxyntomoduline (qui peut elle-même être davantage traitée)
• GLP-1 (correspondant aux résidus 78-107 de la proglucagon pour le GLP-1 (7-36) amide, ou 78-108 pour le GLP-1 (7-37))
• Peptide intercalaire-2 (IP-2)
• GLP-2

Environ 80 % du GLP-1 sécrété est amidé (GLP-1 (7-36) NH₂), reflétant l'action de la peptidylglycine alpha-amidating monooxygénase sur le résidu glycine C-terminal de l'intermédiaire 7-37 [10][16].

Traitement dans la cellule alpha pancréatique

Dans les cellules alpha pancréatiques, la prohormone convertase 2 (PC2, codée par PCSK2) prédomine et clive la proglucagon à différents sites de résidus basiques pour produire du glucagon (résidus 33-61), ainsi que le GRPP, le fragment majeur de proglucagon (MPGF, contenant les séquences non traitées de GLP-1 et GLP-2), et d'autres fragments. Dans des conditions normales, les cellules alpha sécrètent donc peu de GLP-1 mature. Cependant, en cas de stress de la cellule alpha ou après une lésion de la cellule bêta, les cellules alpha peuvent augmenter l'expression de la PC1/3 et générer localement du GLP-1 biologiquement actif dans l'îlot, fournissant potentiellement un signal incrétine paracrine aux cellules bêta [10][13].

3. Sécrétion et stimuli

Distribution des cellules L

Les cellules L sont dispersées dans tout l'épithélium intestinal, mais leur densité augmente distalement, les concentrations les plus élevées se trouvant dans l'iléon et le côlon proximal [10][12]. Elles sont classées comme cellules entéroendocrines de type "ouvert" avec une surface apicale tapissée de microvillosités qui contacte la lumière intestinale, plaçant la machinerie de détection des nutriments en contact direct avec les constituants du repas ingéré.

Stimuli nutritionnels

Le GLP-1 est sécrété de manière biphasique en réponse à un repas :

• Une phase précoce (dans les 10-15 minutes suivant l'ingestion) médiatisée par la signalisation neuronale et endocrine (efférents vagaux, GIP des cellules K duodénales), car le contact direct des nutriments avec les cellules L distales prendrait beaucoup plus de temps que l'augmentation observée.
• Une phase plus tardive (30-60 minutes postprandiales) reflétant la détection directe des nutriments luminales par les cellules L lorsque le chyme atteint l'intestin distal [10].

Les principaux sécrétagogues nutritionnels comprennent : le glucose (détecté via SGLT1 et la dépolarisation médiée par KATP), les acides gras libres à longue chaîne (détectés via GPR120/FFAR4 et GPR40/FFAR1), les monoacylglycérols (via GPR119), les acides gras à chaîne courte générés par la fermentation microbienne (via GPR41/FFAR3 et GPR43/FFAR2), et les acides aminés, en particulier la phénylalanine, le tryptophane, la glutamine et la leucine (en partie via le récepteur sensible au calcium CaSR et les transporteurs de peptides) [10][12][20].

Niveaux à jeun vs postprandiaux

Les niveaux plasmatiques à jeun de GLP-1 actif intact sont faibles (5-10 pmol/L chez l'homme sain), augmentant à 15-50 pmol/L après un repas mixte. Ce sont des valeurs approximatives et elles dépendent fortement de l'essai : le GLP-1 total (métabolites actifs + inactifs) peut être plusieurs fois plus élevé. La demi-vie plasmatique très courte signifie que les niveaux de GLP-1 intact chutent rapidement à mesure que la sécrétion diminue [10][17][22].

4. Le récepteur du GLP-1 (GLP-1R)

Gène et structure

Le récepteur du GLP-1 est codé par le gène GLP1R sur le chromosome 6p21.2. Il s'agit d'un récepteur couplé aux protéines G de classe B1 (type sécrétine) de 463 acides aminés (GPCR) avec l'architecture canonique de sept hélices transmembranaires, un grand domaine N-terminal extracellulaire (ECD, ~130 résidus) qui fournit la surface principale de liaison au peptide, et un C-terminus intracellulaire impliqué dans la désensibilisation et le trafic [11][13].

Mécanisme d'activation (d'après la cryo-ME)

Les structures de microscopie électronique cryogénique quasi atomiques résolues par Zhang et ses collègues en 2017 et par des groupes ultérieurs ont révélé la base structurelle de l'activation du GLP-1R [11] :

• La région hélicoïdale C-terminale du GLP-1 se loge dans la rainure hydrophobe de l'ECD.
• L'extrémité N-terminale du GLP-1 (commençant par His7) pénètre profondément dans le faisceau transmembranaire, interagissant avec des résidus sur TM1, TM2, TM3, TM5, TM6 et TM7.
• Cette liaison du ligand induit un brusque coude vers l'extérieur dans la moitié intracellulaire de l'hélice transmembranaire 6 (TM6), ce qui — avec des réarrangements de TM5 — ouvre une cavité cytoplasmique pour le docking de l'hélice alpha-5 de la sous-unité Gαs stimulatrice.
• Le couplage à Gαs entraîne la dissociation du complexe hétérotérimère Gs et l'activation de l'adénylate cyclase, augmentant l'AMPc intracellulaire.

Voies de signalisation

La signalisation primaire passe par Gαs → adénylate cyclase → AMPc, qui se ramifie ensuite par deux effecteurs principaux [13][14] :

• Protéine kinase A (PKA) — phosphoryle les sous-unités du canal KATP, les canaux calciques voltage-dépendants, les récepteurs IP3, le récepteur de la ryanodine et les facteurs de transcription (CREB).
• Epac2 (protéine d'échange directement activée par l'AMPc 2 / RAPGEF4) — un facteur d'échange de nucléotides guanyliques pour la petite GTPase Rap1, médiatisant bon nombre des effets aigus du GLP-1 sur l'amorçage et l'exocytose des granules d'insuline qui sont indépendants de la phosphorylation par la PKA.

La signalisation biaisée est également bien documentée : certains ligands (par exemple, l'exendine-P5) recrutent préférentiellement la bêta-arrestine par rapport à Gαs, avec des conséquences fonctionnelles distinctes pour la sécrétion d'insuline soutenue par rapport à l'internalisation du récepteur. Le GLP-1R peut également se coupler faiblement à Gαq/11, produisant des effets plus faibles médiés par la phospholipase C [11][13].

Distribution des récepteurs

Le GLP-1R est exprimé sur les cellules bêta pancréatiques, les cellules alpha (densité plus faible), les cellules principales gastriques et les muscles lisses, l'atrium et le ventricule cardiaques (selon l'espèce), l'endothélium vasculaire, les cellules tubulaires rénales et juxtaglomérulaires, les cellules C thyroïdiennes de rongeurs (haute densité ; beaucoup plus faible chez l'homme), et plusieurs régions cérébrales, notamment l'area postrema, le noyau du tractus solitaire (NTS), le noyau arqué (ARC), le noyau paraventriculaire (PVN), l'organe subfornical, l'hippocampe et le septum latéral [6][10][13][15].

5. Dégradation et clairance

Clivage par la DPP-4

La dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4, CD26) est une sérine protéase ubiquitairement exprimée, présente à la fois comme une enzyme transmembranaire de type II et sous forme soluble dans le plasma. La DPP-4 clive les peptides contenant de la proline ou de l'alanine à la position N-terminale pénultième — un motif présent dans le GLP-1 au niveau de la liaison Ala8-Glu9. Le clivage élimine le dipeptide His-Ala N-terminal, générant le GLP-1 (9-36) amide, qui a une activité d'agoniste du GLP-1R considérablement réduite et peut même agir comme un faible antagoniste ou exercer des effets cardiovasculaires distincts [4][22].

Deacon et Holst ont démontré que le clivage du GLP-1 par la DPP-4 commence dans la circulation portale hépatique immédiatement après la sécrétion, de sorte que moins de 25 % des molécules de GLP-1 sécrétées par les cellules L atteignent la circulation systémique intactes. La demi-vie plasmatique in vitro du GLP-1 (7-36) amide à 37°C est d'environ 20 minutes ; la demi-vie plasmatique in vivo (incluant la clairance rénale) n'est que de 1 à 2 minutes [4][22].

Clairance rénale et NEP

Le GLP-1 (7-36) amide et son métabolite de la DPP-4 sont éliminés par voie rénale par filtration et sécrétion tubulaire. La neutral endopeptidase (NEP, néprilysine) assure un clivage peptidique supplémentaire, limitant davantage la demi-vie bioactive [10][22].

Implications thérapeutiques

La demi-vie très courte du GLP-1 natif explique pourquoi le GLP-1 lui-même n'est pas un médicament viable. Chaque agoniste du GLP-1R approuvé incorpore une ou plusieurs des modifications suivantes pour conférer une résistance à la DPP-4 et prolonger la demi-vie :

• Substitution à la position 8 (par exemple, Aib8 dans le sémaglutide ; Gly8 dans l'exénatide et le liraglutide réduit le clivage par la DPP-4 par rapport à l'Ala8 native) [24]
• Liaison à l'albumine via conjugaison d'acides gras (liraglutide : palmitate C16 ; sémaglutide : lieur diacide C18) [24]
• Fusion Fc (dulaglutide)
• Utilisation du squelette exendine-4 — le peptide exendine de Heloderma suspectum a une Glycine en position 2 et est naturellement résistant à la DPP-4, formant la base de l'exénatide et du lixisénatide

6. Actions pancréatiques

Sécrétion d'insuline glucose-dépendante

L'action pancréatique caractéristique du GLP-1 est la potentialisation glucose-dépendante de la sécrétion d'insuline [3][10][13][14]. Dans les cellules bêta isolées et le pancréas intact, le GLP-1 a un effet minimal à de faibles concentrations de glucose (inférieures à 4-5 mmol/L) mais produit une amplification de plusieurs fois de la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose à des niveaux de glucose élevés. Cette glucose-dépendance est une caractéristique centrale qui explique le faible risque intrinsèque d'hypoglycémie de la monothérapie par agoniste du GLP-1R.

La cascade mécanistique au niveau de la cellule bêta [14] :

1. L'activation du GLP-1R augmente l'AMPc intracellulaire.
2. L'AMPc active la PKA et Epac2.
3. La PKA phosphoryle et ferme les canaux potassiques sensibles à l'ATP (KATP), augmentant la dépolarisation produite par l'ATP dérivé du glucose.
4. La dépolarisation membranaire ouvre les canaux calciques voltage-dépendants ; Epac2 et PKA sensibilisent davantage ces canaux.
5. L'augmentation du Ca2+ cytosolique déclenche l'exocytose des granules d'insuline.
6. Epac2/Rap1 et PKA amorcent le "pool immédiatement disponible" de granules d'insuline, augmentant le nombre de granules disponibles pour une exocytose rapide.
7. La sensibilisation des récepteurs IP3 et des récepteurs de la ryanodine amplifie la libération de Ca2+ induite par le Ca2+ (CICR) à partir des réserves du RE, prolongeant le signal calcique.

Crucialement, la fermeture des canaux KATP et les effets d'amorçage des granules nécessitent un signal de glucose permissif pour produire la sécrétion — ainsi, la cascade potentialise fortement uniquement lorsque le glucose est déjà élevé.

Suppression du glucagon

Le GLP-1 supprime la sécrétion de glucagon par les cellules alpha pancréatiques de manière glucose-dépendante. La suppression est largement indirecte, médiatisée par des signaux paracrines des cellules bêta (insuline et zinc) et des cellules delta (somatostatine), bien que des effets directs du GLP-1R sur les cellules alpha aient été décrits [10][13].

Masse et survie des cellules bêta

Chez les modèles de rongeurs, l'agonisme chronique du GLP-1R augmente la prolifération des cellules bêta et réduit l'apoptose des cellules bêta, augmentant la masse fonctionnelle des cellules bêta [13]. Il est incertain si ces effets se traduisent chez l'homme de manière cliniquement significative : les effets de réduction de la glycémie chez les patients sont réversibles à l'arrêt du traitement, et aucune augmentation non ambiguë de la masse des cellules bêta humaines n'a été documentée.

7. Actions sur le système nerveux central

Distribution centrale du GLP-1R

Le GLP-1 agit centralement par l'intermédiaire d'au moins deux populations de GLP-1R : celles exprimées sur les terminaisons afférentes vagales (accessibles par le GLP-1 périphérique avant son clivage par la DPP-4) et celles exprimées sur les neurones du SNC [6][12][13]. Le GLP-1 cérébral endogène est produit par une petite population de neurones du NTS dont les axones projettent largement, y compris vers les noyaux arqué (ARC) et paraventriculaire (PVN) de l'hypothalamus, l'hypothalamus latéral, le noyau du lit de la strie terminale et les régions de récompense du mésencéphale.

Appétit et apport alimentaire

Turton et ses collègues (1996) ont démontré dans Nature que l'administration intracérébroventriculaire de GLP-1 produisait une suppression profonde et dose-dépendante de l'apport alimentaire chez le rat, et qu'un antagoniste du GLP-1R (exendine 9-39) bloquait cet effet et bloquait également partiellement l'action anorexigène de la leptine — la première preuve claire du contrôle central de l'alimentation par le GLP-1 [6]. Des travaux ultérieurs ont identifié les circuits spécifiques impliqués : le GLP-1 active les neurones POMC/CART dans le noyau arqué et inhibe (indirectement via des interneurones GABAergiques) les neurones NPY/AgRP, déplaçant l'équilibre de la sortie hypothalamique vers la satiété [6][13].

Chez l'homme, l'infusion périphérique de GLP-1 réduit de manière fiable la faim subjective, augmente la satiété et réduit l'apport énergétique ad libitum d'environ 12-15 % lors d'un repas ultérieur [7]. Une partie de cet effet est médiatisée par les afférences vagales et une partie par une action directe du SNC au niveau des sites circumventriculaires (area postrema, organe subfornical) qui ne possèdent pas de barrière hémato-encéphalique complète [6][12].

Récompense et motivation

Le GLP-1R est exprimé dans l'aire tegmentale ventrale et le noyau accumbens, et l'agonisme du GLP-1R réduit les réponses motivationnelles et hédoniques à la nourriture palatable, à l'alcool et à certaines drogues addictives dans des modèles animaux [13][20]. Ces découvertes ont motivé l'étude des agonistes du GLP-1R dans les troubles liés à l'usage de l'alcool et d'autres conditions d'usage de substances.

Nausées et vomissements

Un effet secondaire bien connu de l'agonisme pharmacologique du GLP-1R est la nausée, médiatisée au moins en partie par le GLP-1R dans l'area postrema et le NTS — des régions classiques de la "zone gâchette chémoréceptrice" du tronc cérébral. La distension gastrique (due au ralentissement de la vidange gastrique) et le ralentissement du transit intestinal peuvent également y contribuer.

8. Actions gastro-intestinales

Ralentissement de la vidange gastrique

Le GLP-1 ralentit la vidange gastrique par des voies médiées par le nerf vague [7][10]. Ceci contribue de manière significative à son effet de réduction de la glycémie dans l'état postprandial car il émousse la vitesse d'apparition du glucose. Il contribue également à la satiété en prolongeant la distension gastrique. L'effet est dose-dépendant et, pour certains analogues à longue durée d'action, il peut s'atténuer avec une utilisation chronique à mesure que la tachyphylaxie se développe au niveau gastro-intestinal.

Sécrétion d'acide gastrique

Le GLP-1 inhibe la sécrétion d'acide gastrique stimulée par la pentagastrine et les repas chez l'homme de manière dépendante du nerf vague [10]. L'importance clinique de cet effet est limitée par rapport aux actions glycémiques et sur l'appétit.

9. Actions cardiovasculaires et rénales

Effets cardiovasculaires directs

Une faible expression du GLP-1R a été documentée dans le nœud sinusal, les cardiomyocytes atriaux, les cardiomyocytes ventriculaires (selon l'espèce), l'endothélium coronaire et les muscles lisses vasculaires [15]. Les effets directs comprennent une chronotropie positive modeste (augmentation de la fréquence cardiaque de 1 à 4 bpm avec les agonistes du GLP-1R), une vasodilatation médiée par l'oxyde nitrique endothélial, une natriurèse et des effets anti-inflammatoires sur les tissus vasculaires et cardiaques.

Traduction clinique

L'essai LEADER (liraglutide, n=9340) a démontré une réduction de 13 % des événements cardiovasculaires majeurs indésirables (MACE) chez les patients atteints de DT2 présentant un risque cardiovasculaire élevé [19]. SUSTAIN-6 (sémaglutide) et les essais d'évaluation des événements cardiovasculaires ultérieurs, y compris REWIND (dulaglutide) et SELECT (sémaglutide dans l'obésité sans diabète), ont confirmé que l'agonisme du GLP-1R réduit les événements cardiovasculaires dans de multiples populations de patients. L'essai FLOW a démontré un bénéfice sur la progression de la maladie rénale chez les patients atteints de DT2 et de maladie rénale chronique. Les mécanismes sont probablement multifactoriels : amélioration de la glycémie, perte de poids, réduction de la pression artérielle, actions endothéliales et anti-inflammatoires directes, et effets favorables sur le métabolisme myocardique [15][19][20].

10. L'effet incrétine et le diabète de type 2

L'"effet incrétine" fait référence à la réponse insulinique plus importante suscitée par l'administration orale de glucose par rapport à une perfusion intraveineuse de glucose isoglycémique [2][3][21]. Chez les adultes en bonne santé, le glucose oral suscite environ 50 à 70 % de sécrétion d'insuline en plus que le glucose IV apparié — la différence est attribuable à la libération de GLP-1 et de GIP par l'intestin, stimulée par les nutriments.

L'observation fondamentale de Nauck en 1986 fut que cet effet incrétine est considérablement réduit dans le diabète de type 2 [2]. Des travaux ultérieurs ont disséqué le défaut : le GIP conserve une sécrétion normale mais son action insulinotrope sur les cellules bêta est sévèrement émoussée dans le DT2 et ne peut être restaurée même avec des doses pharmacologiques [3][21]. La sécrétion de GLP-1 est modestement réduite mais son action insulinotrope est largement préservée — à condition que des concentrations pharmacologiques (supraphysiologiques) soient atteintes. Cette asymétrie entre les deux incrétines est la raison principale pour laquelle les agonistes du GLP-1R, et non les agonistes du GIP seuls, sont devenus la thérapie basée sur les incrétines dominante pour le DT2.

Plus récemment, des co-agonistes tels que le tirzépatide (double GIP/GLP-1R) ont montré que lorsque la glycémie est d'abord améliorée par un puissant agonisme du GLP-1R, l'action du GIPR est partiellement restaurée — fournissant des effets glycémiques et de perte de poids additifs [21][23].

11. Analogues pharmacologiques et thérapeutiques

Plusieurs classes de médicaments exploitent la biologie du GLP-1 [13][20][21][23][24] :

Agonistes du GLP-1R (analogues peptidiques résistants à la DPP-4)

• Exénatide (Byetta, Bydureon) : forme synthétique de l'exendine-4 de Heloderma suspectum ; SC deux fois par jour pour la forme à libération immédiate, une fois par semaine pour la formulation en microsphères à libération prolongée
• Liraglutide (Victoza pour le DT2, Saxenda pour l'obésité) : acylé avec de l'acide palmitique via un lieur gamma-glutamate, se lie non-covalemment à l'albumine, demi-vie d'environ 13 heures, SC une fois par jour
• Lixisénatide (Adlyxin/Lyxumia) : exendine-4 modifiée, SC une fois par jour
• Sémaglutide (Ozempic, Wegovy, Rybelsus) : substitution Aib8 plus chaîne latérale d'acide gras diacide C18, demi-vie d'environ 7 jours, SC une fois par semaine ou par voie orale une fois par jour
• Dulaglutide (Trulicity) : analogue du GLP-1 fusionné à une région Fc d'IgG4 modifiée, SC une fois par semaine

Agonistes doubles et triples

• Tirzépatide (Mounjaro, Zepbound) : agoniste double GIP/GLP-1R, SC une fois par semaine, perte de poids supérieure aux agonistes GLP-1 seuls
• Rétatrutide (à l'étude) : triple agoniste GIP/GLP-1/glucagon avec un signal de perte de poids encore plus important en phase 2

Inhibiteurs de la DPP-4

Les inhibiteurs de petite molécule (sitagliptine, vildagliptine, saxagliptine, linagliptine, alogliptine) augmentent les niveaux de GLP-1 endogène intact d'environ 2 à 3 fois — produisant un bénéfice glycémique modeste sans perte de poids, et avec un profil d'effets secondaires différent (plus léger) que les agonistes du GLP-1R.

12. GLP-1 physiologique vs pharmacologique

Un point conceptuel essentiel dans la biologie moderne du GLP-1 est la distinction entre la signalisation du GLP-1 physiologique et pharmacologique [20] :

• GLP-1 physiologique — libéré par les cellules L en réponse aux repas, circule à des concentrations de faible picomolaire, a une demi-vie de 1 à 2 minutes, et exerce des effets locaux (afférents vagaux, veine porte) et systémiques modestes. Son rôle principal est probablement d'affiner la glycémie postprandiale et de contribuer à la terminaison du repas.
• Agonisme pharmacologique du GLP-1R — maintient une occupation du récepteur supraphysiologique pendant des heures ou des jours, active le GLP-1R du SNC beaucoup plus largement que l'hormone endogène, et produit des effets (perte de poids de 15-25 %, réduction de l'HbA1c de 1,5-2,0 %, réduction des MACE) que le GLP-1 endogène ne peut pas atteindre.

Cela explique pourquoi, bien que la sécrétion de GLP-1 ne soit que modestement réduite dans l'obésité et le DT2 [8][20], l'agonisme pharmacologique du GLP-1R produit des effets cliniques spectaculaires : les médicaments ne remplacent pas simplement une hormone manquante — ils exploitent le GLP-1R comme un levier pharmacologique bien au-delà de sa portée physiologique évoluée.

13. Résumé des preuves cliniques

14. Posologie en recherche

Étant donné que le GLP-1 natif n'est pas un traitement pratique, la posologie clinique a presque exclusivement utilisé les analogues pharmacologiques (voir les pages sémaglutide, liraglutide, tirzépatide, exénatide, dulaglutide). Le tableau ci-dessous résume les schémas posologiques dans des études humaines marquantes sur le GLP-1 natif lui-même.

15. Considérations de sécurité

Le GLP-1 natif administré à des doses physiologiques à modérément supraphysiologiques dans des contextes de recherche est généralement bien toléré. Les nausées transitoires sont dose-dépendantes, et l'hypoglycémie est rare en raison du mécanisme insulinotrope glucose-dépendant. Les données de sécurité à plus long terme spécifiques au GLP-1 natif sont limitées, car une utilisation clinique soutenue n'est pas pratique.

Le profil de sécurité des agonistes pharmacologiques du GLP-1R — effets secondaires gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée, constipation), maladies de la vésicule biliaire, rare pancréatite aiguë, l'avertissement encadré d'origine rongeur pour le carcinome médullaire de la thyroïde [18], et la surveillance de la dépression/idées suicidaires — est discuté en détail sur les pages des médicaments individuels (sémaglutide, liraglutide, tirzépatide).

16. Peptides apparentés

See also: Semaglutide, Liraglutide, Tirzepatide, Exenatide, Dulaglutide, Glucagon

17. Références

1. [1] Kreymann B, Williams G, Ghatei MA, Bloom SR. (1987). Glucagon-like peptide-1 7-36: a physiological incretin in man. Lancet. DOI PubMed
2. [2] Nauck M, Stockmann F, Ebert R, Creutzfeldt W. (1986). Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia. DOI PubMed
3. [3] Nauck MA, Heimesaat MM, Orskov C, Holst JJ, Ebert R, Creutzfeldt W. (1993). Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. Journal of Clinical Investigation. DOI PubMed
4. [4] Deacon CF, Johnsen AH, Holst JJ. (1995). Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. DOI PubMed
5. [5] Scrocchi LA, Brown TJ, MaClusky N, et al. (1996). Glucose intolerance but normal satiety in mice with a null mutation in the glucagon-like peptide 1 receptor gene. Nature Medicine. DOI PubMed
6. [6] Turton MD, O'Shea D, Gunn I, et al. (1996). A role for glucagon-like peptide-1 in the central regulation of feeding. Nature. DOI PubMed
7. [7] Flint A, Raben A, Astrup A, Holst JJ. (1998). Glucagon-like peptide 1 promotes satiety and suppresses energy intake in humans. Journal of Clinical Investigation. DOI PubMed
8. [8] Ranganath LR, Beety JM, Morgan LM, Wright JW, Howland R, Marks V. (1996). Attenuated GLP-1 secretion in obesity: cause or consequence?. Gut. DOI PubMed
9. [9] Zander M, Madsbad S, Madsen JL, Holst JJ. (2002). Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and beta-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study. Lancet. DOI PubMed
10. [10] Holst JJ. (2007). The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiological Reviews. DOI PubMed
11. [11] Zhang Y, Sun B, Feng D, et al. (2017). Cryo-EM structure of the activated GLP-1 receptor in complex with a G protein. Nature. DOI PubMed
12. [12] Muller TD, Finan B, Bloom SR, et al. (2019). Glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Molecular Metabolism. DOI PubMed
13. [13] Drucker DJ. (2018). Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metabolism. DOI PubMed
14. [14] MacDonald PE, El-Kholy W, Riedel MJ, Salapatek AM, Light PE, Wheeler MB. (2002). GLP-1 receptor activated insulin secretion from pancreatic beta-cells: mechanism and glucose dependence. Diabetes, Obesity and Metabolism. DOI PubMed
15. [15] Drucker DJ. (2016). The Cardiovascular Biology of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metabolism. DOI PubMed
16. [16] Ugleholdt R, Zhu X, Deacon CF, Orskov C, Steiner DF, Holst JJ. (2001). Coregulation of glucagon-like peptide-1 synthesis with proglucagon and prohormone convertase 1 gene expression in enteroendocrine GLUTag cells. Endocrinology. DOI PubMed
17. [17] Ritzel R, Orskov C, Holst JJ, Nauck MA. (1995). Pharmacokinetic, insulinotropic, and glucagonostatic properties of GLP-1 (7-36 amide) after subcutaneous injection in healthy volunteers. Dose-response relationships. Diabetologia. DOI PubMed
18. [18] Bjerre Knudsen L, Madsen LW, Andersen S, et al. (2010). Glucagon-like peptide-1 receptor agonists activate rodent thyroid C-cells causing calcitonin release and C-cell proliferation. Endocrinology. DOI PubMed
19. [19] Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. (2016). Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes (LEADER). New England Journal of Medicine. DOI PubMed
20. [20] Drucker DJ, Holst JJ. (2024). GLP-1 physiology in obesity and development of incretin-based drugs for chronic weight management. Nature Metabolism. DOI PubMed
21. [21] Nauck MA, Meier JJ. (2021). The evolving story of incretins (GIP and GLP-1) in metabolic and cardiovascular disease: A pathophysiological update. Diabetes, Obesity and Metabolism. DOI PubMed
22. [22] Deacon CF. (2004). Circulation and degradation of GIP and GLP-1. Hormone and Metabolic Research. DOI PubMed
23. [23] Muller TD, Bluher M, Tschop MH, DiMarchi RD. (2022). Anti-obesity drug discovery: advances and challenges. Nature Reviews Drug Discovery. DOI PubMed
24. [24] Knudsen LB, Lau J. (2019). The Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutide. Frontiers in Endocrinology. DOI PubMed
25. [25] Baggio LL, Drucker DJ. (2007). Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology. DOI PubMed