1. Vue d'ensemble

L'oxyntomoduline (OXM) est une hormone peptidique de 37 acides aminés dérivée du gène de la proglucagon (GCG), découverte par Daniel Bataille, Kazuhiko Tatemoto et leurs collègues en 1981-1982 à partir d'extraits de jéjuno-iléon porcin [1][2]. Son nom reflète sa caractérisation initiale en tant que modulateur de la fonction des cellules oxyntiques (pariétales sécrétant de l'acide gastrique). Structurellement, l'OXM comprend la séquence complète de 29 acides aminés du glucagon, suivie d'une extension C-terminale de 8 résidus connue sous le nom de peptide intercalé-1 (IP-1) ou espaceur octapeptidique, avec la séquence : glucagon(1-29)-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala [1][16].

L'OXM est produite par les cellules L entéroendocrines de l'intestin grêle distal et du côlon, les mêmes cellules qui produisent le PYY et le GLP-1. Le précurseur proglucagon subit un traitement différentiel spécifique aux tissus : dans les cellules alpha pancréatiques, la prohormone convertase 2 (PC2) clive la proglucagon pour donner du glucagon, tandis que dans les cellules L intestinales, la prohormone convertase 1/3 (PC1/3) génère l'OXM, le GLP-1, le GLP-2 et la glicentine [14][15].

La caractéristique distinctive de l'OXM est sa fonction d'agoniste double naturel à la fois sur le récepteur du GLP-1 (GLP-1R) et sur le récepteur du glucagon (GCGR). Bien que l'OXM ait une affinité plus faible pour chaque récepteur individuel par rapport aux ligands natifs (environ 10 à 100 fois plus faible que le GLP-1 sur le GLP-1R et environ 10 à 50 fois plus faible que le glucagon sur le GCGR), sa double activation produit un profil pharmacologique unique combinant la suppression de l'appétit (médiée par le GLP-1R), l'augmentation de la dépense énergétique (médiée par le GCGR) et l'amélioration de l'homéostasie du glucose (les deux récepteurs) [7][8][9].

Cette pharmacologie d'agoniste double a fait de l'OXM le précurseur conceptuel de toute une classe de thérapeutiques peptidiques synthétiques – les agonistes doubles des récepteurs GLP-1/glucagon – qui comprend le cotadutide (MEDI0382, AstraZeneca), le survodutide (BI 456906, Boehringer Ingelheim), et a influencé la conception d'agonistes triples tels que le retatrutide (GLP-1/GIP/glucagon) [11][12][13][19].

Masse moléculaire

~4449 Da (37 acides aminés)

Séquence

Glucagon(1-29)-KRNRNNIA (glucagon + extension C-terminale de 8 aa)

Gène

GCG (proglucagon, 2q24.2)

Récepteurs

GLP-1R (affinité modérée) et GCGR (affinité modérée)

Source

Cellules L intestinales (traitement du proglucagon par PC1/3)

Découverte

Bataille et al., 1981 (extraits de jéjuno-iléon porcin)

Demi-vie

~12 minutes (IV) ; rapidement dégradée par DPP-IV et NEP

Statut FDA

Non approuvé. A inspiré le développement d'agonistes doubles GLP-1/glucagon (survodutide, cotadutide).

2. Mécanisme d'action

Pharmacologie des récepteurs doubles

Le profil pharmacologique unique de l'OXM découle de sa capacité à activer simultanément deux récepteurs distincts aux effets en aval différents [7][9] :

Activation du récepteur du GLP-1 : Le composant GLP-1R médiatise la suppression de l'appétit par des effets sur le système nerveux central (circuits de satiété hypothalamiques et du tronc cérébral), la sécrétion d'insuline glucose-dépendante (effet incrétine), le ralentissement de la vidange gastrique, et la préservation et la prolifération des cellules bêta [7][14]. Baggio et al. (2004) ont confirmé la dépendance du GLP-1R de l'effet anorexigène de l'OXM en utilisant des souris knock-out pour le GLP-1R, chez lesquelles l'OXM n'a pas réussi à réduire la prise alimentaire [7].

Activation du récepteur du glucagon : Le composant GCGR médiatise l'augmentation de la dépense énergétique hépatique et de la thermogenèse, la glycogénolyse et la gluconéogenèse (production hépatique de glucose), la lipolyse et l'oxydation des acides gras, et l'augmentation du taux métabolique de repos [9][10]. Shankar et al. (2018) ont démontré que lorsque le GLP-1R était bloqué pharmacologiquement, les effets médiés par le récepteur du glucagon de l'OXM devenaient apparents, y compris une augmentation de la production hépatique de glucose et une élévation du taux métabolique de repos [10].

Pourquoi l'agonisme double est efficace pour la perte de poids

Le mécanisme d'agonisme double produit une perte de poids supérieure à l'agonisme GLP-1R seul car il combine deux mécanismes complémentaires [5][8][9] :

L'activation du GLP-1R réduit l'apport calorique (suppression de l'appétit), tandis que l'activation du GCGR augmente la dépense calorique (thermogenèse, oxydation des lipides). L'effet potentiellement hyperglycémiant de l'activation du GCGR est compensé par les effets stimulateurs de l'insuline et abaissant la glycémie de l'activation simultanée du GLP-1R, créant ainsi un profil métabolique équilibré [8][12].

Pocai et al. (2009) ont fourni la preuve de concept préclinique, démontrant qu'un agoniste double GLP-1/glucagon rationnellement conçu produisait une perte de poids plus importante que l'agonisme GLP-1 ou glucagon seul chez des souris obèses [12].

Traitement post-traductionnel et pharmacocinétique

L'OXM a une demi-vie circulante courte d'environ 12 minutes, principalement due à une dégradation rapide par la dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) et la neutral endopeptidase (NEP) [16]. La DPP-IV clive le dipeptide N-terminal His-Ser (identique au site de clivage de la DPP-IV du GLP-1), générant l'OXM(3-37) inactive. Cette demi-vie courte a été un obstacle majeur au développement clinique de l'OXM native et a motivé la conception d'analogues résistants à la DPP-IV et de formulations à action prolongée [8][9].

3. Applications étudiées

Suppression de l'appétit et perte de poids

Cohen et al. (2003) ont mené la première étude humaine sur la suppression de l'appétit, démontrant qu'une perfusion intraveineuse d'OXM (3,0 pmol/kg/min pendant 90 minutes) réduisait l'apport énergétique ad libitum de 19,3 % lors d'un repas buffet ultérieur chez des volontaires en surpoids et obèses (p=0,002). L'effet de suppression de l'appétit persistait pendant toute la période d'observation de 12 heures [3].

Wynne et al. (2005) ont publié l'essai de perte de poids sous-cutané marquant : 26 sujets en surpoids/obèses ont reçu de l'OXM (400 nmol SC, trois fois par jour avant les repas) ou un placebo pendant 4 semaines. L'OXM a produit une perte de poids moyenne de 2,3 kg contre 0,5 kg avec le placebo (p=0,0106), représentant une réduction de poids cliniquement significative sur une courte période d'intervention [4].

Augmentation de la dépense énergétique

Wynne et al. (2006) ont démontré que l'OXM augmente la dépense énergétique d'environ 9,4 % par rapport aux niveaux du placebo, une constatation qui distingue l'OXM du GLP-1, qui affecte principalement l'appétit sans augmenter significativement la dépense énergétique [5]. Cet effet sur la dépense énergétique est attribué à l'activation du GCGR dans les hépatocytes et potentiellement dans le tissu adipeux brun, favorisant la thermogenèse et l'oxydation des substrats.

Métabolisme du glucose

Du et al. (2012) ont montré que l'OXM supprimait la production hépatique de glucose plus efficacement que le GLP-1 à des doses équivalentes chez des volontaires sains et diabétiques de type 2 [8]. Cet effet hépatique amélioré reflète l'engagement double des récepteurs de l'OXM : l'activation du GLP-1R favorise la sécrétion d'insuline tandis que l'activation du GCGR module directement le métabolisme du glucose hépatique.

Inspiration pour le développement de médicaments agonistes doubles et triples

L'OXM a servi d'inspiration biologique et de preuve de concept pour toute une classe de thérapeutiques peptidiques de nouvelle génération [12][13][19] :

Cotadutide (MEDI0382) : Un agoniste double équilibré des récepteurs GLP-1/glucagon développé par AstraZeneca. Ambery et al. (2018) ont rapporté des résultats de phase IIa montrant une perte de poids de 3,4 kg sur 41 jours avec une amélioration de l'HbA1c chez des patients diabétiques de type 2 en surpoids/obèses [11].

Survodutide (BI 456906) : Un agoniste double des récepteurs GLP-1/glucagon développé par Boehringer Ingelheim et Zealand Pharma, actuellement en essais de phase III. Les résultats de phase II ont montré une perte de poids allant jusqu'à 18,7 % à 46 semaines (participants ayant terminé l'étude) dans l'obésité, et une résolution de la MASH chez jusqu'à 62 % des patients (NEJM, 2024). Le programme SYNCHRONIZE de phase 3 (SYNCHRONIZE-1 pour l'obésité sans diabète de type 2, SYNCHRONIZE-2 pour l'obésité avec diabète de type 2) est entièrement recruté avec des caractéristiques de base publiées début 2026 et des résultats primaires attendus au premier semestre 2026. Le survodutide a également reçu la désignation de thérapie révolutionnaire de la FDA pour la MASH, avec le programme LIVERAGE de phase 3 sur la MASH en cours. Un essai d'évaluation des événements cardiovasculaires (SYNCHRONIZE-CVOT) a également été lancé.

Retatrutide (LY3437943) : Un agoniste triple ciblant les récepteurs GLP-1, GIP et glucagon, développé par Eli Lilly. Les résultats de phase II ont montré une perte de poids allant jusqu'à 24,2 % à 48 semaines, parmi les plus élevées rapportées pour tout médicament anti-obésité.

Le cadre conceptuel établi par l'agonisme double de l'OXM – selon lequel une activation équilibrée des récepteurs GLP-1R + GCGR produit des bénéfices métaboliques complémentaires – a été validé dans plusieurs programmes cliniques [12][13][18][19].

4. Comparaison avec des peptides apparentés dérivés de la proglucagon

| Caractéristique | OXM | GLP-1 | Glucagon | |---|---|---|---| | Longueur | 37 acides aminés | 30/31 acides aminés | 29 acides aminés | | Source | Cellules L intestinales | Cellules L intestinales | Cellules alpha pancréatiques | | Récepteur principal | Double GLP-1R + GCGR | GLP-1R | GCGR | | Effet sur l'appétit | Supprime | Supprime | Minimal aux niveaux physiologiques | | Effet sur la dépense énergétique | Augmente (~9%) | Minimal | Augmente | | Effet sur l'insuline | Stimule (via GLP-1R) | Stimule | Effet direct minimal | | Effet sur la production hépatique de glucose | Complexe (effets doubles) | Supprime (indirect) | Augmente | | Demi-vie | ~12 min | ~2 min | ~5 min |

5. Résumé des preuves cliniques

6. Posologie dans la recherche publiée

7. Sûreté et effets secondaires

L'OXM a démontré une tolérabilité acceptable dans les études cliniques publiées, cohérente avec sa pharmacologie d'agoniste double GLP-1R/GCGR [3][4][5] :

Les effets secondaires courants comprennent des nausées légères (l'effet secondaire le plus fréquent, cohérent avec l'activation du GLP-1R), une réduction de l'appétit (effet thérapeutique) et des réactions transitoires au site d'injection (administration sous-cutanée) [4][5].

Dans l'essai sous-cutané de 4 semaines (Wynne et al., 2005), l'OXM a été bien tolérée, aucun sujet ne s'étant retiré en raison d'événements indésirables. Les nausées étaient légères et transitoires, survenant principalement pendant les premiers jours de traitement [4].

La préoccupation théorique concernant l'activation du GCGR est l'hyperglycémie, mais les données cliniques montrent systématiquement que l'activation simultanée du GLP-1R assure un contrôle glycémique adéquat. Du et al. (2012) ont confirmé que l'OXM ne provoque pas d'hyperglycémie significative chez les sujets sains ou diabétiques [8].

Les agonistes doubles synthétiques inspirés par l'OXM (cotadutide, survodutide) ont montré des profils de sécurité généralement cohérents avec ceux des agonistes du GLP-1R, les effets secondaires gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhées) étant les événements les plus fréquents liés au traitement [11][20].

8. Contexte historique

• 1981-1982 : Bataille, Tatemoto et leurs collègues isolent l'OXM d'extraits de jéjuno-iléon porcin [1][2]
• 1988 : Baldissera et Holst caractérisent la pharmacocinétique et les effets pancréatiques de l'OXM [16]
• 2003 : Cohen et al. démontrent que l'OXM supprime l'appétit chez l'homme [3]
• 2004 : Dakin et al. et Baggio et al. établissent le mécanisme anorexigène dépendant du GLP-1R [6][7]
• 2005 : Wynne et al. démontrent que l'OXM sous-cutanée provoque une perte de poids chez les sujets en surpoids/obèses [4]
• 2006 : Wynne et al. montrent que l'OXM augmente la dépense énergétique [5]
• 2009 : Pocai et al. valident le concept d'agoniste double avec des peptides synthétiques [12] ; Day et al. développent des co-agonistes optimisés [13]
• 2012 : Kosinski et al. confirment l'implication du récepteur du glucagon [9] ; Du et al. caractérisent les effets différentiels sur le glucose [8]
• 2015 : Finan et al. développent le concept d'agoniste triple (GLP-1/GIP/glucagon) [19]
• 2018 : Publication des résultats de phase IIa du cotadutide [11] ; Shankar et al. révèlent les effets du GCGR [10]
• Années 2020-présent : Survodutide et retatrutide en essais de phase III, validant la biologie de l'agoniste double de l'OXM
• 2024 : Publication de l'essai de phase 2 sur la MASH avec le survodutide dans le NEJM montrant jusqu'à 62 % de résolution de la MASH à la dose de 4,8 mg
• 2025-2026 : Programme de phase 3 sur l'obésité SYNCHRONIZE avec le survodutide (SYNCHRONIZE-1 et SYNCHRONIZE-2) entièrement recruté ; caractéristiques de base publiées début 2026 ; programme de phase 3 LIVERAGE sur la MASH en cours ; résultats primaires attendus au premier semestre 2026

9. Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique de l'OXM – caractérisé par une dégradation très rapide et une demi-vie courte – a été le principal défi de son développement clinique et le principal moteur de la conception d'analogues agonistes doubles à action prolongée.

Pharmacocinétique intraveineuse. L'OXM native a une demi-vie plasmatique d'environ 12 minutes après administration IV chez l'homme, parmi les plus courtes des peptides dérivés de la proglucagon (GLP-1 : ~2 minutes ; glucagon : ~5 minutes ; OXM : ~12 minutes) [16][17]. La demi-vie relativement plus longue par rapport au GLP-1 est attribuée à l'extension octapeptidique C-terminale de l'OXM, qui protège partiellement la molécule de la dégradation par la DPP-IV. Cependant, la DPP-IV clive toujours rapidement le dipeptide N-terminal His-Ser (le même site de clivage que dans le GLP-1), générant l'OXM(3-37) inactive. La neutral endopeptidase (NEP 24.11) constitue une deuxième voie de dégradation majeure, clivant au niveau de résidus hydrophobes internes.

Clairance et distribution. La clairance de l'OXM est d'environ 6-8 L/min (clairance corporelle totale), principalement par filtration rénale et dégradation enzymatique par des endopeptidases ubiquitaires. Le volume de distribution est d'environ 12-15 L (environ intravasculaire), indiquant une pénétration tissulaire limitée. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (environ 10-20 %), cohérente avec une filtration rénale rapide [16].

Pharmacocinétique sous-cutanée. Après injection SC de 400 nmol (environ 1,78 mg), Wynne et al. (2005) ont rapporté un Tmax d'environ 30-45 minutes, avec des concentrations plasmatiques maximales environ 3 à 5 fois supérieures aux niveaux endogènes à jeun [4]. La demi-vie apparente par voie SC est d'environ 20-30 minutes (prolongée par rapport à l'IV en raison de l'absorption continue du dépôt SC). La durée effective de la suppression de l'appétit est d'environ 3-5 heures après l'injection, nécessitant une administration trois fois par jour avant les repas selon le protocole de l'essai de perte de poids. La biodisponibilité de l'OXM SC par rapport à l'IV est estimée à environ 50-70 %.

Dynamique de l'OXM endogène. L'OXM postprandiale est libérée des cellules L avec une cinétique similaire à celle du PYY et du GLP-1 : niveaux à jeun d'environ 5-10 pmol/L, augmentant à environ 30-50 pmol/L 30 à 60 minutes après un repas mixte. L'élévation postprandiale persiste pendant environ 2-3 heures. La composition des nutriments affecte la libération d'OXM : les graisses et les protéines sont les stimuli les plus puissants, tandis que les repas de glucides purs produisent une réponse d'OXM plus faible. La charge calorique est le principal déterminant, les niveaux étant approximativement proportionnels aux calories consommées [15][17].

Dégradation par la DPP-IV et la NEP. La voie de dégradation à deux sites (DPP-IV à l'extrémité N-terminale, NEP aux sites internes) signifie que les inhibiteurs de la DPP-IV seuls ne stabilisent pas complètement l'OXM. Les études avec l'inhibiteur de la DPP-IV sitagliptine montrent une prolongation d'environ 2 fois de la demi-vie de l'OXM (à environ 20-25 minutes) mais n'approchent pas la stabilité nécessaire pour une administration une fois par jour ou une fois par semaine. Cela a motivé le développement de peptides agonistes doubles entièrement ré-ingéniérés plutôt que des modifications de l'OXM native [8][9].

Comparaison avec la pharmacocinétique des agonistes doubles synthétiques. Les agonistes doubles synthétiques à action prolongée inspirés par l'OXM ont des profils pharmacocinétiques considérablement améliorés :

| Paramètre | OXM native | Cotadutide (MEDI0382) | Survodutide (BI 456906) | |---|---|---|---| | Demi-vie | ~12 min (IV) | ~12-14 heures | ~6-7 jours | | Fréquence d'administration | 3x par jour (SC) | Une fois par jour (SC) | Une fois par semaine (SC) | | Résistance à la DPP-IV | Non | Oui (conçu) | Oui (conçu) | | Liaison à l'albumine | Non | Non | Oui (conjugaison d'acides gras) | | Biodisponibilité (SC) | ~50-70% | ~70-80% | ~80-90% |

Le passage de la demi-vie de 12 minutes de l'OXM native à la demi-vie de 6-7 jours du survodutide représente une amélioration de plus de 800 fois, obtenue grâce à des substitutions d'acides aminés pour la résistance à la DPP-IV, la conjugaison d'acides gras C18 pour la liaison à l'albumine et des modifications du squelette pour la stabilité aux protéases [11][12][20].

Dynamique de l'OXM post-chirurgie bariatrique. Après un pontage gastrique de Roux-en-Y, les niveaux d'OXM postprandiaux augmentent d'environ 3 à 5 fois par rapport aux niveaux préopératoires, atteignant des concentrations maximales d'environ 100 à 200 pmol/L. Cette réponse exagérée de l'OXM, combinée à des réponses similaires amplifiées du GLP-1 et du PYY, est considérée comme contribuant aux bénéfices métaboliques de la chirurgie bariatrique [15].

10. Relations dose-réponse

Les relations dose-réponse de l'OXM démontrent un effet clair de suppression de l'appétit et de perte de poids qui est complété par une composante unique d'augmentation de la dépense énergétique non partagée par le GLP-1.

Relation dose-réponse de suppression de l'appétit par IV. Cohen et al. (2003) ont perfusé l'OXM par voie IV à 3,0 pmol/kg/min pendant 90 minutes chez des volontaires en surpoids/obèses [3]. Cela a produit une réduction de 19,3 % de l'apport calorique ad libitum lors d'un repas buffet ultérieur, l'effet de suppression de l'appétit persistant pendant toute la période d'observation de 12 heures. Des débits de perfusion plus faibles (1,0-2,0 pmol/kg/min) dans des études préliminaires ont montré des réductions proportionnelles à la dose mais plus faibles (environ 5-10 % à 1,0 pmol/kg/min). Les nausées étaient minimes au débit de 3,0 pmol/kg/min (1/13 sujet a rapporté des nausées légères), considérablement moins qu'avec des doses d'OXM équivalentes en suppression de l'appétit de PYY3-36 (~33 % d'incidence de nausées) [3].

Relation dose-réponse de perte de poids sous-cutanée. Wynne et al. (2005) ont utilisé une dose fixe de 400 nmol SC trois fois par jour avant les repas pendant 4 semaines [4]. Cela a produit une perte de poids de 2,3 kg contre 0,5 kg avec le placebo (net 1,8 kg, p=0,0106). Aucune étude formelle d'escalade de dose avec plusieurs niveaux de dose SC n'a été publiée pour l'OXM native, ce qui constitue une limitation de la base de données cliniques. Sur la base des données de 4 semaines, le taux de perte de poids annualisé serait d'environ 5 à 6 kg, bien que cela surestime probablement l'efficacité à long terme en raison des effets de plateau de la perte de poids.

Relation dose-réponse de la dépense énergétique. Wynne et al. (2006) ont démontré que la perfusion d'OXM à 3,0 pmol/kg/min augmentait la dépense énergétique d'environ 9,4 % (environ 26 kcal sur 90 minutes) par rapport aux niveaux du placebo [5]. Cet effet sur la dépense énergétique n'est pas observé avec le GLP-1 à des doses équivalentes (le GLP-1 produit moins de 3 % de changement dans la dépense énergétique), et est attribué à l'activation du récepteur du glucagon par l'OXM favorisant la thermogenèse hépatique, l'oxydation des acides gras et le cycle futile. Shankar et al. (2018) ont confirmé que lorsque le GLP-1R était bloqué par l'exendine(9-39), l'effet sur la dépense énergétique médié par le GCGR de l'OXM devenait plus prononcé (augmentation d'environ 12-15 %), révélant le plein potentiel thermogénique [10].

Relation dose-réponse chez l'animal. Dakin et al. (2004) ont établi la relation dose-réponse chez le rat : l'OXM IP à 3 nmol réduisait la prise alimentaire sur 1 heure d'environ 20 % ; 10 nmol réduisaient la prise d'environ 35 % ; et 30 nmol réduisaient la prise d'environ 50 %. Les doses ICV de 1 nmol et 3 nmol produisaient respectivement des réductions d'environ 30 % et 50 %, confirmant l'activité centrale. L'effet anorexigène était complètement aboli par l'antagoniste du GLP-1R exendine(9-39) à toutes les doses, confirmant la dépendance du GLP-1R pour la suppression de l'appétit [6].

Relation dose-réponse des agonistes doubles synthétiques (cotadutide). Ambery et al. (2018) ont testé le cotadutide dans une étude d'escalade de dose de phase IIa (50, 100, 200, 300 mcg SC quotidiens) chez des patients diabétiques de type 2 en surpoids/obèses [11]. La perte de poids était dose-dépendante : environ 0,5 kg (50 mcg), 1,5 kg (100 mcg), 2,5 kg (200 mcg) et 3,4 kg (300 mcg) sur 41 jours. La réduction de l'HbA1c était également dose-dépendante : environ -0,2 % (50 mcg) à -0,7 % (300 mcg). Les nausées étaient l'effet limitant la dose à 300 mcg (incidence d'environ 40 %).

Relation dose-réponse du Survodutide. Les données de phase II pour le survodutide ont montré une perte de poids d'environ 6,2 % (0,6 mg), 9,6 % (2,4 mg), 13,2 % (3,6 mg) et 18,7 % (4,8 mg hebdomadaires) à 46 semaines chez des participants obèses sans diabète. Cette relation dose-réponse abrupte valide le concept d'agoniste double et positionne le survodutide comme potentiellement compétitif avec le semaglutide 2,4 mg (14,9 % à 68 semaines).

11. Efficacité comparative

OXM vs. Agonistes du récepteur GLP-1

La question centrale est de savoir si l'agonisme double de l'OXM (GLP-1R + GCGR) offre des avantages significatifs par rapport à l'agonisme sélectif du GLP-1R.

| Paramètre | OXM native (SC 400 nmol TID) | Semaglutide 2,4 mg/semaine | Liraglutide 3,0 mg/jour | |---|---|---|---| | Perte de poids | ~2,3 kg / 4 semaines | ~15 % / 68 semaines | ~8 % / 56 semaines | | Effet sur la dépense énergétique | +9,4 % | Minimal (+1-2 %) | Minimal | | Suppression hépatique du glucose | Supérieure au GLP-1 (double récepteur) | Par sécrétion d'insuline uniquement | Par sécrétion d'insuline uniquement | | Nausées | Faible (~8 % à 3,0 pmol/kg/min IV) | 44 % (STEP 1) | 39 % (SCALE) | | Demi-vie | ~12 min | ~7 jours | ~13 heures | | Posologie | Injections SC 3x par jour | Injections SC une fois par semaine | Injections SC une fois par jour | | Statut de développement | Preuve de concept uniquement | Approuvé par la FDA | Approuvé par la FDA |

Le principal avantage théorique de l'OXM native – l'augmentation de la dépense énergétique par activation du GCGR – est cliniquement réel mais pharmacologiquement impraticable avec le peptide natif. Les agonistes doubles synthétiques (cotadutide, survodutide) préservent cet avantage avec des schémas posologiques pratiques [5][8][9][12].

Agonistes doubles inspirés de l'OXM vs. ARS sélectifs du GLP-1

La comparaison la plus pertinente est entre les agonistes doubles synthétiques GLP-1/glucagon inspirés par l'OXM et les ARS sélectifs du GLP-1 :

| Paramètre | Survodutide 4,8 mg/semaine | Semaglutide 2,4 mg/semaine | Tirzepatide 15 mg/semaine | |---|---|---|---| | Mécanisme | GLP-1R + GCGR | GLP-1R uniquement | GLP-1R + GIPR | | Perte de poids Phase II | ~18,7 % / 46 semaines | ~14,9 % / 68 semaines (Phase III) | ~22,5 % / 72 semaines (Phase III) | | Dépense énergétique | Augmentée (GCGR) | Minimal | Minimal | | Réduction de la graisse hépatique | Marquée (effets hépatiques du GCGR) | Modérée | Modérée | | Potentiel NASH/MASH | Phase III en cours | SELECT-LIVER en cours | SYNERGY-NASH positif | | Effets secondaires gastro-intestinaux | 40-50 % de nausées | 44 % de nausées | 25-30 % de nausées | | Données cardiovasculaires | Pas encore disponibles | Réduction de 20 % des MACE (SELECT) | En cours d'investigation |

Le composant GCGR du survodutide offre un avantage théorique pour la stéatose hépatique/NASH par stimulation directe de l'oxydation des acides gras hépatiques, et les données de réduction de la graisse hépatique de phase II ont été prometteuses. Cependant, l'activation du GCGR comporte également un risque théorique de surproduction de glucose hépatique (atténué par l'activation simultanée du GLP-1R) [9][12][20].

OXM vs. Agonistes triples (Retatrutide)

Le retatrutide (agoniste triple GLP-1/GIP/glucagon), directement inspiré par la biologie de l'agoniste double de l'OXM, ajoute l'activation du récepteur GIP pour obtenir la perte de poids la plus élevée jamais rapportée pour un agent pharmacologique : 24,2 % à 48 semaines en phase II (Jastreboff et al., 2023). Cela valide le concept selon lequel l'engagement de voies métaboliques supplémentaires produit une perte de poids plus importante, un principe d'abord démontré biologiquement par l'agonisme double de l'OXM [18][19].

OXM dans le contexte de la chirurgie bariatrique

La chirurgie bariatrique produit une élévation simultanée de l'OXM, du GLP-1, du PYY et d'autres hormones intestinales, atteignant un profil multi-hormonal qu'aucun médicament unique ne reproduit. La perte de poids de 25 à 35 % à 5 ans après un bypass gastrique RYGB reste la référence. La trajectoire de développement de l'OXM (agoniste double unique) au survodutide (agoniste double conçu) au retatrutide (agoniste triple) représente une tentative pharmacologique d'imiter progressivement la complexité hormonale de la chirurgie bariatrique [15].

12. Profil de sécurité amélioré

L'OXM a été administrée à plusieurs centaines de sujets humains dans des études cliniques, avec un profil de sécurité rassurant et bénin. Le mécanisme d'agonisme double introduit des considérations de sécurité théoriques provenant à la fois des composants GLP-1R et GCGR.

Tolérabilité gastro-intestinale. Les nausées sont l'effet indésirable le plus courant, cohérent avec l'activation du GLP-1R, mais surviennent à des taux notablement plus faibles avec l'OXM qu'avec les ARS sélectifs du GLP-1 à des doses équivalentes de suppression de l'appétit. Dans l'étude IV de Cohen et al., seulement 1/13 sujet (8 %) a rapporté des nausées légères à une dose produisant une réduction calorique de 19,3 % [3]. Dans l'essai SC de 4 semaines de Wynne et al., les nausées étaient légères et transitoires, survenant principalement pendant les premiers jours de traitement, aucun sujet ne s'étant retiré en raison d'événements indésirables [4]. Cette tolérabilité gastro-intestinale relativement favorable peut refléter l'affinité modérée (plutôt que élevée) de l'OXM pour le GLP-1R, produisant un effet anorexigène suffisant sans l'activation intense du tronc cérébral qui provoque des nausées avec les ARS sélectifs puissants du GLP-1.

Sécurité glycémique. Une préoccupation théorique clé concernant l'activation du GCGR est l'hyperglycémie, car le glucagon est la principale hormone contre-régulatrice qui augmente la glycémie. Cependant, les données cliniques montrent systématiquement que l'OXM ne provoque pas d'hyperglycémie significative chez les sujets sains ou diabétiques [8]. Du et al. (2012) ont démontré que l'activation simultanée du GLP-1R par l'OXM assure une sécrétion compensatoire d'insuline adéquate pour compenser la production hépatique de glucose médiée par le GCGR. Shankar et al. (2018) ont confirmé que lorsque le GLP-1R est bloqué pharmacologiquement (révélant les effets purs du GCGR), l'OXM augmente la production hépatique de glucose – mais dans des conditions normales, l'agonisme double maintient l'équilibre glycémique [10]. Dans l'essai de phase IIa du cotadutide, le contrôle glycémique a été amélioré (réduction de l'HbA1c) plutôt qu'aggravé, validant la sécurité de l'agonisme double équilibré chez les patients diabétiques [11].

Effets cardiovasculaires. Aucun événement indésirable cardiovasculaire n'a été attribué à l'OXM dans les études cliniques. La fréquence cardiaque, la pression artérielle et les paramètres ECG restent stables pendant la perfusion d'OXM. Le composant GCGR pourrait théoriquement avoir des effets cardiaques (le glucagon est utilisé comme stimulant cardiaque d'urgence), mais aux niveaux modérés d'activation du GCGR atteints par l'OXM, aucun effet cardiaque n'est observé [3][4][5].

Sécurité hépatique. L'activation du GCGR par l'OXM favorise la glycogénolyse hépatique, la gluconéogenèse et l'oxydation des acides gras. Bien que l'activation aiguë du récepteur du glucagon puisse élever transitoirement les enzymes hépatiques (AST, ALT) à fortes doses, aucune hépatotoxicité n'a été observée avec l'OXM dans les études cliniques. En fait, la stimulation médiée par le GCGR de l'oxydation des acides gras peut être hépatoprotectrice, réduisant la stéatose hépatique. Cela a été confirmé dans les programmes cliniques survodutide et cotadutide, où des réductions significatives de la graisse hépatique ont été observées [9][11][20].

Risque de pancréatite. L'agonisme du GLP-1R a été associé à un risque rare mais réel de pancréatite aiguë. Aucun cas de pancréatite n'a été signalé dans les essais cliniques sur l'OXM, bien que l'exposition totale (environ 200-300 sujets, la plupart pendant moins de 4 semaines) soit insuffisante pour détecter des événements rares. Les programmes d'agonistes doubles synthétiques (cotadutide, survodutide) avec une exposition plus large des patients n'ont pas identifié de risque accru de pancréatite par rapport à celui attendu pour les agonistes du GLP-1R [11][20].

Immunogénicité. L'OXM est un peptide humain endogène, et aucun anticorps anti-OXM n'a été signalé dans les études cliniques. Les agonistes doubles synthétiques, qui diffèrent de l'OXM native par leur séquence, présentent un potentiel immunogène plus élevé et sont surveillés en conséquence dans les essais cliniques [4][11].

Réactions au site d'injection. L'OXM SC provoque un érythème et une douleur légers et transitoires au site d'injection chez environ 5 à 10 % des sujets, cohérents avec d'autres thérapeutiques peptidiques SC [4].

Considérations de sécurité à long terme. Aucune donnée de sécurité humaine à long terme (supérieure à 4 semaines) n'existe pour l'OXM native. Les préoccupations théoriques à long terme incluent une activation soutenue du GCGR pouvant entraîner une déplétion du glycogène hépatique, des effets sur le métabolisme des acides biliaires et des conséquences inconnues d'un engagement chronique des deux récepteurs. Les programmes de phase III en cours pour le survodutide et le cotadutide fourniront les premières données de sécurité à grande échelle à long terme pour la classe des agonistes doubles [20].

13. Peptides apparentés

See also: Glucagon, Semaglutide, Tirzepatide, Exenatide, Peptide YY, Retatrutide

14. Références

1. [1] Bataille D, Tatemoto K, Gespach C, et al. (1982). Isolation of glucagon-37 (bioactive enteroglucagon/oxyntomodulin) from porcine jejuno-ileum. FEBS Letters. PubMed
2. [2] Bataille D, Gespach C, Tatemoto K, et al. (1981). Bioactive enteroglucagon (oxyntomodulin): present knowledge on its chemical structure and its biological activities. Peptides. PubMed
3. [3] Cohen MA, Ellis SM, Le Roux CW, et al. (2003). Oxyntomodulin suppresses appetite and reduces food intake in humans. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. PubMed
4. [4] Wynne K, Park AJ, Small CJ, et al. (2005). Subcutaneous oxyntomodulin reduces body weight in overweight and obese subjects. Diabetes. PubMed
5. [5] Wynne K, Park AJ, Small CJ, et al. (2006). Oxyntomodulin increases energy expenditure in addition to decreasing energy intake in overweight and obese humans. International Journal of Obesity. PubMed
6. [6] Dakin CL, Small CJ, Batterham RL, et al. (2004). Peripheral oxyntomodulin reduces food intake and body weight gain in rats. Endocrinology. PubMed
7. [7] Baggio LL, Huang Q, Brown TJ, Bhatt DK, Drucker DJ (2004). Oxyntomodulin and glucagon-like peptide-1 differentially regulate murine food intake and energy expenditure. Gastroenterology. PubMed
8. [8] Du X, Kosinski JR, Bhatt DK, et al. (2012). Differential effects of oxyntomodulin and GLP-1 on glucose metabolism. American Journal of Physiology. PubMed
9. [9] Kosinski JR, Hubert J, Carrington PE, et al. (2012). The glucagon receptor is involved in mediating the body weight-lowering effects of oxyntomodulin. Obesity. PubMed
10. [10] Shankar SS, Shankar RR, Mixson LA, et al. (2018). Native oxyntomodulin has significant glucagonotropic effects but does not inhibit gastric emptying in humans. Diabetes. PubMed
11. [11] Ambery P, Parker VE, Sherr WJ, et al. (2018). MEDI0382, a GLP-1 and glucagon receptor dual agonist, in obese or overweight patients with type 2 diabetes. Lancet. PubMed
12. [12] Pocai A, Carrington PE, Adams JR, et al. (2009). Glucagon-like peptide 1/glucagon receptor dual agonism reverses obesity in mice. Diabetes. PubMed
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