PACAP (Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide)

1. Aperçu

Le polypeptide activateur de l'adénylate cyclase hypophysaire (PACAP) est un neuropeptide pléiotrope appartenant à la superfamille VIP/sécrétine/glucagon, isolé pour la première fois par Akira Miyata et Akira Arimura en 1989 à partir d'extraits hypothalamiques d'ovins, en raison de sa capacité à stimuler l'activité de l'adénylate cyclase dans les cellules hypophysaires antérieures de rat [1]. Le PACAP existe sous deux formes biologiquement actives : le PACAP-38 (38 acides aminés, la forme endogène prédominante représentant environ 90 % du PACAP total) et le PACAP-27 (les 27 résidus N-terminaux, identiques aux 27 premiers résidus du PACAP-38) [1][2].

Le PACAP-27 partage 68 % d'identité de séquence d'acides aminés avec le peptide intestinal vasoactif (VIP), faisant du PACAP le parent structurel connu le plus proche du VIP [3]. Cependant, les deux peptides diffèrent de manière critique dans leur pharmacologie réceptoriale : bien que les deux se lient aux récepteurs VPAC1 et VPAC2 avec une affinité nanomolaire, le PACAP se lie au récepteur PAC1 avec une affinité environ 1000 fois supérieure à celle du VIP (Kd environ 0,5 nM contre plus de 500 nM pour le VIP) [4][5]. Cette sélectivité pour le PAC1 permet une signalisation spécifique au PACAP dans les populations neuronales, les cellules chromaffines surrénaliennes et certains sous-ensembles de cellules immunitaires où le PAC1 est le récepteur prédominant.

Le PACAP est codé par le gène ADCYAP1 sur le chromosome 18p11.32. Il est largement exprimé dans les systèmes nerveux central et périphérique, avec des concentrations particulièrement élevées dans l'hypothalamus, l'hippocampe, l'amygdale, le tronc cérébral, les ganglions de la racine dorsale, les ganglions trijumeaux et la médullosurrénale [3][15]. Le PACAP agit comme neurotransmetteur, neuromodulateur, facteur neurotrophique et vasodilatateur, avec des rôles établis dans la neuroprotection, la modulation de la douleur, les réponses au stress, l'entraînement circadien et la régulation immunitaire [3][18].

L'importance clinique du PACAP a été soulignée par son implication dans la physiopathologie de la migraine, conduisant au développement de l'AMG 301 (maintenant Lu AG09222), un anticorps monoclonal anti-récepteur PAC1 qui est entré en essais cliniques de phase IIa pour la migraine épisodique [7]. De plus, des études génétiques ont lié le système PACAP/PAC1 au trouble de stress post-traumatique (TSPT) [20].

Molecular Weight

4534.3 Da (PACAP-38); 3147.6 Da (PACAP-27)

Sequence (PACAP-27)

HSDGIFTDSYSRYRKQMAVKKYLAAVL-NH2

Gene

ADCYAP1 (18p11.32)

Primary Receptors

PAC1 (Kd ~0.5 nM); VPAC1 (~1 nM); VPAC2 (~1 nM)

Discovery

Miyata & Arimura, 1989 (ovine hypothalamic extracts)

Half-life

~5-10 minutes (PACAP-38); ~2-5 minutes (PACAP-27)

VIP Homology

68% sequence identity with VIP

FDA Status

Not approved. Anti-PACAP antibody Lu AG09222 showed positive Phase 2 results (NEJM 2024); Phase 2b PROCEED trial ongoing; Phase 3 planned H2 2026.

2. Mécanisme d'action

Pharmacologie des récepteurs

Le PACAP signalise par l'intermédiaire de trois récepteurs couplés aux protéines G de la classe B (famille de la sécrétine) [4][5] :

Récepteur PAC1 (ADCYAP1R1) : Le récepteur sélectif du PACAP, avec une affinité environ 1000 fois supérieure pour le PACAP par rapport au VIP. Le PAC1 existe sous plusieurs variants d'épissage générés par l'épissage alternatif des cassettes "hip" et "hop" dans la troisième boucle intracellulaire, qui déterminent l'efficacité du couplage aux différentes voies de signalisation (Gs/adénylate cyclase vs Gq/PLC). Le PAC1 est exprimé sur les neurones dans tout le SNC et le SNP, les cellules chromaffines surrénaliennes, les cellules bêta pancréatiques et certaines populations de cellules immunitaires [4][5][19].

Récepteur VPAC1 : Partagé avec le VIP, avec une affinité nanomolaire égale pour les deux peptides. Exprimé de manière constitutive sur les cellules immunitaires (lymphocytes T, macrophages, cellules dendritiques), l'épithélium pulmonaire et le tractus gastro-intestinal [4][16].

Récepteur VPAC2 : Également partagé avec le VIP. Principalement exprimé sur les muscles lisses, le noyau suprachiasmatique et les cellules immunitaires activées [4][5].

Cascades de signalisation

L'activation du récepteur PAC1 déclenche plusieurs voies de signalisation intracellulaires, reflétant la diversité de ses variants d'épissage complexes [3][19] :

Voie cAMP/PKA : La cascade canonique impliquant l'activation de l'adénylate cyclase médiée par Gs, la production de cAMP et l'activation de la protéine kinase A (PKA). La PKA phosphoryle le CREB, entraînant la transcription de gènes neuroprotecteurs, notamment BDNF, Bcl-2 et c-fos [3][9].

Voie PLC/PKC : L'activation de la phospholipase C médiée par Gq génère de l'IP3 et du DAG, mobilisant le calcium intracellulaire et activant la protéine kinase C. Cette voie est particulièrement importante pour la signalisation du variant d'épissage PAC1 hop1 [5][19].

Voie PI3K/Akt : L'activation de la phosphoinositide 3-kinase et de l'Akt en aval favorise la survie cellulaire en phosphorylant et en inactivant les protéines pro-apoptotiques (Bad, caspase-9) [3][9].

Voie MAPK/ERK : Le PACAP active la signalisation ERK1/2 par des mécanismes dépendants du cAMP (Epac/Rap1) et dépendants de la PKC, favorisant la différenciation et la survie neuronales [3].

Mécanismes neuroprotecteurs

Le PACAP est considéré comme l'un des peptides neuroprotecteurs les plus puissants connus, efficace à des concentrations femtomolaires à nanomolaires [3][9][13]. La neuroprotection implique l'inhibition de l'apoptose par la régulation à la hausse de Bcl-2 et l'inhibition des caspases, la réduction du stress oxydatif par l'induction d'enzymes antioxydantes (SOD, catalase), la suppression de la neuroinflammation par la désactivation des microglies, l'amélioration de l'expression des facteurs neurotrophiques (BDNF, NGF, ADNP) et le maintien du potentiel de membrane mitochondrial [3][9][13].

Physiopathologie de la migraine

Le PACAP est apparu comme un médiateur clé de la migraine aux côtés du CGRP. Les mécanismes liés à la migraine comprennent la vasodilatation des vaisseaux sanguins méningés (en particulier l'artère méningée moyenne) via VPAC1/VPAC2, l'activation et la sensibilisation des neurones nociceptifs trijumeaux via PAC1, la dégranulation des mastocytes dans la dure-mère et la sensibilisation centrale dans le système trigéminovasculaire [6][8][14].

3. Applications étudiées

3.1 Migraine

Le rôle du PACAP dans la migraine a été établi par Schytz et al. (2009), qui ont démontré que l'administration intraveineuse de PACAP-38 (10 pmol/kg/min pendant 20 minutes) provoquait des attaques retardées de type migraine chez 58 % des patients migraineux contre 17 % avec un placebo dans une conception croisée randomisée en double aveugle [6]. Il s'agissait de la première preuve directe de la capacité du PACAP à déclencher la migraine chez l'homme.

Tuka et al. (2013) ont constaté que les taux plasmatiques de PACAP-38 étaient significativement élevés pendant les crises de migraine par rapport aux périodes interictales et aux contrôles, avec une diminution des taux dans la veine jugulaire externe pendant les crises, suggérant une libération crânienne [8].

Ces résultats ont conduit au développement de l'AMG 301 (renommé par la suite Lu AG09222 après l'acquisition par Lundbeck), un anticorps monoclonal humanisé qui se lie au ligand PACAP avec une haute affinité, empêchant le PACAP d'activer ses récepteurs. L'essai initial de phase IIa (Rubio-Beltran et al., 2021) a inclus 343 patients atteints de migraine épisodique. Bien que l'objectif d'efficacité principal (réduction des jours de migraine par mois) n'ait pas été atteint, l'anticorps a démontré un engagement de la cible et une bonne tolérabilité, avec des tendances à l'amélioration dans certains sous-groupes [7].

De manière critique, l'essai ultérieur HOPE de phase 2 (publié dans le New England Journal of Medicine en 2024) a démontré le premier résultat positif de phase 2 pour la prévention de la migraine ciblée sur le PACAP [21]. Le Lu AG09222 à 750 mg IV a significativement réduit les jours de migraine par mois de 6,2 contre 4,2 pour le placebo (différence -2,0 jours ; IC à 95 % -3,8 à -0,3 ; P=0,02) sur les semaines 1 à 4. Ce résultat historique a validé le PACAP comme une cible médicamenteuse pour la migraine indépendamment du CGRP.

S'appuyant sur le succès de l'essai HOPE, Lundbeck a lancé l'étude de détermination de dose PROCEED de phase 2b en 2025, incluant environ 498 patients en Europe, au Japon et aux États-Unis. Suite à une analyse intermédiaire planifiée après environ 75 % de recrutement dans le bras d'administration sous-cutanée, l'essai a été étendu pour inclure un bras d'administration intraveineuse de détermination de dose. L'achèvement est prévu pour le premier semestre 2026, avec une initiation d'essai pivot de phase 3 prévue pour le second semestre 2026.

3.2 Neuroprotection -- Accident vasculaire cérébral

Ohtaki et al. (2006) ont fourni des preuves définitives du rôle neuroprotecteur endogène du PACAP en utilisant des souris déficientes en PACAP. Ces animaux présentaient des volumes d'infarctus significativement plus importants après occlusion de l'artère cérébrale moyenne (MCAO) par rapport aux souris sauvages. L'administration exogène de PACAP-38 (1 mcg, intracérébroventriculaire) a réduit le volume d'infarctus d'environ 50 % chez les souris sauvages par des mécanismes anti-apoptotiques et anti-inflammatoires impliquant la signalisation IL-6 [9].

Plusieurs études ont confirmé l'efficacité neuroprotectrice du PACAP dans des modèles d'ischémie cérébrale focale et globale, de lésions cérébrales traumatiques et de mort neuronale excitotoxique [3][13].

3.3 Protection rétinienne

Rat et al. (2011) ont démontré que le PACAP-38 intravitréen (100 pmol) protégeait les cellules ganglionnaires rétiniennes et les neurones de la couche nucléaire interne contre les dommages ischémiques suite à une occlusion bilatérale des artères carotides. Le mécanisme impliquait la réduction des marqueurs apoptotiques, du stress oxydatif et de la production de médiateurs inflammatoires [12]. La neuroprotection rétinienne par le PACAP a été reproduite dans plusieurs modèles, notamment la rétinopathie diabétique, le glaucome et les lésions rétiniennes induites par les UV.

3.4 Protection rénale

Reglodi et al. (2012) ont montré que le prétraitement par PACAP-38 protégeait contre les lésions rénales d'ischémie-reperfusion chez le rat, réduisant la nécrose tubulaire et améliorant la fonction rénale par des mécanismes anti-apoptotiques et anti-inflammatoires [11]. Les souris déficientes en PACAP montrent une susceptibilité accrue aux lésions rénales, confirmant un rôle protecteur endogène.

3.5 Réponse au stress et TSPT

Ressler et al. (2011) ont publié une étude marquante dans Nature démontrant une association sexe-spécifique entre les polymorphismes du gène ADCYAP1R1 (récepteur PAC1) et le TSPT chez les femmes. Le SNP rs2267735 du récepteur PAC1 était associé au diagnostic de TSPT, à la réponse de sursaut accrue par la lumière sombre et à une expression altérée de l'ARNm du PAC1 dans le sang et le tissu cérébral [20]. Cette découverte relie la signalisation du PACAP aux troubles psychiatriques liés au stress et peut expliquer les différences sexuelles dans la prévalence du TSPT.

3.6 Synchronisation circadienne

Hannibal et al. (2002) ont démontré que le PACAP est co-exprimé avec le glutamate dans les cellules ganglionnaires rétiniennes contenant la mélanopsine qui projettent vers le noyau suprachiasmatique (NSC) via le tractus rétinohypothalamique. Le PACAP module les déphasages induits par la lumière des rythmes circadiens, agissant par l'intermédiaire des récepteurs PAC1 sur les neurones du NSC [10]. Alors que le VIP agit comme synchroniseur principal au sein du NSC (via VPAC2), le PACAP transmet les informations photiques de la rétine à l'horloge.

4. Comparaison avec le VIP

| Caractéristique | PACAP | VIP | |---|---|---| | Longueur | 38 ou 27 acides aminés | 28 acides aminés | | Identité de séquence | 68 % (PACAP-27 vs VIP) | 68 % | | Affinité PAC1 | ~0,5 nM | supérieur à 500 nM | | Affinité VPAC1/VPAC2 | ~1 nM chacune | ~1 nM chacune | | Récepteur prédominant du SNC | PAC1 | VPAC1/VPAC2 | | Rôle neuroprotecteur principal | Survie neuronale directe (PAC1) | Indirect (anti-inflammatoire) | | Rôle circadien | Synchronisation photique (RHT vers NSC) | Synchronisation du NSC (VPAC2) | | Rôle dans la migraine | Déclenche la migraine ; cible médicamenteuse | Preuves limitées | | Développement clinique | Anticorps anti-PAC1 (migraine) | Aviptadil (SDRA, HAP) |

5. Résumé des preuves cliniques

6. Posologie dans la recherche publiée

7. Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du PACAP est caractérisée par une dégradation enzymatique rapide et des différences dépendant de la forme entre le PACAP-38 et le PACAP-27 [3][14][15].

Demi-vie plasmatique : Le PACAP-38 a une demi-vie plasmatique d'environ 5 à 10 minutes, tandis que le PACAP-27 est dégradé plus rapidement avec une demi-vie d'environ 2 à 5 minutes [3][14]. La demi-vie plus courte du PACAP-27 est attribuée à une plus grande susceptibilité à la dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV/CD26), qui clive le dipeptide His1-Ser2 N-terminal des deux formes, générant les métabolites inactifs PACAP(3-38) et PACAP(3-27). Les 11 résidus C-terminaux supplémentaires du PACAP-38 peuvent fournir une protection stérique partielle contre certaines enzymes de dégradation.

Dégradation par la DPP-IV : La DPP-IV est la principale enzyme de dégradation du PACAP dans la circulation, reconnaissant le motif dipeptide His-Ser N-terminal (également présent dans le GLP-1, le GIP et d'autres peptides de la superfamille VIP/sécrétine) [3][5]. Le clivage par la DPP-IV génère le PACAP(3-38) et le PACAP(3-27), qui ont une affinité considérablement réduite pour le récepteur PAC1 (réduction de plus de 100 fois) et peuvent agir comme antagonistes partiels [3][4]. D'autres peptidases contribuant incluent la NEP (néprilysine) et la tryptase des mastocytes.

Distribution endogène : Le PACAP est largement distribué dans le SNC et le SNP, avec les concentrations les plus élevées dans l'hypothalamus (environ 30-40 pmol/g de tissu), suivis par l'hippocampe, l'amygdale, le tronc cérébral, les ganglions trijumeaux, les ganglions de la racine dorsale et la médullosurrénale [3][15]. Le PACAP-38 constitue environ 90 % du PACAP total dans la plupart des tissus, le PACAP-27 représentant les 10 % restants [1][2]. Les niveaux plasmatiques circulants de PACAP-38 sont de l'ordre du picomolaire bas (5-20 pM) dans des conditions normales, avec des élévations significatives pendant les crises de migraine [8].

Pharmacocinétique dépendante de la voie d'administration : Dans le paradigme de provocation de la migraine, une perfusion intraveineuse de PACAP-38 à 10 pmol/kg/min pendant 20 minutes a atteint des niveaux plasmatiques suffisants pour provoquer une dilatation soutenue de l'artère méningée et des attaques retardées de type migraine, avec des effets vasodilatateurs persistant bien au-delà de la période de perfusion malgré une clairance rapide du peptide [6]. Cette dissociation temporelle entre la clairance du peptide et l'effet biologique suggère que le PACAP déclenche des cascades de signalisation réceptoriale soutenues (potentiellement par internalisation du récepteur PAC1 et signalisation endosomale) qui dépassent la présence physique du ligand [19].

Administration intracérébroventriculaire : Ohtaki et al. (2006) ont administré du PACAP-38 (1 mcg) par injection ICV, obtenant une exposition directe du SNC qui a contourné la barrière hémato-encéphalique et la dégradation par la DPP-IV dans le plasma [9]. Cette voie a fourni des concentrations neuroprotectrices dans le tissu cérébral en quelques minutes, réduisant le volume d'infarctus d'environ 50 %.

Pénétration de la barrière hémato-encéphalique : Le PACAP-38 a une pénétration limitée mais mesurable de la barrière hémato-encéphalique, principalement par un système de transport saturable (PTS-6) [3]. Cependant, la dégradation systémique rapide limite la fraction atteignant le SNC après administration périphérique. L'administration intravitréenne pour les applications rétiniennes contourne cette limitation [12].

Stockage et libération tissulaire : Le PACAP est stocké dans des vésicules à noyau dense dans les terminaisons nerveuses et libéré de manière dépendante du calcium lors de la dépolarisation neuronale [3][15]. Dans le système trijumeau, le PACAP est libéré des terminaisons nerveuses trijumeaux périvasculaires pendant les crises de migraine, contribuant à la vasodilatation méningée et à l'inflammation neurogène [6][8][14].

8. Relations dose-réponse

Provocation de la migraine : Schytz et al. (2009) ont utilisé du PACAP-38 intraveineux à 10 pmol/kg/min pendant 20 minutes, induisant des attaques retardées de type migraine chez 58 % des patients migraineux contre 17 % avec un placebo [6]. Cette dose a été sélectionnée sur la base d'études antérieures montrant que des doses plus faibles (1-5 pmol/kg/min) produisaient une vasodilatation sans provocation fiable de la migraine, tandis que la dose de 10 pmol/kg/min déclenchait systématiquement des crises de migraine cliniquement reconnaissables. Le VIP à la même dose molaire ne produisait qu'une vasodilatation sans migraine, démontrant que l'effet déclencheur de la migraine est spécifique de l'engagement du récepteur PAC1 par le PACAP plutôt que de la vasodilatation médiée par VPAC [6][14].

Neuroprotection -- Accident vasculaire cérébral : Ohtaki et al. (2006) ont démontré qu'une seule injection ICV de 1 mcg de PACAP-38 réduisait le volume d'infarctus d'environ 50 % après MCAO [9]. Les études de neuroprotection in vitro montrent une activité du PACAP à des concentrations femtomolaires à nanomolaires, avec une amélioration maximale de la survie neuronale à environ 0,1-10 nM -- une dose-réponse extraordinairement puissante reflétant l'interaction à haute affinité avec le récepteur PAC1 (Kd environ 0,5 nM) [3][9][13].

Protection rétinienne : Rat et al. (2011) ont utilisé du PACAP-38 intravitréen à 100 pmol (injection unique), ce qui a significativement protégé les cellules ganglionnaires rétiniennes contre les dommages ischémiques [12]. Des études de titration de dose dans des modèles d'ischémie rétinienne ont montré des effets neuroprotecteurs de 1 pmol à 100 pmol, avec une protection maximale à 100 pmol et la courbe dose-réponse se stabilisant au-dessus de cette concentration.

Protection rénale : Reglodi et al. (2012) ont démontré une protection rénale dose-dépendante avec du PACAP-38 intraveineux, testant 10-100 mcg/kg comme doses uniques de prétraitement [11]. La dose la plus élevée (100 mcg/kg) a fourni une réduction plus importante de la nécrose tubulaire et une meilleure préservation de la fonction rénale, cohérente avec une dose-réponse progressive sans effet plafond apparent aux doses testées.

Stimulation de l'adénylate cyclase : La propriété biochimique définissant le PACAP est sa puissance extraordinaire dans la stimulation de l'adénylate cyclase. Dans la caractérisation originale, Miyata et al. (1989) ont montré que le PACAP-38 stimulait la production de cAMP dans les cellules hypophysaires antérieures de rat environ 1000 fois plus puissamment que le VIP, avec une EC50 dans la gamme des picomolaires bas [1].

Séparation des doses-réponses PAC1 vs VPAC : La pertinence clinique de la signalisation du PACAP dans la migraine est soulignée par la séparation des doses-réponses entre les voies PAC1 et VPAC. Le VIP, qui n'active que VPAC1/2 (pas PAC1), produit une vasodilatation à des doses équivalentes mais ne déclenche pas de migraine, établissant que la signalisation spécifique à PAC1 est nécessaire pour l'effet déclencheur de la migraine [6][14].

9. Efficacité comparative

Voie PACAP vs Voie CGRP dans la migraine

Les voies PACAP et CGRP (peptide apparenté au gène de la calcitonine) représentent les deux cibles neuropeptidiques les plus validées dans les traitements de la migraine, avec des différences importantes dans la trajectoire de développement clinique et la compréhension mécanistique [6][7][8][14].

Preuves cliniques : Les médicaments ciblant la voie CGRP (erenumab, fremanezumab, galcanezumab, eptinezumab -- anticorps anti-CGRP ou anti-récepteur CGRP ; rimegepant, ubrogepant -- antagonistes du récepteur CGRP de petite molécule) ont obtenu l'approbation de la FDA et ont démontré une efficacité robuste dans les essais de phase III avec des taux de répondeurs de 40 à 60 % pour la migraine épisodique. L'anticorps anti-PAC1 AMG 301 (Lu AG09222) n'a pas atteint son objectif d'efficacité principal en phase IIa, bien qu'il ait montré des tendances à l'amélioration et confirmé l'engagement de la cible [7].

Complémentarité mécanistique : Le CGRP et le PACAP sont co-libérés des terminaisons nerveuses trijumeaux pendant la migraine, et ils activent des voies en aval qui se chevauchent mais sont distinctes. Le CGRP agit par l'intermédiaire des récepteurs CGRP (CLR/RAMP1) pour provoquer une vasodilatation méningée et une sensibilisation trigéminovasculaire. Le PACAP agit principalement via PAC1 pour activer les neurones trijumeaux, avec des effets vasodilatateurs supplémentaires via VPAC1/2 [6][8][14]. L'échec du VIP à déclencher la migraine (malgré le partage des récepteurs VPAC avec le PACAP) confirme que la signalisation spécifique à PAC1 est nécessaire à l'effet déclencheur de la migraine par le PACAP. Cela suggère que le blocage PACAP/PAC1 pourrait bénéficier aux patients qui répondent incomplètement à la thérapie ciblée sur le CGRP.

Potentiel de non-répondeurs : Environ 30 à 40 % des patients migraineux ne répondent pas adéquatement aux thérapies ciblées sur le CGRP. La voie PACAP/PAC1 représente la principale cible alternative pour cette population. Le raisonnement est soutenu par la constatation que le PACAP et le CGRP peuvent déclencher la migraine par des mécanismes partiellement indépendants, ce qui signifie que la migraine de certains patients peut être davantage médiée par le PACAP que par le CGRP [7][14].

Analyse de l'essai AMG 301 (Lu AG09222)

L'essai de phase IIa (Rubio-Beltran et al., 2021) a inclus 343 patients atteints de migraine épisodique et a testé l'AMG 301 à une seule dose par rapport au placebo [7]. L'objectif principal (changement des jours de migraine par mois) n'a pas été atteint, bien que plusieurs facteurs puissent y avoir contribué : la conception à dose unique n'a peut-être pas assuré une occupation adéquate des récepteurs PAC1 pendant toute la période de traitement ; l'essai a inclus une population migraineuse non sélectionnée plutôt que des non-répondeurs au CGRP qui pourraient être enrichis en migraines dépendantes du PACAP ; et la dose n'a peut-être pas été optimisée. Le développement se poursuit avec des conceptions d'essais modifiées et des candidats optimisés.

PACAP vs VIP comme cibles thérapeutiques

Malgré une homologie de séquence de 68 % et le partage des récepteurs VPAC, le PACAP et le VIP ont des voies de développement clinique divergentes [3][4][16]. L'importance clinique du PACAP se concentre sur la migraine et la neuroprotection via PAC1, tandis que le développement clinique du VIP (aviptadil) se concentre sur le SDRA et l'hypertension pulmonaire via VPAC2 sur les muscles lisses. Le VIP ne déclenche pas la migraine, confirmant que la vasodilatation médiée par VPAC seule est insuffisante pour la pathogenèse de la migraine. Pour la neuroprotection, le PACAP est l'agent le plus puissant par plusieurs ordres de grandeur, reflétant la signalisation de survie neuronale directe médiée par PAC1 par rapport à la neuroprotection anti-inflammatoire indirecte du VIP via VPAC1/2 [3][9][13].

10. Profil de sécurité amélioré

Données d'administration humaine

L'administration directe de PACAP chez l'homme est limitée principalement au paradigme de provocation de la migraine [6]. Schytz et al. (2009) ont rapporté que la perfusion intraveineuse de PACAP-38 (10 pmol/kg/min pendant 20 minutes) produisait les effets suivants : rougeur et chaleur transitoires (cohérentes avec la vasodilatation, survenant chez la plupart des sujets), céphalée évoluant vers des attaques de type migraine chez les individus sensibles (le résultat expérimental prévu), légère hypotension transitoire (reflétant la vasodilatation systémique) et nausées chez certains sujets [6]. Ces effets étaient auto-limitants et se résolvaient après l'arrêt de la perfusion, conformément à la courte demi-vie du PACAP.

Sécurité des anticorps anti-PAC1

L'AMG 301 (Lu AG09222) a démontré une bonne tolérabilité dans l'essai de phase IIa, avec des taux d'événements indésirables comparables au placebo et aucun événement indésirable grave lié au médicament [7]. Ceci est encourageant, bien qu'une surveillance de sécurité à plus long terme soit nécessaire pour évaluer les effets potentiels du blocage chronique de PAC1.

Préoccupations théoriques concernant le blocage chronique de PAC1

Le PACAP remplit des fonctions endogènes essentielles qui pourraient théoriquement être compromises par un blocage chronique de PAC1 [3][14][18] :

Neuroprotection : Le PACAP est l'un des facteurs neuroprotecteurs endogènes les plus puissants. Les souris knock-out pour le PACAP montrent une vulnérabilité accrue aux accidents vasculaires cérébraux (volumes d'infarctus plus importants après MCAO) [9]. Le blocage chronique de PAC1 pourrait théoriquement réduire la réserve neuroprotectrice endogène, augmentant la vulnérabilité aux insultes ischémiques et neurodégénératives.

Réponse au stress : Le système PACAP/PAC1 médiatise l'adaptation au stress, et les variants génétiques du PAC1 (ADCYAP1R1) sont associés à la susceptibilité au TSPT [20]. Le blocage chronique de PAC1 pourrait altérer la résilience au stress, bien que cela n'ait pas été observé dans les essais cliniques.

Fonction circadienne : Le PACAP médiatise la synchronisation photique des rythmes circadiens via le tractus rétinohypothalamique [10]. La perturbation de cette voie pourrait théoriquement affecter la régulation du cycle veille-sommeil, bien que les anticorps anti-PAC1 puissent ne pas pénétrer suffisamment dans le SNC pour affecter cette fonction.

Fonction reproductive : Le PACAP est impliqué dans la fonction gonadique et la spermatogenèse. Les souris knock-out pour le PACAP présentent des anomalies reproductives [18]. Les effets sur la fertilité devraient être surveillés dans les essais cliniques à long terme.

Effets métaboliques : Le PACAP régule la sécrétion d'insuline par les cellules bêta pancréatiques via PAC1 [3][15]. Le blocage chronique de PAC1 pourrait théoriquement affecter l'homéostasie du glucose, justifiant une surveillance métabolique.

Sécurité comparative -- Médicaments ciblant la voie PACAP vs CGRP

Les médicaments anti-CGRP ont établi un profil de sécurité favorable à long terme avec plusieurs années de surveillance post-commercialisation. Les préoccupations potentielles en matière de sécurité avec la thérapie anti-PAC1 diffèrent de celles de la thérapie anti-CGRP car les rôles endogènes du PACAP (neuroprotection, régulation circadienne, adaptation au stress) sont distincts de ceux du CGRP (vasodilatation, métabolisme osseux). Le profil de sécurité du blocage chronique de PAC1 devra être évalué indépendamment plutôt qu'extrapolé de l'expérience de la voie CGRP [7][14].

11. Sécurité et effets secondaires

L'administration directe de PACAP dans les études humaines s'est limitée principalement au paradigme de provocation de la migraine. Schytz et al. (2009) ont rapporté que la perfusion intraveineuse de PACAP-38 (10 pmol/kg/min pendant 20 minutes) était généralement bien tolérée, les effets les plus courants étant des rougeurs et une sensation de chaleur transitoires, des céphalées (attendues compte tenu de la conception de l'étude), une légère hypotension (transitoire) et des nausées chez certains sujets [6].

L'anticorps anti-PAC1 AMG 301 a démontré une bonne tolérabilité dans l'essai de phase IIa, sans signaux de sécurité significatifs et avec des taux d'événements indésirables comparables au placebo [7].

Le rôle du PACAP en tant que facteur neuroprotecteur endogène essentiel soulève des préoccupations théoriques concernant le blocage chronique de PAC1. La surveillance de la sécurité à long terme dans les essais d'anticorps anti-PAC1 devra évaluer les effets potentiels sur la résilience au stress, la neuroprotection et la fonction circadienne [14][18].

12. Contexte historique

• 1989 : Miyata et Arimura isolent le PACAP-38 à partir de 4 000 hypothalami d'ovins [1]
• 1990 : Le PACAP-27 est identifié comme la forme à 27 résidus N-terminaux [2]
• 1993 : Le récepteur PAC1 est cloné ; les variants d'épissage sont caractérisés
• 1998 : Arimura publie une perspective neuroendocrine complète [15]
• 2002 : Le PACAP est identifié dans le tractus rétinohypothalamique médiant la synchronisation circadienne [10]
• 2006 : Les souris knock-out pour le PACAP montrent une vulnérabilité accrue aux accidents vasculaires cérébraux [9]
• 2009 : Vaudry et al. publient une revue complète pour le 20e anniversaire [3] ; Schytz et al. démontrent que le PACAP déclenche la migraine chez l'homme [6]
• 2011 : Le PACAP/PAC1 est génétiquement lié au TSPT [20]
• 2013 : L'élévation du PACAP plasmatique est confirmée pendant les crises de migraine [8]
• 2018 : L'anticorps anti-PAC1 AMG 301 entre en essais cliniques
• 2021 : Les résultats de la phase IIa de l'AMG 301 sont publiés ; l'objectif principal n'est pas atteint mais le développement se poursuit [7]
• 2024 : L'essai HOPE de phase 2 du Lu AG09222 est publié dans le New England Journal of Medicine ; premier résultat positif de phase 2 pour la prévention de la migraine ciblée sur le PACAP [21]
• 2025 : L'essai PROCEED de phase 2b de détermination de dose est en cours ; phase 3 pivot prévue pour le S2 2026

13. Peptides apparentés

See also: Vasoactive Intestinal Peptide (VIP), CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide), Substance P, Secretin

14. Références

1. [1] Miyata A, Arimura A, Dahl RR, et al. (1989). Isolation of a novel 38 residue-hypothalamic polypeptide which stimulates adenylate cyclase in pituitary cells. Biochemical and Biophysical Research Communications. PubMed
2. [2] Miyata A, Jiang L, Dahl RD, et al. (1990). Isolation of a neuropeptide corresponding to the N-terminal 27 residues of the pituitary adenylate cyclase activating polypeptide with 38 residues (PACAP38). Biochemical and Biophysical Research Communications. PubMed
3. [3] Vaudry D, Falluel-Morel A, Bourgault S, et al. (2009). Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide and its receptors: 20 years after the discovery. Pharmacological Reviews. PubMed
4. [4] Harmar AJ, Fahrenkrug J, Gozes I, et al. (2012). Pharmacology and functions of receptors for vasoactive intestinal peptide and pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide: IUPHAR Review 1. British Journal of Pharmacology. PubMed
5. [5] Dickson L, Finlayson K (2009). VPAC and PAC receptors: from ligands to function. Pharmacology and Therapeutics. PubMed
6. [6] Schytz HW, Birk S, Wienecke T, et al. (2009). PACAP38 induces migraine-like attacks in patients with migraine without aura. Brain. PubMed
7. [7] Rubio-Beltran E, Chan KY, Engber TM, et al. (2021). AMG 301 (anti-PAC1 receptor antibody) in episodic migraine: phase IIa results. Cephalalgia. PubMed
8. [8] Tuka B, Helyes Z, Markovics A, et al. (2013). Alterations in PACAP-38-like immunoreactivity in the plasma during ictal and interictal periods of migraine patients. Cephalalgia. PubMed
9. [9] Ohtaki H, Nakamachi T, Dohi K, et al. (2006). Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) decreases ischemic neuronal cell death in association with IL-6. Proceedings of the National Academy of Sciences. PubMed
10. [10] Hannibal J, Hindersson P, Knudsen SM, Georg B, Fahrenkrug J (2002). The photopigment melanopsin is exclusively present in pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide-containing retinal ganglion cells. Journal of Neuroscience. PubMed
11. [11] Reglodi D, Kiss P, Szabadfi K, et al. (2012). PACAP is an endogenous protective factor -- insights from PACAP-deficient mice. Journal of Molecular Neuroscience. PubMed
12. [12] Rat D, Bhatt DK, Bhatt DL, et al. (2011). Neuroprotective role of PACAP in the retina. Journal of Molecular Neuroscience. PubMed
13. [13] Shioda S, Nakamachi T (2015). PACAP as a neuroprotective factor in ischemic neuronal injuries. Peptides. PubMed
14. [14] Edvinsson L, Tajti J, Szalardy L, Vecsei L (2018). PACAP and its role in primary headaches. Journal of Headache and Pain. PubMed
15. [15] Arimura A (1998). Perspectives on pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) in the neuroendocrine, endocrine, and nervous systems. Japanese Journal of Physiology. PubMed
16. [16] Delgado M, Pozo D, Ganea D (2004). The significance of vasoactive intestinal peptide in immunomodulation. Pharmacological Reviews. PubMed
17. [17] Abad C, Martinez C, Juarranz MG, et al. (2003). Therapeutic effects of vasoactive intestinal peptide in the trinitrobenzene sulfonic acid mice model of Crohn's disease. Gastroenterology. PubMed
18. [18] Hashimoto H, Shintani N, Baba A (2006). New insights into the central PACAPergic system from the phenotypes in PACAP- and PACAP receptor-knockout mice. Annals of the New York Academy of Sciences. PubMed
19. [19] May V, Parsons RL (2017). G protein-coupled receptor endosomal signaling and regulation of neuronal excitability and stress responses: signaling options and lessons from the PAC1 receptor. Journal of Cellular Physiology. PubMed
20. [20] Ressler KJ, Mercer KB, Bradley B, et al. (2011). Post-traumatic stress disorder is associated with PACAP and the PAC1 receptor. Nature. PubMed
21. [21] Ashina M, et al. (2024). A monoclonal antibody to PACAP for migraine prevention. New England Journal of Medicine. DOI PubMed