HCG (Human Chorionic Gonadotropin)

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1. Aperçu et mise en garde sur la classification

La gonadotrophine chorionique humaine (hCG) est une hormone glycoprotéique produite physiologiquement par le syncytiotrophoblaste du placenta en développement à partir du moment de l'implantation. Elle sauve le corps jaune de la grossesse précoce de la lutéolyse, maintient la production de progestérone jusqu'à ce que l'unité fœto-placentaire devienne autonome, et joue des rôles supplémentaires dans la tolérance immunitaire, l'angiogenèse et la réceptivité utérine [21][25].

Un point de terminologie est important dès le départ : l'hCG n'est pas strictement un peptide. C'est une glycoprotéine hétérodimérique composée de deux sous-unités associées de manière non covalente, une chaîne alpha de 92 acides aminés et une chaîne bêta de 145 acides aminés, avec environ 30 % de sa masse provenant d'oligosaccharides liés par N et par O [20][21][25]. Son poids moléculaire (environ 36,7 kDa) et sa glycosylation post-traductionnelle étendue la placent fermement dans la famille des hormones glycoprotéiques aux côtés de l'hormone lutéinisante (LH), de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et de l'hormone thyréostimulante (TSH) [20]. Elle est incluse ici, et dans de nombreuses références sur les thérapies peptidiques, car les cliniciens la prescrivent couramment dans les mêmes algorithmes de traitement que les peptides courts tels que la gonadoréline, la triptoréline et la buséréline, et parce qu'elle agit sur le même récepteur (LHCGR) que la LH endogène. Les lecteurs doivent cependant comprendre que l'étiquette de peptide relève de l'usage clinique plutôt que de l'exactitude biochimique.

L'hCG est approuvée par la U.S. Food and Drug Administration (FDA) pour trois indications cliniques : (1) induction de l'ovulation et de la grossesse chez les femmes infertiles anovulatoires ayant été prétraitées avec un agent stimulant folliculaire ; (2) cas sélectionnés d'hypogonadisme hypogonadotrope masculin, avec ou sans supplémentation en FSH, pour induire la spermatogenèse et la production d'androgènes testiculaires ; et (3) cryptorchidie prépubertaire non due à une obstruction anatomique [9][23]. Elle est approuvée sous plusieurs noms de marque : Ovidrel (choriogonadotropine alfa recombinante, EMD Serono), Pregnyl (hCG d'origine urinaire, Organon) et Novarel (hCG d'origine urinaire, Ferring) [23].

Hors indication, l'hCG est largement utilisée en andrologie pour préserver le volume testiculaire et la spermatogenèse pendant le traitement de remplacement de la testostérone (TRT), pour relancer la fonction endogène après une exposition aux stéroïdes anabolisants androgènes (SAA), et en monothérapie chez certains hommes présentant un faible taux de testostérone symptomatique dans la norme [3][12][15][16]. Elle n'est PAS approuvée pour la perte de poids, et des décennies de preuves contrôlées, culminant avec des actions d'application soutenues par la FDA et la FTC contre les produits homéopathiques et en vente libre, confirment que le protocole de régime Simeons (hCG plus 500 kcal/jour) ne produit pas une perte de poids plus importante que la restriction calorique seule [4][5].

Classe de molécules

Hétérodimère glycoprotéique (pas strictement un peptide)

Sous-unités

Alpha 92 aa (partagée avec LH, FSH, TSH) + Bêta 145 aa (spécifique CG, inclut peptide C-terminal)

Poids moléculaire

Environ 36,7 kDa (fortement glycosylé, ~30% de glucides en masse)

Récepteur

LHCGR (récepteur de l'hormone lutéinisante/choriogonadotropine), GPCR couplé à G partagé avec LH

Demi-vie

hCG urinaire environ 37 heures terminale ; hCG recombinante (choriogonadotropine alfa) environ 36 heures après administration sous-cutanée

Voies

Intramusculaire (hCG urinaire), sous-cutanée (r-hCG, également hCG urinaire hors indication)

Statut FDA

Approuvé pour l'induction de l'ovulation, la lutéinisation, l'hypogonadisme hypogonadotrope masculin et le cryptorchidisme. NON approuvé pour la perte de poids.

Statut WADA

Interdit chez les hommes en tout temps (S2 Hormones peptidiques)

2. Structure moléculaire

Architecture hétérodimérique

L'hCG est assemblée à partir de deux chaînes polypeptidiques génétiquement distinctes qui s'associent de manière non covalente pour former l'hétérodimère biologiquement actif [20][25] :

• Sous-unité alpha (CGA) : 92 acides aminés, codée par le gène CGA unique sur le chromosome 6q14-q21. Cette sous-unité est partagée avec la LH, la FSH et la TSH. Elle contient dix résidus de cystéine formant cinq liaisons disulfure intrachaînes, et deux sites de glycosylation liés par N aux positions Asn52 et Asn78.
• Sous-unité bêta (CGB) : 145 acides aminés, codée par un groupe de gènes CGB sur le chromosome 19q13.3 (CGB1, CGB2, CGB3/5, CGB7, CGB8). La sous-unité bêta est unique à la gonadotrophine chorionique et confère la spécificité biologique. Elle contient douze cystéines formant six liaisons disulfure (y compris un nœud de cystine) et porte quatre sites de glycosylation : deux liés par N (Asn13, Asn30) et deux liés par O (Ser121, Ser127) sur le peptide C-terminal.

Par rapport à la LH-bêta, la hCG-bêta possède une extension C-terminale de 24 acides aminés (le peptide C-terminal, CTP), résidus 121-145, qui porte quatre O-glycanes de type mucine liés à la sérine. Ce CTP est unique à la gonadotrophine chorionique et est le principal déterminant de la longue demi-vie circulante de l'hCG, car les O-glycanes sialylés protègent la molécule de la clairance hépatique via le récepteur de l'asialoglycoprotéine [21][25].

Glycosylation et bioactivité

La teneur en glucides de l'hCG varie selon la source et le contexte physiologique ou pathologique. L'hCG urinaire de début de grossesse porte des glycans hautement sialylés et hétérogènes ; l'hCG hyperglycosylée (H-hCG) provenant du cytotrophoblaste invasif possède des structures distinctes de type O-linked core-2 et est censée médier l'invasion trophoblastique [21]. La choriogonadotropine alfa recombinante (Ovidrel), produite dans des cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO), a un profil glycanique défini avec des profils de sialylation légèrement différents du produit urinaire mais une liaison au LHCGR et une bioactivité clinique équivalentes [17][22][23].

La désialylation in vitro accélère considérablement la clairance et abolit la bioactivité in vivo sans affecter la liaison au récepteur in vitro, soulignant le rôle pharmacocinétique des acides sialiques terminaux [21].

3. Récepteur et mécanisme

LHCGR : Partagé avec l'hormone lutéinisante

L'hCG se lie et active le récepteur de l'hormone lutéinisante/choriogonadotropine (LHCGR), un récepteur couplé aux protéines G à sept transmembrane, exprimé dans les cellules de la thèque et de la granulosa ovariennes, les cellules de Leydig testiculaires, et à des niveaux inférieurs dans l'endomètre utérin, le corps jaune, le trophoblaste et certains tissus extragonadiques [21][25]. Le LHCGR se couple principalement à Gs, activant l'adénylate cyclase et augmentant l'AMPc intracellulaire, ce qui entraîne la translocation de la protéine régulatrice stéroïdienne aiguë (StAR) et la mobilisation du cholestérol dans la membrane mitochondriale interne pour sa conversion en prégnénolone par le CYP11A1.

Bien que l'hCG et la LH partagent le même récepteur, elles diffèrent dans la cinétique d'activation du récepteur : l'hCG se lie avec une affinité plus élevée et produit une réponse d'AMPc plus soutenue que la LH à des concentrations équimolaires, reflétant les différences dans les interactions de la région charnière de leurs sous-unités bêta [21][25]. Cliniquement, cela se traduit par une puissance substantiellement plus élevée de l'hCG sur une base molaire et une durée d'action nettement plus longue que la LH, faisant de l'hCG le substitut pharmacologique pratique de la LH dans les régimes de remplacement de gonadotrophines.

Effets cellulaires

Dans les cellules de la granulosa et de la thèque ovariennes, l'activation du LHCGR stimule la production d'androgènes par les cellules de la thèque (substrat pour l'aromatisation de la granulosa) et, après le pic de LH de mi-cycle, induit la lutéinisation, l'ovulation et la sécrétion de progestérone par le corps jaune. Dans les cellules de Leydig, l'activation du LHCGR stimule la biosynthèse de la testostérone qui maintient des concentrations d'androgènes intratesticulaires 50 à 100 fois supérieures à celles du sérum, nécessaires à la spermatogenèse soutenue par les cellules de Sertoli [2][19]. Dans le corps jaune de la grossesse précoce, l'hCG placentaire maintient la production de progestérone qui préserve l'intégrité déciduale [21].

Testostérone intratesticulaire (ITT)

Une observation fondamentale en endocrinologie de la reproduction masculine est que la spermatogenèse dépend de concentrations de testostérone intratesticulaire 50 à 100 fois supérieures à celles du sérum, qui ne peuvent être maintenues par un remplacement systémique de la testostérone à aucune dose cliniquement acceptable. Lorsque la testostérone exogène supprime la LH par rétroaction négative, les cellules de Leydig cessent la production endogène de testostérone, l'ITT chute à 1-2 % de la valeur de base, et la spermatogenèse échoue [2][19]. L'hCG contourne le bloc hypophyso-hypophysaire en stimulant directement le LHCGR des cellules de Leydig, restaurant l'ITT malgré la suppression hypophysaire [2]. Ce mécanisme est la justification de la co-administration de faibles doses d'hCG pendant la TRT pour préserver la fertilité [3][12][15][16].

4. Pharmacocinétique

hCG urinaire (Pregnyl, Novarel)

Après injection intramusculaire, l'hCG urinaire est absorbée lentement, atteignant une concentration sérique maximale environ 6 à 12 heures plus tard. La biodisponibilité est élevée (environ 60-80 %). La demi-vie d'élimination terminale est d'environ 37 heures, due à la clairance rénale de la glycoprotéine intacte [22][23]. Après une dose IM de 5 000 UI, l'hCG sérique reste détectable pendant 10 à 14 jours, ce qui est cliniquement pertinent pour l'interférence avec les tests de grossesse après un traitement de fertilité.

hCG recombinante (Ovidrel, choriogonadotropine alfa)

L'hCG recombinante sous-cutanée à la dose étiquetée de 250 μg produit une concentration sérique maximale d'environ 100 UI/L en 12 à 24 heures avec une demi-vie terminale d'environ 30 à 36 heures [1][17][22][23]. La biodisponibilité après injection sous-cutanée est d'environ 40 à 50 %. 250 μg de r-hCG sont approximativement bioéquivalents à 6 000 à 7 000 UI d'hCG urinaire pour le critère clinique de déclenchement de la maturation folliculaire finale, bien que l'essai pivot d'origine l'ait comparé à 10 000 UI d'hCG urinaire et ait démontré la non-infériorité [1].

Distribution, métabolisme et excrétion

L'hCG se distribue dans un volume similaire au volume plasmatique (environ 6-10 L), ce qui est cohérent avec sa pénétration tissulaire limitée au-delà des gonades et des voies reproductives. Elle n'est pas métabolisée par les enzymes du cytochrome P450 ; la clairance est principalement rénale, avec une composante hépatique mineure. L'hCG intacte est détectable dans l'urine, formant la base des tests de grossesse urinaires [21][23].

Populations spéciales

Aucun ajustement de dose n'est requis pour une insuffisance hépatique ou rénale dans les plages cliniques habituelles ; cependant, les données cliniques en cas d'insuffisance rénale avancée sont limitées. Dans l'obésité, le dosage IM peut être moins fiable en raison d'un dépôt sous-cutané involontaire, bien que les doses étiquetées tiennent compte des poids typiques des patients [23].

5. Indications approuvées

Induction de l'ovulation et lutéinisation

Après un cycle de stimulation par hormone folliculo-stimulante (FSH recombinante, gonadotrophine ménopausique humaine, ou un inhibiteur de l'aromatase/cycle de clomifène) pour recruter et développer un follicule dominant, l'hCG est administrée en une seule dose "déclencheuse" pour imiter le pic de LH de mi-cycle, induisant la maturation finale de l'ovocyte, la rupture folliculaire et l'ovulation environ 36 à 40 heures plus tard [1][9][17][24]. En procréation médicalement assistée, la ponction d'ovocytes est programmée 34 à 36 heures après le déclenchement.

Dosage approuvé :

• hCG urinaire (Pregnyl, Novarel) : 5 000-10 000 UI par voie intramusculaire en une seule injection
• hCG recombinante (Ovidrel) : 250 μg par voie sous-cutanée en une seule injection

L'essai pivot de Chang 2001 a randomisé 297 femmes subissant une FIV-ET en trois groupes : 250 μg de r-hCG, 500 μg de r-hCG ou 10 000 UI d'hCG urinaire [1]. Les taux de grossesse, le rendement en ovocytes et les taux de fécondation étaient équivalents entre les groupes. La dose de 500 μg de r-hCG a augmenté le syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) sans améliorer les taux de grossesse, établissant ainsi 250 μg comme la dose standard et 500 μg comme étant dangereuse. Les réactions au site d'injection étaient significativement plus fréquentes avec l'hCG urinaire IM qu'avec la r-hCG SC [1].

Une revue Cochrane de 2016 a regroupé 18 essais (plus de 2 300 femmes) comparant le déclenchement par hCG recombinante par rapport à l'hCG urinaire et n'a trouvé aucune différence significative dans les naissances vivantes, les grossesses en cours ou le rendement en ovocytes [17]. Le choix entre les formulations est donc largement dicté par la disponibilité, le coût et la préférence du patient.

Pour les patientes présentant un risque élevé de SHO (en particulier celles ayant un nombre de follicules antraux supérieur à 20 ou des concentrations d'œstradiol supérieures à 4 000 pg/mL), l'ASRM recommande un déclenchement par agoniste de la GnRH (par exemple, triptoréline 0,2 mg ou leuprolide 1-2 mg) en remplacement de l'hCG, car le déclenchement par agoniste produit un pic de LH endogène sans la stimulation prolongée du LHCGR qui entraîne la physiopathologie du SHO [9]. Les déclenchements doubles combinant un agoniste de la GnRH avec de faibles doses d'hCG sont une stratégie de compromis émergente.

Hypogonadisme hypogonadotrope masculin

Chez les hommes atteints d'hypogonadisme hypogonadotrope congénital ou acquis (HH), y compris le syndrome de Kallmann, le déficit isolé en LH, les tumeurs hypophysaires ou l'apoplexie, l'hémochromatose et l'hypogonadisme induit par les opioïdes, l'hCG remplace la LH absente pour stimuler la production de testostérone par les cellules de Leydig [11][12][18]. Le dosage typique est de 1 000 à 2 500 UI SC ou IM deux à trois fois par semaine, titré pour restaurer un taux de testostérone sérique moyen dans la norme. La monothérapie par hCG permet d'atteindre une testostérone eugonadique chez environ 90 % des hommes atteints d'hypogonadisme secondaire [12].

Pour les hommes atteints de HH qui souhaitent avoir des enfants, l'hCG seule peut suffire lorsque le volume testiculaire est supérieur à 4 mL à l'état de base (indiquant une exposition antérieure à la FSH, généralement d'apparition post-pubertaire), mais une combinaison hCG + FSH est nécessaire chez les hommes atteints de HH d'apparition prépubertaire ou de petit volume testiculaire [6][7][8][18]. Les régimes combinés ajoutent de la FSH recombinante 75-150 UI trois fois par semaine une fois que l'hCG a restauré la fonction des cellules de Leydig et augmenté le volume testiculaire pendant 2 à 6 mois. La méta-analyse de Muir 2025 a rapporté une spermatogenèse chez 86 % des patients traités par hCG + FSH combinée contre 40 % avec l'hCG seule, avec un délai médian avant le premier spermatozoïde de 7 à 12 mois [8].

Les prédicteurs d'une induction réussie de la spermatogenèse, établis dans plusieurs cohortes et confirmés par méta-analyse [6][7][8], comprennent :

• Volume testiculaire de base supérieur à 4 mL (prédicteur le plus fort)
• Absence d'antécédents de cryptorchidie
• Apparition de la HH post-pubertaire plutôt que prépubertaire
• Absence d'exposition antérieure à des androgènes exogènes
• Inhibine B sérique de base plus élevée

Cryptorchidie

L'hCG a une approbation historique de la FDA pour la cryptorchidie prépubertaire (testicule non descendu non dû à une obstruction anatomique) chez les garçons âgés de 4 ans ou plus. Le dosage typique est de 1 500 UI IM deux fois par semaine pendant 5 semaines (total de 15 000 UI réparties sur 10 doses), avec des alternatives ajustées à l'âge allant de 250 UI à 1 500 UI par injection [10]. Le mécanisme implique la maturation du gubernaculum induite par la testostérone et le passage dans le canal inguinal.

Cependant, les directives contemporaines, y compris celles de l'American Urological Association de 2014 et la mise à jour de 2025 sur la cryptorchidie, ne recommandent PAS le traitement hormonal comme traitement primaire. Une méta-analyse de sept essais contrôlés randomisés regroupés par Saal et des analyses ultérieures a trouvé un taux de descente moyen d'environ 20 % pour les testicules véritablement non descendus, pas significativement meilleur que le placebo, les testicules rétractiles (qui descendent spontanément et ne nécessitent pas de traitement) gonflant les taux de réponse apparents dans la littérature plus ancienne [10]. L'orchidopexie, généralement réalisée entre 6 et 18 mois d'âge, est le traitement définitif. L'hCG est maintenant rarement utilisée dans la pratique nord-américaine, bien qu'elle conserve un rôle dans certains centres européens comme adjuvant préopératoire pour faciliter la chirurgie ou dans la cryptorchidie bilatérale non palpable comme test diagnostique de la présence testiculaire (une augmentation de la testostérone confirme la présence de tissu Leydig fonctionnel).

6. Utilisation hors indication en santé masculine

Préservation de la fertilité pendant la TRT

L'utilisation hors indication la plus courante de l'hCG est la co-administration avec un traitement de remplacement de la testostérone chez les hommes qui souhaitent préserver leur fertilité ou leur volume testiculaire. La testostérone exogène supprime la libération de GnRH par l'hypothalamus et de LH/FSH par l'hypophyse, réduisant la testostérone intratesticulaire à environ 1 à 2 % de la valeur de base et arrêtant la spermatogenèse en quelques semaines à quelques mois. Environ 40 % des hommes sous TRT à dose standard deviennent azoospermes dans les 6 mois [3][12][15][16].

Coviello et al. (2005) ont fourni la base mécanistique en montrant que l'hCG préservait la ITT de manière dose-dépendante chez les hommes sous suppression gonadotrope induite par la testostérone : 125 UI tous les deux jours préservaient la ITT à 75 % de la valeur de base, 250 UI tous les deux jours à 93 % de la valeur de base, et 500 UI tous les deux jours augmentaient même la ITT à 126 % de la valeur de base [2]. Hsieh et al. (2013) ont traduit cela en pratique clinique, montrant que les hommes hypogonadiques sous testostérone plus 500 UI d'hCG IM tous les deux jours n'avaient aucun cas d'azoospermie à 1 an et préservaient les paramètres du sperme, tout en atteignant une testostérone sérique normale [3].

Les protocoles hors indication typiques comprennent :

• Préservation de la fertilité : testostérone (cypionate, énanthate ou gel transdermique) à dose standard plus hCG 500 UI SC tous les deux jours, ou 1 000 UI deux fois par semaine
• Préservation du volume testiculaire (sans objectif de fertilité) : testostérone plus hCG 1 000-1 500 UI par semaine

Ces régimes sont approuvés dans la directive 2018 de l'Endocrine Society comme une option pour les hommes commençant la TRT qui souhaitent préserver leur fertilité [11], bien que la directive n'aille pas jusqu'à recommander la co-administration systématique d'hCG chez tous les patients sous TRT.

Rétablissement après TRT ou stéroïdes anabolisants androgènes

Les hommes qui ont été sous testostérone exogène ou stéroïdes anabolisants androgènes et qui souhaitent retrouver une fonction endogène font face à un axe hypothalamo-hypophyso-gonadique (HPG) qui peut nécessiter des mois, voire plus, pour redémarrer. L'hCG combinée à des modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM, généralement citrate de clomifène ou tamoxifène) et parfois à de la FSH recombinante et/ou des inhibiteurs de l'aromatase accélère le rétablissement [15][16].

Wenker et al. (2015) ont rapporté que parmi 49 hommes azoospermes ou sévèrement oligospermes après une utilisation antérieure de testostérone ou de SAA, le traitement par hCG 3 000 UI tous les deux jours plus clomifène 25 mg par jour (+/- anastrozole, +/- FSH) a restauré les spermatozoïdes dans l'éjaculat ou a produit une amélioration significative chez 47 des 49 hommes (96 %), avec un délai médian de rétablissement de 4,6 mois [15]. La tradition clinique plus ancienne faisait référence à cela comme "thérapie post-cycle" (PCT) dans la littérature de musculation, mais l'andrologie moderne l'a formalisé en un protocole de rétablissement basé sur des preuves [15][16].

Monothérapie par hCG chez les hommes symptomatiques dans la plage eugonadique

La Vignera et al. (2019) ont évalué la monothérapie par hCG (2 000 UI deux fois par semaine pendant 3 mois) chez 41 hommes présentant des symptômes évocateurs d'hypogonadisme mais avec une testostérone totale supérieure à 300 ng/dL [13]. La testostérone moyenne est passée de 336 à 527 ng/dL, avec une amélioration significative du score ADAM (Androgen Deficiency in the Aging Male), de la fonction érectile IIEF-5 et des mesures de vitalité. Le volume testiculaire et la spermatogenèse ont été préservés. Cette approche est philosophiquement attrayante car elle augmente la testostérone par stéroïdogenèse testiculaire physiologique plutôt que par remplacement exogène, bien qu'elle n'ait pas été validée dans des essais randomisés plus importants.

7. Comparaison avec la gonadoréline, la buséréline, la triptoréline et les SERM

Pour les hommes qui souhaitent préserver ou restaurer leur fertilité pendant ou après un traitement androgénique, l'hCG est l'une des plusieurs stratégies disponibles, chacune agissant à un niveau différent de l'axe HPG :

• hCG : agit directement sur le LHCGR des cellules de Leydig, contournant l'hypothalamus et l'hypophyse. Efficace pendant la TRT (car elle ne nécessite pas une hypophyse intacte). L'étalon-or pour la préservation de la fertilité pendant la TRT [2][3][12][16].
• Gonadoréline (GnRH native, peptide 1-10) : agit sur les récepteurs de la GnRH hypophysaire pour stimuler la libération endogène de LH et de FSH. Nécessite une hypophyse intacte et généralement une administration pulsatile via une pompe à perfusion, ce qui la rend peu pratique pour une utilisation ambulatoire de routine. Utilisée dans des centres spécialisés pour l'induction de la fertilité dans l'HH.
• Buséréline, triptoréline, leuprolide (analogues agonistes de la GnRH) : provoquent une flambée initiale suivie d'une désensibilisation hypophysaire et d'une suppression de la LH/FSH endogène. Utilisés pour les indications de suppression (cancer de la prostate, endométriose, puberté précoce centrale) et comme déclencheur d'ovulation en FIV ; NON utilisés pour la préservation de la fertilité masculine car ils suppriment plutôt que de stimuler les gonadotrophines.
• Kisspeptine-10 / kisspeptine-54 : à l'étude ; stimule les neurones GnRH hypothalamiques. Nécessite une hypophyse intacte. À l'étude comme déclencheur alternatif et pour l'HH.
• Clomifène / enclomifène, tamoxifène (SERM) : bloquent la rétroaction des œstrogènes hypothalamiques, augmentant la LH/FSH endogène. Efficaces chez les hommes ayant un axe HPG intact et un hypogonadisme secondaire, mais insuffisants seuls pendant la TRT car la testostérone exogène supprime l'axe centralement.
• Inhibiteurs de l'aromatase (anastrozole, létrozole) : réduisent l'œstradiol, levant la rétroaction des œstrogènes sur l'hypothalamus. Rôle d'appoint, pas de traitement principal.

La conséquence pratique : pendant l'utilisation de TRT ou de SAA, l'hCG est la seule option qui préserve la fonction testiculaire, car elle agit en aval de l'axe hypothalamo-hypophysaire supprimé. Pendant le rétablissement de l'HPG après l'arrêt des androgènes, des combinaisons d'hCG + SERM +/- inhibiteur de l'aromatase +/- rFSH sont utilisées pour accélérer la restauration [15][16].

8. Le régime Simeons : inefficace, action d'application de la FDA

En 1954, l'endocrinologue britannique Albert T.W. Simeons a publié un protocole combinant des injections quotidiennes d'hCG à 125 UI avec un régime très restrictif de 500 kcal/jour, affirmant que l'hCG mobilisait les "graisses anormales" sans perte musculaire et supprimait la faim [4][5]. Le protocole a depuis été relancé dans de nombreuses itérations commerciales, y compris des gouttes, des sprays et des pilules homéopathiques commercialisés directement aux consommateurs.

Les preuves scientifiques sont sans ambiguïté : l'hCG ne contribue pas à la perte de poids au-delà de la restriction calorique du régime lui-même :

• Lijesen et al. 1995 ont effectué une méta-analyse basée sur des critères de 14 essais contrôlés d'hCG pour l'obésité, y compris le protocole Simeons et ses variations. Il n'y a eu aucun effet constant de l'hCG sur la perte de poids, la redistribution des graisses, la faim ou le sentiment de bien-être par rapport à l'injection placebo plus le même régime. Les auteurs ont conclu que l'hCG n'est ni efficace en tant que traitement d'appoint pour l'obésité, ni soutenue comme entraînant une perte de poids ou une redistribution des graisses [4].
• La FDA n'a jamais approuvé l'hCG pour la perte de poids. L'étiquetage approuvé de l'hCG porte un avertissement spécifique selon lequel l'hCG n'a pas démontré son efficacité en tant que traitement d'appoint dans le traitement de l'obésité, qu'il n'existe aucune preuve substantielle qu'elle augmente la perte de poids au-delà de la restriction calorique, ou qu'elle provoque une distribution plus "attrayante" des graisses, ou qu'elle diminue la faim et l'inconfort associés aux régimes très hypocaloriques [23].
• Action d'application FDA/FTC (décembre 2011). Dans une action conjointe, la FDA et la FTC ont émis sept lettres d'avertissement aux distributeurs de produits homéopathiques en vente libre à base d'hCG pour la perte de poids [5]. Les agences ont déclaré que l'hCG n'est pas un ingrédient actif homéopathique approuvé, qu'elle n'est pas répertoriée dans la Pharmacopée Homéopathique des États-Unis, et que tout produit contenant de l'hCG étiqueté pour la perte de poids est un nouveau médicament non approuvé. Les lettres exigeaient le retrait du marché dans les 15 jours sous peine de saisie, d'injonction et de poursuites pénales. Des actions d'application ultérieures de la FTC en 2014 et au-delà ont ciblé d'autres distributeurs faisant des allégations de perte de poids [5].
• Préoccupations de sécurité concernant le protocole. Le régime de 500 kcal/jour lui-même, indépendamment de l'hCG, présente des risques documentés, notamment la formation symptomatique de calculs biliaires, des troubles électrolytiques (en particulier l'hypokaliémie), des arythmies cardiaques, une malnutrition avec perte de protéines et une perte de masse maigre. Les patients doivent être informés que toute perte de poids observée avec le protocole Simeons est attribuable à la restriction calorique seule, est fréquemment récupérée, et est obtenue au prix d'un risque médical substantiel [4][5].

La persistance du protocole Simeons dans les cliniques commerciales de perte de poids, les pharmacies de composition par télémédecine et le marketing direct aux consommateurs, malgré plus de 70 ans de preuves contrôlées uniformément négatives, représente l'un des cas les plus longs de marketing dépassant la science en endocrinologie. Les prescripteurs, les patients et les chercheurs devraient considérer l'hCG prescrite ou vendue pour la perte de poids comme étant en dehors des limites de la médecine fondée sur des preuves.

9. Résumé des preuves cliniques

10. Posologie en recherche

La posologie dépend fortement de l'indication. L'induction de l'ovulation utilise une dose unique de déclenchement, tandis que les régimes pour l'hypogonadisme masculin et la fertilité utilisent un dosage d'entretien chronique.

11. Sécurité et effets secondaires

Femmes

La principale préoccupation de sécurité avec l'hCG chez les femmes est le syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO), une complication potentiellement grave de la stimulation ovarienne qui est précipitée par la stimulation prolongée du LHCGR par l'hCG (et perpétuée par l'augmentation ultérieure de l'hCG en début de grossesse) [9][17]. Le SHO se manifeste par une hypertrophie ovarienne bilatérale, une distension abdominale, une ascite, un épanchement pleural, une hémoconcentration, une hypercoagulabilité et, dans les cas graves, une thromboembolie, une insuffisance rénale et la mort. Les facteurs de risque comprennent le jeune âge, le faible poids corporel, le syndrome des ovaires polykystiques, un nombre de follicules antraux supérieur à 20, un pic d'œstradiol supérieur à 4 000 pg/mL et le développement de plus de 20 follicules. Le déclenchement par agoniste de la GnRH réduit considérablement le risque de SHO par rapport au déclenchement par hCG dans les cycles de FIV avec protocole antagoniste [9].

D'autres événements indésirables chez les femmes comprennent la grossesse multiple (environ 20-30 % dans les cycles stimulés par gonadotrophines avec déclenchement par hCG), les réactions au site d'injection (moins avec la r-hCG SC qu'avec l'hCG urinaire IM), la grossesse ectopique (enrichie dans les populations de FIV), les nausées, les maux de tête et la fatigue.

Hommes

Le traitement par hCG chez les hommes est généralement bien toléré. Les effets indésirables couramment rapportés comprennent :

• Gynécomastie et sensibilité mammaire : La production de testostérone par les cellules de Leydig stimulée par l'hCG s'accompagne d'une augmentation de l'aromatisation intratesticulaire et systémique en œstradiol. Des niveaux élevés d'œstradiol peuvent provoquer une gynécomastie, une rétention d'eau et une labilité de l'humeur. Une inhibition adjuvante de l'aromatase (anastrozole 0,25-0,5 mg deux fois par semaine) peut être utilisée dans des cas sélectionnés, bien que son utilisation systématique ne soit pas recommandée en raison des risques de suppression excessive de l'œstradiol.
• Polycythémie : similaire à la testostérone exogène, la production d'androgènes induite par l'hCG peut augmenter l'hématocrite. Une surveillance régulière de l'hématocrite est recommandée, avec phlébotomie ou réduction de la dose si l'hématocrite dépasse 52-54 %.
• Réactions locales d'injection : légères, plus fréquentes avec l'hCG urinaire IM qu'avec la r-hCG SC.
• Acné et changements d'humeur : reflètent les changements d'androgènes et d'œstradiol.
• Douleur testiculaire : rare, généralement auto-limitée.

Enfants

Dans le contexte de la cryptorchidie pédiatrique, l'hCG peut provoquer des effets similaires à ceux de la puberté précoce, notamment le développement de poils pubiens, la croissance du pénis, l'acné et une maturation osseuse accélérée. Ces effets sont généralement réversibles après l'arrêt du traitement mais ont contribué à une diminution de l'enthousiasme pour le traitement hormonal chez les enfants [10].

Général

• Thromboembolie : le traitement par hormones glycoprotéiques, en particulier dans le SHO, a été associé à une thromboembolie veineuse. Une immobilisation prolongée lors d'un SHO sévère doit inciter à une anticoagulation prophylactique.
• Réactions allergiques : rares ; des anaphylaxies ont été rapportées avec l'hCG d'origine urinaire mais pas avec les formes recombinantes.
• Risque de grossesse ectopique chez les femmes subissant une PMA est considéré comme lié à la procédure plutôt qu'au médicament.

Contre-indications

Les contre-indications comprennent une hypersensibilité connue à l'hCG, des tumeurs antérieures ou actives dépendantes des hormones sexuelles (y compris le cancer de la prostate chez les hommes), un dysfonctionnement thyroïdien ou surrénalien non contrôlé, une hémorragie gynécologique non diagnostiquée et une puberté prématurée. La prudence est de mise chez les patients ayant des antécédents de maladies cardiaques, rénales ou d'épilepsie.

Statut WADA

L'hCG est interdite chez les hommes en tout temps en vertu de la liste des substances interdites de l'Agence Mondiale Antidopage (AMA), section S2 (Hormones peptidiques, facteurs de croissance, substances apparentées et leurs mimétiques). Elle n'est pas interdite chez les femmes car elle se produit physiologiquement pendant la grossesse et parce que son action de type LH n'est pertinente que chez les hommes. Les athlètes masculins de compétition ne doivent pas utiliser d'hCG en compétition ou hors compétition sans une autorisation d'usage thérapeutique.

12. Statut réglementaire

L'hCG est utilisée cliniquement en continu depuis les années 1930-1940, initialement sous forme d'extraits placentaires bruts et à partir des années 1950-1960 sous forme de préparations purifiées d'origine urinaire (Pregnyl, Novarel, Profasi). La choriogonadotropine alfa recombinante (Ovidrel, EMD Serono ; Ovitrelle dans l'UE) a été approuvée par la FDA en septembre 2000 et par l'EMA en 2001 [1][23].

Indications approuvées (U.S. FDA) :

• Induction de l'ovulation et de la grossesse chez les femmes infertiles anovulatoires prétraitées avec une thérapie de stimulation folliculaire
• Induction de la maturation folliculaire finale et de la lutéinisation chez les femmes infertiles subissant une procréation médicalement assistée (PMA)
• Cas sélectionnés d'hypogonadisme hypogonadotrope masculin
• Cryptorchidie prépubertaire non due à une obstruction anatomique (historique ; les directives actuelles privilégient l'orchidopexie)

Explicitement NON approuvé (avec étiquetage négatif explicite ou action réglementaire) :

• Perte de poids, redistribution des graisses ou suppression de l'appétit (protocole de régime Simeons) [4][5][23]

Les pharmacies de composition peuvent légalement produire de l'hCG pour des indications approuvées par la FDA sous des formes posologiques non disponibles dans le commerce (par exemple, flacons multidose à des concentrations personnalisées). La commercialisation de l'hCG pour la perte de poids constitue une violation fédérale, qu'il s'agisse d'un produit composé ou fabriqué [5].

13. Peptides apparentés

See also: Gonadorelin, Kisspeptin-10, Triptorelin, Buserelin

14. Références

1. [1] Chang P, Kenley S, Burns T, et al. (2001). Recombinant human chorionic gonadotropin (rhCG) in assisted reproductive technology: results of a clinical trial comparing two doses of rhCG (Ovidrel) to urinary hCG (Profasi) for induction of final follicular maturation in in vitro fertilization-embryo transfer. Fertility and Sterility. DOI PubMed
2. [2] Coviello AD, Matsumoto AM, Bremner WJ, et al. (2005). Low-dose human chorionic gonadotropin maintains intratesticular testosterone in normal men with testosterone-induced gonadotropin suppression. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. DOI PubMed
3. [3] Hsieh TC, Pastuszak AW, Hwang K, Lipshultz LI. (2013). Concomitant intramuscular human chorionic gonadotropin preserves spermatogenesis in men undergoing testosterone replacement therapy. Journal of Urology. DOI PubMed
4. [4] Lijesen GK, Theeuwen I, Assendelft WJ, Van Der Wal G. (1995). The effect of human chorionic gonadotropin (HCG) in the treatment of obesity by means of the Simeons therapy: a criteria-based meta-analysis. British Journal of Clinical Pharmacology. DOI PubMed
5. [5] U.S. Food and Drug Administration and Federal Trade Commission. (2011). FDA, FTC Act to Remove 'Homeopathic' HCG Weight Loss Products from the Market (joint warning letters, December 2011). FDA News Release.
6. [6] Liu PY, Baker HW, Jayadev V, et al. (2009). Induction of spermatogenesis and fertility during gonadotropin treatment of gonadotropin-deficient infertile men: predictors of fertility outcome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. DOI PubMed
7. [7] Rastrelli G, Corona G, Mannucci E, Maggi M. (2014). Factors affecting spermatogenesis upon gonadotropin-replacement therapy: a meta-analytic study. Andrology. DOI PubMed
8. [8] Muir R, Ramasamy R, Grober E, et al. (2025). Efficacy of gonadotropin treatment for induction of spermatogenesis in men with pathologic gonadotropin deficiency: a meta-analysis. Clinical Endocrinology. DOI PubMed
9. [9] Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. (2020). Use of exogenous gonadotropins for ovulation induction in anovulatory women: a committee opinion. Fertility and Sterility. DOI
10. [10] Saal W. (1996). Hormonal treatment of undescended testis: pooled analysis of controlled randomized studies. Urologe A. PubMed
11. [11] Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, et al. (2018). Testosterone therapy in men with hypogonadism: an Endocrine Society clinical practice guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. DOI PubMed
12. [12] Lee JA, Ramasamy R. (2018). Indications for the use of human chorionic gonadotropic hormone for the management of infertility in hypogonadal men. Translational Andrology and Urology. DOI PubMed
13. [13] La Vignera S, Condorelli RA, Cimino L, et al. (2019). Human chorionic gonadotropin monotherapy for the treatment of hypogonadal symptoms in men with total testosterone greater than 300 ng/dL. International Journal of Impotence Research. DOI PubMed
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18. [18] Salenave S, Trabado S, Maione L, et al. (2012). Male acquired hypogonadotropic hypogonadism: diagnosis and treatment. Annales d'Endocrinologie. DOI PubMed
19. [19] Matsumoto AM, Karpas AE, Paulsen CA, Bremner WJ. (1983). Reinitiation of sperm production in gonadotropin-suppressed normal men by administration of follicle-stimulating hormone. Journal of Clinical Investigation. DOI PubMed
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24. [24] Kolibianakis EM, Papanikolaou EG, Tournaye H, et al. (2007). Triggering final oocyte maturation using different doses of human chorionic gonadotropin: a randomized pilot study in patients undergoing ovarian stimulation for IVF. Fertility and Sterility. DOI PubMed
25. [25] Rahnama R, Mahmoudi AR, Kazemnejad S, et al. (2017). Structure and biological functions of human chorionic gonadotropin: a comprehensive overview. International Journal of Molecular Sciences. DOI PubMed