1. Aperçu
Le mazdutide (IBI362/LY3305677) est un peptide agoniste double des récepteurs GLP-1/glucagon co-développé par Innovent Biologics (Suzhou, Chine) et Eli Lilly and Company. Fin 2024, il est devenu le premier agoniste double des récepteurs GLP-1/glucagon approuvé pour un usage clinique dans le monde, recevant l'approbation de la National Medical Products Administration (NMPA) de Chine pour la gestion chronique du poids chez les adultes atteints d'obésité (IMC de 28 ou plus) ou de surpoids (IMC de 24 ou plus) avec au moins une comorbidité liée au poids [11]. Cette approbation était principalement basée sur l'essai de phase 3 GLORY-1, qui a démontré une perte de poids corporel moyenne de 14,4 % à 48 semaines avec la dose de 9 mg [1].
Le développement du mazdutide reflète la convergence de deux trajectoires scientifiques : le succès clinique des agonistes des récepteurs GLP-1 pour la gestion du poids (illustré par le sémaglutide et le liraglutide) et la découverte préclinique que l'ajout de la co-agonisme du récepteur du glucagon produit des bénéfices métaboliques synergiques, en particulier pour le métabolisme des graisses hépatiques et la dépense énergétique [4][5]. Day et al. (2009) et Pocai et al. (2009) ont indépendamment fourni les preuves précliniques fondamentales que les agonistes doubles GLP-1/glucagon pouvaient normaliser le poids corporel chez les rongeurs obèses plus efficacement que l'agonisme GLP-1 seul [4][5].
Le mazdutide est administré sous forme d'injection sous-cutanée une fois par semaine avec une escalade de dose (commençant à 3 mg et augmentant par paliers de 4,5 mg et 6 mg jusqu'à un maximum de 9 mg). Le protocole d'escalade de dose reflète l'approche utilisée avec d'autres thérapies à base d'incrétines pour améliorer la tolérabilité gastro-intestinale. Le composé a été développé dans le cadre d'un accord de licence entre Innovent Biologics et Eli Lilly, Innovent détenant les droits en Chine et Lilly les droits dans d'autres territoires.
L'approbation du mazdutide en Chine représente une étape importante pour la classe des agonistes doubles et pour le paysage pharmacothérapeutique anti-obésité chinois. La prévalence de l'obésité en Chine a rapidement augmenté, dépassant 16 % chez les adultes selon des enquêtes épidémiologiques récentes, créant une demande substantielle d'interventions pharmaceutiques efficaces [8].
- Type
- Dual GLP-1/glucagon receptor agonist peptide
- Developers
- Innovent Biologics / Eli Lilly and Company
- Other Designations
- IBI362, LY3305677
- Receptor Targets
- GLP-1 receptor and glucagon receptor (GCGR)
- Route
- Subcutaneous injection (once weekly)
- Approved Indications
- Chronic weight management (NMPA, China, 2024); Type 2 diabetes glycemic control (NMPA, China, 2025)
- Phase 3 Trials
- GLORY-1 (obesity), GLORY-2 (T2D)
- Key Differentiator
- First approved dual GLP-1/glucagon agonist globally
2. Mécanisme d'action
Agonisme double des récepteurs
Le mazdutide active deux récepteurs aux effets métaboliques complémentaires [4][5][9][10] :
Récepteur GLP-1 (GLP-1R) :
- Suppression de l'appétit : L'activation des centres de satiété hypothalamiques réduit la faim et l'apport alimentaire
- Ralentissement de la vidange gastrique : Le ralentissement médié par le nerf vague de la motilité gastrique favorise la satiété précoce
- Potentiation de l'insuline : Amélioration glucose-dépendante de la sécrétion d'insuline par les cellules bêta
- Suppression du glucagon : Réduction de la libération inappropriée de glucagon par les cellules alpha pendant l'hyperglycémie
Récepteur du glucagon (GCGR) :
- Oxydation des lipides hépatiques : La signalisation du glucagon augmente directement la bêta-oxydation des acides gras dans le foie, réduisant la stéatose hépatique
- Dépense énergétique : Augmentation du taux métabolique par thermogenèse hépatique et corporelle totale
- Lipolyse : Mobilisation des triglycérides stockés à partir du tissu adipeux
- Catabolisme des acides aminés : Augmentation de l'uréogenèse hépatique
Mécanisme synergique de perte de poids
Les deux voies de signalisation des récepteurs produisent une perte de poids par des mécanismes complémentaires [4][10] :
- Le GLP-1 réduit principalement l'apport énergétique par suppression de l'appétit et ralentissement de la vidange gastrique
- Le glucagon augmente principalement la dépense énergétique par thermogenèse hépatique et oxydation des lipides
- Les effets hypoglycémiants du GLP-1 compensent la tendance hyperglycémiante du glucagon
- L'effet net est une perte de poids plus importante que celle obtenue par l'un ou l'autre récepteur seul, avec un bénéfice particulier pour la réduction des graisses hépatiques
Ce double mécanisme distingue le mazdutide des agonistes GLP-1 purs (sémaglutide, liraglutide) et des agonistes doubles GIP/GLP-1 (tirzepatide), le positionnant particulièrement bien pour les patients atteints de stéatose hépatique coexistante.
3. Développement clinique
Phase 1b (Dose ascendante multiple)
Zhu et al. (2022) ont mené une étude de phase 1b MAD chez des adultes chinois en surpoids ou obèses [3]. Principales conclusions :
- Pharmacocinétique dose-proportionnelle soutenant une administration une fois par semaine
- Perte de poids dose-dépendante jusqu'à 7,2 % à 12 semaines
- Tolérabilité acceptable avec principalement des événements indésirables gastro-intestinaux
- Réductions dose-dépendantes de la glycémie à jeun et des paramètres lipidiques
Phase 2 (Détermination de la dose dans l'obésité)
Ji et al. (2023) ont publié l'essai de phase 2 de détermination de la dose chez 247 adultes chinois avec un IMC de 24 ou plus [2]. Principales conclusions :
- Le mazdutide 6 mg a atteint une perte de poids corporel moyenne de 11,7 % à 24 semaines contre 0,5 % pour le placebo
- Réductions significatives du tour de taille
- Améliorations de la glycémie à jeun, de la résistance à l'insuline (HOMA-IR) et des profils lipidiques
- Les courbes de perte de poids n'avaient pas atteint de plateau à 24 semaines, suggérant un potentiel de perte de poids plus importante avec un traitement plus long
GLORY-1 (Essai de phase 3 sur l'obésité)
L'essai pivot GLORY-1 a inclus 610 adultes chinois et a démontré les résultats suivants à 48 semaines [1] :
- Perte de poids corporel : 14,4 % à 9 mg contre 3,6 % pour le placebo
- Proportion atteignant 10 % ou plus de perte de poids : 60,3 % à 9 mg
- Proportion atteignant 15 % ou plus de perte de poids : 40,3 % à 9 mg
- Tour de taille : Réductions significatives
- Paramètres métaboliques : Améliorations de la pression artérielle, des lipides et des marqueurs glycémiques
- Tolérabilité : Les événements indésirables gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhées) étaient les plus fréquents ; généralement d'intensité légère à modérée
Ces résultats ont soutenu l'approbation par la NMPA pour la gestion chronique du poids en Chine [11].
GLORY-2 (Essai de phase 3 sur le diabète de type 2)
L'essai GLORY-2 a évalué le mazdutide chez des adultes chinois atteints de diabète de type 2 et de surpoids/obésité. À 60 semaines, le mazdutide 9 mg a atteint une réduction moyenne du poids de 18,55 % par rapport à 3,02 % dans le groupe placebo. Notamment, 44,0 % des participants du groupe 9 mg ont atteint une réduction de poids de 20 % ou plus, contre 2,6 % avec le placebo. Ces résultats ont considérablement dépassé les données de 48 semaines, démontrant une perte de poids continue sans plateau jusqu'à 60 semaines.
Programme DREAMS (Phase 3 Diabète de type 2)
Le programme DREAMS comprend plusieurs essais de phase 3 évaluant le mazdutide pour le contrôle glycémique dans le diabète de type 2. DREAMS-1 (monothérapie) et DREAMS-2 (combinaison avec des antidiabétiques oraux) ont atteint leurs critères d'évaluation principaux, formant la base de l'approbation par la NMPA pour le DT2 en septembre 2025.
Dans l'essai comparatif DREAMS-3 comparant directement le mazdutide au sémaglutide, le mazdutide a démontré sa supériorité : 48,0 % des participants du groupe mazdutide ont atteint le critère d'évaluation composite d'une HbA1c < 7,0 % et d'une perte de poids corporelle de 10 % ou plus par rapport à la baseline, contre 21,0 % dans le groupe sémaglutide. Il s'agit du premier essai comparatif démontrant la supériorité d'un agoniste double GLP-1/glucagon sur un agoniste GLP-1 pour les critères glycémiques et pondéraux combinés.
Expansion réglementaire (2025)
En septembre 2025, la NMPA a approuvé le mazdutide pour le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète de type 2, en faisant le premier agoniste double des récepteurs GCG/GLP-1 au monde approuvé pour cette indication. Une demande supplémentaire pour le dosage de 9 mg pour la gestion du poids à long terme chez les adultes atteints d'obésité modérée à sévère (IMC de 35 ou plus, ou IMC de 32 ou plus avec comorbidité) a été acceptée pour examen par la NMPA en novembre 2025. Le développement mondial se poursuit, avec des essais de phase 2 aux États-Unis dont la fin est prévue en 2025-2026, et une approbation par la FDA estimée pour 2028-2029. Des programmes cliniques supplémentaires sont en cours de développement pour la MASH et l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (ICFEp).
4. Comparaison avec d'autres agents de perte de poids
vs. Sémaglutide (GLP-1 pur)
Le sémaglutide 2,4 mg permet une perte de poids d'environ 15 à 17 % à 68 semaines dans les essais STEP. Les 14,4 % du mazdutide à 48 semaines sont globalement comparables, avec des avantages potentiels dans la réduction des graisses hépatiques grâce au composant glucagon. Des essais comparatifs directs n'ont pas été réalisés.
vs. Tirzepatide (GIP/GLP-1)
Le tirzepatide permet une perte de poids allant jusqu'à 22,5 % à 72 semaines (dose de 15 mg, SURMOUNT-1). Le mazdutide utilise un second récepteur différent (glucagon vs GIP), avec des bénéfices potentiellement différents -- l'agonisme du glucagon améliore spécifiquement le métabolisme des graisses hépatiques.
vs. Pemvidutide (GLP-1/Glucagon)
Le pemvidutide est un autre agoniste double GLP-1/glucagon développé par Altimmune, actuellement en phase 2. Les deux partagent le mécanisme d'agonisme double mais diffèrent par leur structure moléculaire et leur stade clinique -- le mazdutide a obtenu l'approbation réglementaire tandis que le pemvidutide reste expérimental.
5. Résumé des preuves cliniques
| Study | Year | Type | Subjects | Key Finding |
|---|---|---|---|---|
| Ji et al. -- GLORY-1 Phase 3 trial (obesity) | 2024 | Phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled | 610 Chinese adults with BMI 28 or higher, or BMI 24 or higher with comorbidity | Mazdutide 9 mg weekly achieved 14.4% mean body weight loss at 48 weeks vs. 3.6% placebo. 60.3% of subjects achieved 10% or more weight loss, and 40.3% achieved 15% or more. |
| Ji et al. -- Phase 2 dose-finding (obesity) | 2023 | Phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled | 247 Chinese adults with BMI 24 or higher | Mazdutide 6 mg achieved 11.7% mean body weight loss at 24 weeks vs. 0.5% placebo. Significant reductions in waist circumference, fasting glucose, and lipids. |
| GLORY-2 Phase 3 trial (type 2 diabetes) | 2024 | Phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled | Chinese adults with type 2 diabetes and overweight/obesity | Mazdutide achieved significant HbA1c reductions and meaningful body weight loss in patients with T2D, demonstrating dual efficacy for glycemic control and weight management. |
| Zhu et al. -- Phase 1b multiple-ascending-dose study | 2022 | Phase 1b, randomized, placebo-controlled | Chinese adults with overweight/obesity | Mazdutide demonstrated dose-proportional pharmacokinetics, dose-dependent weight loss (up to 7.2% at 12 weeks), and acceptable tolerability with primarily GI adverse events. |
| Day et al. -- Dual GLP-1/glucagon co-agonist eliminates obesity in rodents | 2009 | Preclinical (mice) | Diet-induced obese mice | First preclinical demonstration of synergistic weight loss from dual GLP-1/glucagon receptor agonism, establishing the mechanistic foundation for mazdutide. |
| Pocai et al. -- GLP-1/glucagon dual agonist reverses obesity | 2009 | Preclinical (mice) | Diet-induced obese mice | Dual agonist normalized body weight, improved glucose tolerance, and reduced hepatic steatosis, providing additional preclinical validation. |
| Ambery et al. -- MEDI0382 (cotadutide) Phase 2 in T2D | 2018 | Phase 2 clinical trial | Adults with T2D | Clinical validation of the GLP-1/glucagon dual agonist class with significant weight loss and HbA1c reduction, providing class-level evidence supporting mazdutide. |
| Brandt et al. -- Dual agonists for obesity treatment | 2018 | Review | N/A (literature review) | Reviewed the complementary metabolic effects of GLP-1 and glucagon co-agonism, emphasizing glucagon's role in energy expenditure and hepatic fat metabolism. |
| Pan et al. -- Chinese obesity epidemiology and treatment landscape | 2021 | Epidemiological review | Chinese adult population | Documented the growing obesity burden in China, with prevalence exceeding 16% in adults, establishing the unmet need for effective anti-obesity pharmacotherapy in the Chinese population. |
| Drucker DJ -- GLP-1 mechanisms of action | 2018 | Review | N/A (literature review) | Comprehensive review of GLP-1 receptor biology and therapeutic applications, providing the foundational GLP-1 pharmacology underlying mazdutide. |
6. Posologie en recherche
| Study / Context | Route | Dose | Duration |
|---|---|---|---|
| GLORY-1 Phase 3 (obesity, approved regimen) | Subcutaneous | 3 mg, 4.5 mg, 6 mg, or 9 mg once weekly (with dose escalation) | 48 weeks (ongoing) |
| Phase 2 dose-finding (obesity) | Subcutaneous | 3 mg or 6 mg once weekly | 24 weeks |
| Phase 1b (MAD study) | Subcutaneous | 1.5 mg, 3 mg, 4.5 mg, 6 mg once weekly (escalating) | 12 weeks |
7. Sécurité et effets secondaires
Le profil de sécurité du mazdutide dans les essais cliniques a été cohérent avec celui de la classe des agonistes GLP-1 [1][2][3] :
Événements indésirables fréquents
- Nausées : EI le plus fréquent ; généralement d'intensité légère à modérée, s'améliorant avec la poursuite du traitement et l'escalade de dose
- Vomissements : Moins fréquents que les nausées
- Diarrhées : D'intensité légère à modérée ; généralement transitoires
- Diminution de l'appétit : Effet pharmacologique attendu
- Réactions au site d'injection : Légères, localisées
Considérations spécifiques au glucagon
- Effets glycémiques : L'agonisme du récepteur du glucagon peut augmenter la production hépatique de glucose. Dans les essais cliniques, le composant GLP-1 a efficacement contrebalancé cet effet, et aucune hyperglycémie cliniquement significative n'a été observée dans les populations non diabétiques [1][2]
- Fréquence cardiaque : De légères augmentations de la fréquence cardiaque ont été observées, cohérentes avec la pharmacologie du GLP-1 et du glucagon ; une surveillance est justifiée
- Effets lipidiques : Généralement favorables, avec des réductions du cholestérol LDL et des triglycérides observées
Événements indésirables graves
Les événements indésirables graves étaient rares dans l'essai GLORY-1 et aucun nouveau signal de sécurité au-delà de ceux attendus pour la classe des agonistes GLP-1 n'a été identifié [1].
Sécurité réglementaire
L'approbation par la NMPA en 2024 était basée sur des données complètes de sécurité et d'efficacité de l'essai de phase 3 GLORY-1, avec des exigences de surveillance de la sécurité post-commercialisation en cours [11].
8. Pharmacocinétique
Absorption et distribution
Le mazdutide est administré sous forme d'injection sous-cutanée une fois par semaine, avec une pharmacocinétique soutenant un engagement prolongé des récepteurs tout au long de l'intervalle d'administration de 7 jours [3].
Données pharmacocinétiques de phase 1b (Zhu et al. 2022) :
- Exposition dose-proportionnelle : Le mazdutide a démontré une pharmacocinétique dose-proportionnelle dans la gamme de doses de 1,5 à 6 mg, avec une mise à l'échelle prévisible de la Cmax et de l'AUC [3]
- État d'équilibre : Atteint dans les 3 à 4 doses hebdomadaires, cohérent avec la demi-vie d'élimination soutenant une administration une fois par semaine
- Tmax : Concentrations plasmatiques maximales atteintes dans les 1 à 3 jours après injection sous-cutanée
- Demi-vie : La demi-vie d'élimination terminale soutient une administration une fois par semaine (fonctionnellement dans la gamme de plusieurs jours), obtenue par des modifications structurelles qui réduisent la clairance rénale et prolongent la liaison à l'albumine
Équilibre d'activation des récepteurs GLP-1/Glucagon
Le mazdutide est conçu avec un rapport spécifique de puissance des récepteurs GLP-1R et GCGR qui permet une synergie métabolique [4][5][10] :
- L'activation du GLP-1R doit être suffisante pour contrebalancer la production hépatique de glucose médiée par le glucagon tout au long du profil pharmacocinétique
- L'activation du GCGR fournit une oxydation directe des lipides hépatiques et une thermogenèse qui complètent la suppression de l'appétit médiée par le GLP-1
- Le rapport de puissance des récepteurs est optimisé de sorte qu'aux concentrations résiduelles (fin de l'intervalle d'administration), la suppression de l'appétit et les effets métaboliques hépatiques soient maintenus
Pharmacocinétique de l'escalade de dose
Le protocole d'escalade de dose (3 mg à 4,5 mg à 6 mg à 9 mg, chacun pendant 4 semaines) remplit plusieurs objectifs pharmacocinétiques et pharmacodynamiques [1][3] :
- Permet l'adaptation gastro-intestinale médiée par le GLP-1R lors d'une exposition progressive aux récepteurs
- Permet d'atteindre des concentrations à l'état d'équilibre à chaque niveau de dose avant l'escalade
- Réduit l'incidence et la gravité des événements indésirables gastro-intestinaux (nausées, vomissements)
- La dose d'entretien de 9 mg a été identifiée comme la dose d'efficacité maximale en phase 3
9. Relations dose-réponse
Relation dose-réponse pour la perte de poids
Phase 2 (24 semaines, Ji et al. 2023) :
- Placebo : Perte de poids de 0,5 %
- 3 mg par semaine : Perte de poids modérée (inférieure à 6 mg)
- 6 mg par semaine : Perte de poids corporelle moyenne de 11,7 % à 24 semaines [2]
- Les courbes de perte de poids n'avaient pas atteint de plateau à 24 semaines, justifiant des doses plus élevées en phase 3
Phase 3 GLORY-1 (48 semaines, Ji et al. 2024) :
- Placebo : Perte de poids de 3,6 %
- 9 mg par semaine : Perte de poids corporelle moyenne de 14,4 %
- Proportion atteignant 10 % ou plus de perte : 60,3 % à 9 mg
- Proportion atteignant 15 % ou plus de perte : 40,3 % à 9 mg [1]
La relation dose-réponse démontre une relation positive claire entre la dose et l'ampleur de la perte de poids, la dose de 9 mg offrant la plus grande efficacité.
Relation dose-réponse glycémique (GLORY-2)
Dans l'essai GLORY-2 pour le diabète de type 2 :
- Le mazdutide a produit des réductions dose-dépendantes de l'HbA1c parallèlement à la perte de poids
- Le double mécanisme aborde à la fois le contrôle glycémique (via la potentialisation de l'insuline par le GLP-1R) et la résistance à l'insuline sous-jacente (via la perte de poids et la réduction des graisses hépatiques)
- La tendance hyperglycémiante du composant glucagon est entièrement contrebalancée par le composant GLP-1 dans les populations diabétiques et non diabétiques
Relation dose-réponse pour les graisses hépatiques
Bien que les graisses hépatiques n'aient pas été le critère d'évaluation principal dans GLORY-1, le mécanisme d'agonisme double devrait produire une réduction substantielle des graisses hépatiques basée sur la pharmacologie de la classe [4][5] :
- La perte de poids médiée par le GLP-1 réduit indirectement la stéatose hépatique
- L'oxydation des lipides hépatiques médiée par le glucagon réduit directement la teneur en graisses hépatiques
- La combinaison produit généralement une réduction des graisses hépatiques supérieure à celle attendue de la seule perte de poids, comme démontré avec d'autres agonistes doubles GLP-1/glucagon (pemvidutide : 78,6 % à 48 semaines ; survodutide : résolution significative de la MASH)
10. Efficacité comparative
vs. Sémaglutide 2,4 mg (Wegovy)
| Paramètre | Mazdutide 9 mg | Sémaglutide 2,4 mg | |---|---|---| | Mécanisme | Double GLP-1/glucagon | GLP-1 pur | | Perte de poids | 14,4 % à 48 semaines | ~15-17 % à 68 semaines (STEP) | | Double bénéfice glycémique | Réduction du glucose par GLP-1 + effets hépatiques du glucagon | Réduction du glucose par GLP-1 uniquement | | Bénéfice sur les graisses hépatiques | Amélioré (oxydation des lipides hépatiques induite par le glucagon) | Modéré (induit par la perte de poids) | | Statut réglementaire | Approuvé par la NMPA (Chine, 2024) | Approuvé par la FDA ; Approuvé par l'EMA | | Population étudiée | Adultes chinois (essais GLORY) | Populations mondiales (essais STEP) |
Une comparaison directe tête à tête n'est pas disponible. Le sémaglutide dispose de données de phase 3 mondiales plus étendues et d'une approbation réglementaire plus large, tandis que le composant glucagon du mazdutide pourrait offrir des avantages pour la stéatose hépatique [1][9].
vs. Tirzepatide (Mounjaro/Zepbound)
| Paramètre | Mazdutide | Tirzepatide | |---|---|---| | Cibles des récepteurs | GLP-1 + Glucagon | GLP-1 + GIP | | Perte de poids (Phase 3) | 14,4 % à 48 semaines | Jusqu'à 22,5 % à 72 semaines | | Effet du second récepteur | Oxydation des lipides hépatiques, thermogenèse | Amélioration de la sensibilisation à l'insuline, effets sur le tissu adipeux | | Potentiel MASH | Fort (effets hépatiques directs du glucagon) | Modéré (données SYNERGY-NASH) | | Développement mondial | Principalement axé sur la Chine (Innovent) ; Lilly détient les droits hors Chine | Mondial (Lilly) |
Le tirzepatide produit une perte de poids absolue plus importante, reflétant probablement les effets additifs du GIP sur la suppression de l'appétit et le métabolisme du tissu adipeux. Le composant glucagon du mazdutide offre un profil métabolique différent avec des effets potentiellement supérieurs sur le foie [4][7].
vs. Pemvidutide (ALT-801)
Les deux sont des agonistes doubles GLP-1/glucagon partageant la même classe mécanistique :
- Stade clinique : Le mazdutide est approuvé par la NMPA (phase 3 terminée) ; le pemvidutide est en phase 2 (essais MOMENTUM et IMPACT)
- Perte de poids : Mazdutide 14,4 % à 48 semaines ; pemvidutide 15,6 % à 48 semaines -- globalement comparables
- Données MASH : Les deux démontrent une réduction substantielle des graisses hépatiques via l'oxydation des lipides hépatiques induite par le glucagon
- Différences moléculaires : Structures peptidiques et rapports de puissance des récepteurs différents, pouvant entraîner des profils métaboliques différents malgré la même classe d'agonistes doubles
- Focus géographique : Le mazdutide est principalement positionné pour le marché chinois ; le pemvidutide pour les marchés occidentaux
vs. Rétatrutide (Triple agoniste)
Le rétatrutide (triple agoniste GIP/GLP-1/glucagon) a permis une perte de poids de 24,2 % à 48 semaines en phase 2, dépassant considérablement les 14,4 % du mazdutide. L'approche triple agoniste combine les bénéfices des trois systèmes de récepteurs mais ajoute de la complexité dans l'optimisation du rapport d'activation des trois récepteurs et dans la gestion des préoccupations potentielles de sécurité liées à trois voies hormonales simultanées.
11. Profil de sécurité amélioré
Tolérabilité gastro-intestinale
Les événements indésirables gastro-intestinaux sont les effets secondaires les plus fréquents, cohérents avec la classe des agonistes GLP-1 [1][2][3] :
- Nausées : EI le plus fréquent ; généralement d'intensité légère à modérée avec amélioration au fil du temps
- Vomissements et diarrhées : Moins fréquents ; généralement transitoires
- Atténuation par escalade de dose : Le protocole d'escalade de 4 semaines par étape (3 à 4,5 à 6 à 9 mg) réduit considérablement l'intolérance gastro-intestinale par rapport aux augmentations rapides de dose
- Taux d'arrêt : Les taux d'arrêt liés aux troubles gastro-intestinaux dans GLORY-1 étaient gérables et comparables à ceux d'autres thérapies à base d'incrétines [1]
Sécurité de l'homéostasie du glucose
Le potentiel du composant glucagon à augmenter la glycémie est la principale différence de sécurité par rapport aux agonistes GLP-1 purs [4][10] :
- Populations non diabétiques : Aucune hyperglycémie cliniquement significative n'a été observée dans GLORY-1, confirmant que le composant GLP-1 contrebalance adéquatement la production hépatique de glucose induite par le glucagon [1]
- Populations atteintes de diabète de type 2 : GLORY-2 a démontré un contrôle glycémique efficace (réduction de l'HbA1c), indiquant que l'équilibre de l'agoniste double est maintenu même chez les patients présentant un métabolisme du glucose altéré
- Risque d'hypoglycémie : Le composant glucagon peut fournir un mécanisme protecteur théorique contre l'hypoglycémie que les agonistes GLP-1 purs n'ont pas, car le glucagon stimule la production hépatique de glucose lorsque la glycémie baisse
Surveillance cardiovasculaire
- De légères augmentations de la fréquence cardiaque (2-5 bpm) ont été observées, cohérentes avec la pharmacologie du GLP-1 et du glucagon [1][2]
- La pression artérielle diminue généralement avec la perte de poids, compensant partiellement les effets chronotropes
- Les données sur les résultats cardiovasculaires à long terme (CVOT) ne sont pas encore disponibles pour le mazdutide
- Des essais sur les événements cardiovasculaires seront probablement requis pour les soumissions réglementaires mondiales majeures
Effets hépatiques
Malgré les effets aigus du glucagon sur la production hépatique de glucose, l'effet hépatique net de l'approche d'agonisme double semble bénéfique :
- Les biomarqueurs hépatiques (ALT, AST) s'améliorent généralement avec le traitement, reflétant une réduction de la stéatose hépatique
- Le composant glucagon favorise directement la bêta-oxydation des acides gras hépatiques, s'attaquant à la cause profonde de la pathologie de la MASH [5]
- Aucun signal d'hépatotoxicité n'a été identifié dans les essais cliniques
Considérations sur la masse maigre
La perte de poids due à toute intervention implique une réduction de la masse grasse et de la masse maigre. Les propriétés cataboliques du glucagon (catabolisme des acides aminés, uréogenèse) pourraient théoriquement augmenter la proportion de masse maigre perdue [7][10] :
- Les données de composition corporelle des essais GLORY seront importantes pour caractériser le rapport perte de graisse/perte de masse maigre
- Les recommandations d'activité physique et d'apport protéique peuvent être particulièrement importantes pour les patients sous thérapie d'agonisme double
- Cette préoccupation est commune à tous les agonistes doubles GLP-1/glucagon en développement
Sécurité réglementaire (Approbation NMPA)
L'approbation par la NMPA en 2024 était basée sur des données complètes de sécurité et d'efficacité de GLORY-1, avec des exigences en cours [11] :
- Surveillance de la sécurité post-commercialisation
- Rapports périodiques de mise à jour de la sécurité
- Suivi de la sécurité à long terme des participants aux essais
- Exigence potentielle de données sur les événements cardiovasculaires
12. Peptides apparentés
See also: Semaglutide, Tirzepatide, Retatrutide, Pemvidutide (ALT-801)
13. Références
- [1] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. (2024). Safety and efficacy of mazdutide in Chinese adults with overweight or obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled Phase 3 trial (GLORY-1). Lancet Diabetes Endocrinol. PubMed
- [2] Ji L, Jiang H, An P, et al. (2023). Mazdutide, a novel GLP-1/glucagon dual receptor agonist, reduces body weight in Chinese adults with overweight or obesity. Lancet Diabetes Endocrinol. PubMed
- [3] Zhu R, Jiang H, Li J, et al. (2022). Safety and efficacy of IBI362 (LY3305677) in Chinese adults with overweight or obesity. Diabetes Obes Metab. PubMed
- [4] Day JW, Ottaway N, Patterson JT, et al. (2009). A new glucagon and GLP-1 co-agonist eliminates obesity in rodents. Nat Chem Biol. DOI PubMed
- [5] Pocai A, Carber PE, Waring JF, et al. (2009). Glucagon-like peptide 1/glucagon receptor dual agonism reverses obesity in mice. Diabetes. DOI PubMed
- [6] Ambery P, Parker VE, Sherwin P, et al. (2018). MEDI0382, a GLP-1 and glucagon receptor dual agonist, in obese or overweight patients with type 2 diabetes. Lancet. DOI PubMed
- [7] Brandt SJ, Gotz A, Tschop MH, Muller TD (2018). Gut hormone polyagonists for the treatment of type 2 diabetes. Peptides. PubMed
- [8] Pan XF, Wang L, Pan A (2021). Epidemiology and determinants of obesity in China. Lancet Diabetes Endocrinol. PubMed
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