1. Vue d'ensemble

Le pasiréotide (SOM230, commercialisé sous le nom de Signifor) est un analogue de la somatostatine de deuxième génération développé par Novartis pour surmonter les limites des agents de première génération (octréotide et lanréotide), qui se lient principalement au SSTR2 et ont une efficacité limitée contre les tumeurs qui expriment d'autres sous-types de récepteurs de la somatostatine [3][4]. Le pasiréotide est un cyclohexapeptide ayant une affinité de liaison large pour les SSTR1, SSTR2, SSTR3 et SSTR5, ce qui en fait le premier analogue « pan-récepteur de la somatostatine » approuvé pour un usage clinique [3][9].

La formule moléculaire de la base libre de pasiréotide est C58H66N8O9 avec un poids moléculaire de 1047,21 Da. Contrairement aux analogues de première génération qui sont des octapeptides cycliques stabilisés par un pont disulfure, le pasiréotide est un hexapeptide cyclique incorporant plusieurs modifications d'acides aminés non naturels, dont la 4-amino-phénylalanine, la phénylglycine et la cyclohexyl-alanine, qui confèrent une stabilité métabolique et le profil de liaison multi-récepteurs unique [3][4]. Sa structure a été conçue rationnellement sur la base de la modélisation computationnelle du pharmacophore de la somatostatine afin d'optimiser la liaison à travers plusieurs sous-types de SSTR.

Le pasiréotide a été approuvé par la FDA en deux formulations : Signifor (injection sous-cutanée de diaspartate de pasiréotide, 0,3 mg, 0,6 mg, 0,9 mg) pour la maladie de Cushing en 2012, et Signifor LAR (pamoate de pasiréotide pour suspension injectable, 20 mg, 40 mg, 60 mg par voie intramusculaire) pour l'acromégalie en 2014 [18][19]. Il a représenté la première thérapie médicale dirigée vers l'hypophyse approuvée pour la maladie de Cushing aux États-Unis [1][11]. Initialement développé et commercialisé par Novartis, le portefeuille Signifor a ensuite été acquis par Recordati Rare Diseases.

Type

Analogue pan-somatostatine (cyclohexapeptide)

Poids moléculaire

1047,21 Da (base libre)

Formule moléculaire

C₅₈H⁦N₈O₉

Structure

Hexapeptide cyclique avec des modifications cyclohexyl-Ala et aminométhyl-Phe

Profil de liaison aux récepteurs de la somatostatine

SSTR5 > SSTR2 > SSTR3 > SSTR1 >> SSTR4

Demi-vie (SC)

~12 heures (sous-cutané)

Demi-vie (LAR)

~16 jours (dépôt intramusculaire)

Voies

Sous-cutanée (Signifor) ; intramusculaire (Signifor LAR)

Statut FDA

Approuvé (Signifor SC, 2012 pour la maladie de Cushing ; Signifor LAR, 2014 pour l'acromégalie)

Limitation clé

Hyperglycémie chez jusqu'à 73 % des patients

2. Mécanisme d'action

2.1 Agonisme multi-récepteurs de la somatostatine

La caractéristique pharmacologique distinctive du pasiréotide est son large profil de liaison aux récepteurs de la somatostatine [3][4][9]. Des études de liaison comparatives dans des cellules CHO exprimant des sous-types individuels de SSTR humains ont démontré les rapports d'affinité suivants par rapport à l'octréotide :

• SSTR1 : affinité 30 fois plus élevée que l'octréotide (Ki ~9,3 nM contre >1000 nM)
• SSTR2 : affinité comparable (Ki ~1,0 nM contre ~0,4-0,6 nM)
• SSTR3 : affinité 5 fois plus élevée (Ki ~1,5 nM contre ~7,7 nM)
• SSTR5 : affinité 39 fois plus élevée (Ki ~0,16 nM contre ~6,3 nM)
• SSTR4 : faible affinité pour les deux agents (Ki >100 nM)

Cet engagement multi-récepteurs est cliniquement significatif car différents types de tumeurs expriment différents profils de SSTR [3][4][17] :

• Adénomes corticotropes (maladie de Cushing) : expriment principalement le SSTR5, avec une faible expression du SSTR2 -- expliquant pourquoi les SSA de première génération sont inefficaces dans la maladie de Cushing mais que le pasiréotide (forte affinité pour le SSTR5) est efficace [1][4].
• Adénomes somatotropes (acromégalie) : expriment à la fois le SSTR2 et le SSTR5. Les tumeurs résistantes à l'octréotide/lanréotide ont souvent des rapports SSTR2:SSTR5 plus faibles, ce qui les rend plus réactives au pasiréotide [2][12].
• Tumeurs neuroendocrines : profils d'expression mixtes des SSTR, bien que la prédominance du SSTR2 soit la plus courante [17].

2.2 Signalisation intracellulaire

Par l'activation des SSTR1-3 et SSTR5, le pasiréotide engage des voies de signalisation couplées à Gi/Go qui se chevauchent et sont distinctes [4][9][17] :

• Suppression de l'AMPc via l'inhibition de l'adénylate cyclase (principalement SSTR2/SSTR5)
• Inhibition des canaux calciques et activation des canaux potassiques (SSTR2)
• Activation de la phosphatase phosphotyrosine (SHP-1/SHP-2), médiatisant des effets antiprolifératifs (SSTR2/SSTR5)
• Modulation de la voie PI3K/Akt via le SSTR3
• Suppression de l'ACTH via l'inhibition médiée par le SSTR5 de la transcription de la proopiomélanocortine (POMC) et de la sécrétion d'ACTH dans les cellules corticotropes [1][4]

2.3 Le problème de l'hyperglycémie

Le profil récepteur plus large du pasiréotide est également responsable de son effet indésirable le plus important sur le plan clinique -- l'hyperglycémie [5]. Le mécanisme est bien caractérisé :

1. Suppression de l'insuline. Le SSTR5 est le sous-type de récepteur de la somatostatine dominant sur les cellules bêta pancréatiques. L'affinité 39 fois plus élevée du pasiréotide pour le SSTR5 par rapport à l'octréotide provoque une suppression marquée de l'insuline [5].
2. Suppression des incrétines. Le pasiréotide supprime la sécrétion de GLP-1 et de GIP par les cellules L et K intestinales, réduisant ainsi l'amplification médiée par les incrétines de la sécrétion d'insuline [5].
3. Préservation de la sécrétion de glucagon. Contrairement à l'insuline, la sécrétion de glucagon par les cellules alpha pancréatiques (principalement médiatisée par le SSTR2) n'est pas disproportionnellement supprimée par le pasiréotide, créant un rapport insuline/glucagon défavorable [5].

Le résultat net est un déséquilibre profond entre l'insuline et le glucagon qui entraîne une hyperglycémie chez jusqu'à 73 % des patients, avec un diabète de novo chez 33 à 43 % et une aggravation du diabète préexistant chez 57 à 85 % des patients présentant des anomalies de la glycémie de base [1][5]. Ceci contraste fortement avec les SSA de première génération où les taux d'hyperglycémie sont d'environ 10 à 16 % [5].

3. Applications étudiées

Maladie de Cushing (Preuves solides -- Approuvé par la FDA)

La maladie de Cushing -- causée par un adénome hypophysaire corticotrope sécrétant de l'ACTH -- est une affection endocrinienne dévastatrice caractérisée par un hypercorticisme, une obésité centrale, une hypertension, un diabète, une ostéoporose et une mortalité accrue [1][20]. La chirurgie transsphénoïdale est le traitement de première ligne, mais elle ne parvient pas à obtenir de rémission chez 20 à 30 % des patients, et des récidives surviennent chez 15 à 25 % après une chirurgie initialement réussie [20].

L'essai pivot de phase 3 (Colao et al., 2012) a inclus 162 patients atteints de maladie de Cushing persistante ou récurrente, randomisés pour recevoir du pasiréotide 600 mcg ou 900 mcg par voie sous-cutanée deux fois par jour [1]. À 6 mois, 26,3 % du groupe 900 mcg et 14,6 % du groupe 600 mcg ont obtenu une normalisation du cortisol libre urinaire sur 24 heures (UFC). L'UFC moyen a diminué de 47,9 % dans les deux groupes. Les améliorations cliniques comprenaient des réductions de la pression artérielle, du poids corporel et du cholestérol LDL. Cependant, des événements indésirables liés à l'hyperglycémie sont survenus chez 73 % des patients, dont 6 % ont arrêté le traitement en raison d'une hyperglycémie non contrôlée [1].

L'étude d'extension à long terme a confirmé une normalisation soutenue de l'UFC chez 13 à 25 % des patients sur 5 ans, établissant le pasiréotide comme une option durable chez les patients répondeurs [6].

Une formulation LAR de pasiréotide une fois par mois (10 mg et 30 mg) a ensuite été évaluée pour la maladie de Cushing, montrant une efficacité similaire avec une commodité améliorée [10].

Acromégalie (Preuves solides -- Approuvé par la FDA)

L'essai PAOLA (Pasireotide versus Octreotide or Lanreotide in Acromegaly, 2014) a établi le rôle du pasiréotide en tant qu'analogue de la somatostatine de deuxième intention pour les patients insuffisamment contrôlés par des agents de première génération [2]. Cette étude de phase 3 en double aveugle a randomisé 198 patients atteints d'acromégalie dont la GH était supérieure à 2,5 mcg/L et/ou l'IGF-1 était élevé malgré au moins 6 mois d'octréotide LAR ou de lanréotide Autogel, pour recevoir soit du pasiréotide LAR (40 mg ou 60 mg par mois), soit un SSA de première génération continu.

À 24 semaines, un contrôle biochimique (GH inférieure ou égale à 2,5 mcg/L et IGF-1 normal) a été obtenu chez 15,4 % des patients traités par pasiréotide contre 0 % chez ceux continuant l'octréotide ou le lanréotide (p=0,0006). Dans le groupe 60 mg spécifiquement, 20,0 % ont atteint le contrôle biochimique. Cependant, des événements indésirables liés à l'hyperglycémie sont survenus chez 57,3 % du groupe pasiréotide contre 21,7 % du groupe témoin actif [2].

L'essai LEADS (2019) a évalué le pasiréotide LAR par rapport à l'octréotide LAR comme traitement de première intention chez des patients acromégales naïfs de traitement, montrant des taux de contrôle biochimique numériquement plus élevés (31,3 % contre 19,2 %) mais avec une hyperglycémie significativement plus importante, limitant son rôle en tant qu'agent de première intention [16].

Tumeurs neuroendocrines avec syndrome carcinoïde réfractaire (Preuves négatives)

Un essai de phase 3 comparant le pasiréotide LAR 60 mg par mois au traitement par octréotide LAR à haute dose 40 mg par mois chez des patients présentant des symptômes carcinoïdes réfractaires aux analogues de la somatostatine à dose standard n'a pas démontré la supériorité du pasiréotide (p=0,28) [8]. Ce résultat négatif, combiné au fardeau de l'hyperglycémie, a limité l'adoption du pasiréotide dans le domaine des tumeurs neuroendocrines.

4. Résumé des preuves cliniques

5. Gestion de l'hyperglycémie

Compte tenu de l'occurrence quasi universelle de dysrégulation de la glycémie pendant le traitement par pasiréotide, les lignes directrices de consensus d'experts recommandent une approche proactive [5][14] :

Évaluation de base. Glycémie à jeun, HbA1c et bilan métabolique complet avant l'initiation du traitement. Les patients diabétiques mal contrôlés (HbA1c supérieure à 8 %) doivent avoir leur glycémie optimisée avant de commencer le pasiréotide [14].

Suivi. Auto-surveillance hebdomadaire de la glycémie à jeun et postprandiale pendant les 3 premiers mois, puis mensuelle. HbA1c tous les 3 mois [14].

Gestion pharmacologique. Le mécanisme unique de l'hyperglycémie induite par le pasiréotide (suppression de l'insuline/des incrétines avec préservation du glucagon) guide le choix du traitement [5][14] :

• Première intention : Metformine (agit sur la production hépatique de glucose)
• Deuxième intention : Inhibiteurs de la DPP-4 ou agonistes des récepteurs du GLP-1 (contrecarrent la suppression des incrétines et sont mécanistiquement rationnels)
• Troisième intention : Insuline (si les agents ci-dessus sont inadéquats)
• Agents préférés : Les agonistes des récepteurs du GLP-1 et les inhibiteurs de la DPP-4 sont préférés mécanistiquement car ils s'attaquent directement au déficit en incrétines sans stresser davantage la sécrétion d'insuline [5][14]
• Sulfonylurées : Généralement évitées (la sécrétion d'insuline est déjà supprimée par le pasiréotide ; les sulfonylurées sont peu susceptibles de surmonter la suppression médiée par le SSTR5 des cellules bêta) [5]

6. Posologie en recherche

Maladie de Cushing. Commencer à 600 mcg par voie sous-cutanée deux fois par jour. Après 2 mois, évaluer l'UFC sur 24 heures. Si l'UFC a diminué mais n'est pas normalisée, augmenter à 900 mcg deux fois par jour. Arrêter si aucune réduction significative de l'UFC après 2 mois à 900 mcg [1][19].

Acromégalie (deuxième intention, insuffisamment contrôlée par l'octréotide/lanréotide). Pasiréotide LAR 40 mg par voie intramusculaire tous les 28 jours. Après 3 mois, si la GH est supérieure à 2,5 mcg/L et/ou si l'IGF-1 reste élevé, augmenter à 60 mg par mois [2][18].

Acromégalie (première intention, naïfs de traitement). Pasiréotide LAR 40 mg par voie intramusculaire tous les 28 jours. Compte tenu d'une efficacité équivalente ou marginalement meilleure mais d'une hyperglycémie significativement plus importante par rapport à l'octréotide LAR, l'utilisation en première intention est généralement réservée aux patients dont les tumeurs sont susceptibles d'avoir une forte expression du SSTR5 [12][16].

7. Sécurité et effets secondaires

Hyperglycémie. La principale préoccupation en matière de sécurité, survenant chez 57 à 73 % des patients selon les indications. Un diabète de novo se développe chez 33 à 43 %, nécessitant une gestion active de la glycémie chez la majorité. Jusqu'à 6 % arrêtent le traitement en raison d'une hyperglycémie non contrôlée [1][2][5].

Effets gastro-intestinaux. Diarrhée (30-50 %), nausées (15-30 %), douleurs abdominales (10-20 %) et lithiase biliaire (15-30 %) sont fréquentes et comparables aux SSA de première génération [18][19].

Lithiase biliaire. Des boues biliaires et des calculs biliaires surviennent chez 15 à 30 % des patients. Le mécanisme est identique à celui de l'octréotide/lanréotide (suppression de la CCK avec réduction de la motilité de la vésicule biliaire) [18].

Effets hépatiques. Des élévations transitoires des ALAT/ASAT (supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale) surviennent chez 4 à 5 % des patients. Une surveillance des tests de la fonction hépatique est recommandée à l'initiation et périodiquement pendant le traitement [18][19].

Effets cardiaques. Bradycardie (7-12 %), allongement de l'intervalle QT (2-4 %). Une surveillance par ECG est recommandée à l'initiation et périodiquement, en particulier chez les patients recevant des médicaments concomitants qui prolongent l'intervalle QT [18][19].

Insuffisance surrénalienne. Chez les patients atteints de la maladie de Cushing, une suppression excessive du cortisol peut précipiter une insuffisance surrénalienne. Les patients doivent être informés des symptômes et recevoir des instructions sur la couverture d'urgence par glucocorticoïdes [1][19].

Réactions au site d'injection. Douleur légère au site d'injection chez 7 à 15 % (formulation SC). La formulation LAR présente des taux de réactions au site d'injection plus faibles [18][19].

8. Comparaison avec les analogues de la somatostatine de première génération

| Caractéristique | Pasiréotide | Octréotide | Lanréotide | |---|---|---|---| | Liaison aux SSTR | SSTR1,2,3,5 (pan-récepteur) | SSTR2 >> SSTR5 | SSTR2 >> SSTR5 | | Maladie de Cushing | Approuvé par la FDA ; 15-26 % de normalisation de l'UFC | Inefficace | Inefficace | | Acromégalie (1ère intention) | 31 % de contrôle (LEADS) | 55-70 % de normalisation de la GH | 50-65 % de normalisation de l'IGF-1 | | Acromégalie (2ème intention) | 15-20 % de contrôle (PAOLA) | N/A (comparateur) | N/A (comparateur) | | Taux d'hyperglycémie | 57-73 % | 10-16 % | 5-14 % | | Lithiase biliaire | 15-30 % | 20-60 % | 20-30 % | | Auto-injection | Non (LAR est IM) | Non (LAR est IM) | Oui (Autogel est SC profonde) |

9. Pharmacocinétique

Signifor SC -- Profil pharmacocinétique détaillé

La formulation sous-cutanée de diaspartate de pasiréotide présente une pharmacocinétique rapide et prévisible, cohérente avec un petit cyclohexapeptide [19].

Absorption. Après injection sous-cutanée, le pasiréotide est rapidement absorbé avec un temps jusqu'à la concentration maximale (Tmax) de 0,25 à 0,5 heure. La biodisponibilité absolue dépasse 90 %, reflétant une dégradation minimale au premier passage due à la structure cyclique métaboliquement stable du peptide et à sa teneur en acides aminés non naturels. L'absorption n'est pas significativement affectée par le site d'injection (abdomen, cuisse, bras supérieur) [19].

Distribution. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 88 %, principalement à l'albumine. Le volume apparent de distribution est modéré (environ 100 L), suggérant une distribution tissulaire significative au-delà du compartiment plasmatique. Le pasiréotide se distribue dans les tissus exprimant les SSTR, y compris l'hypophyse, le cortex surrénalien, les îlots pancréatiques et le tissu tumoral neuroendocrine [4][19].

Métabolisme. Le pasiréotide subit un métabolisme hépatique minimal. Aucune biotransformation médiée par le CYP450 n'a été identifiée, éliminant les interactions médicamenteuses basées sur le cytochrome P450. La structure cyclohexapeptidique avec des acides aminés non naturels confère une résistance substantielle à la dégradation protéolytique, expliquant la demi-vie de 12 heures -- considérablement plus longue que la demi-vie de 2-3 heures des analogues de la somatostatine de première génération après administration IV [4][19].

Élimination. La demi-vie d'élimination terminale est d'environ 12 heures après injection sous-cutanée, ce qui justifie une administration deux fois par jour. L'élimination se fait principalement par excrétion hépatobiliaire, la majorité de la dose étant récupérée inchangée dans les fèces (environ 55,9 % de la dose administrée). L'excrétion rénale représente environ 7,6 % de la dose. La clairance corporelle totale est d'environ 7,6 L/h [19].

Proportionnalité de la dose. Le pasiréotide présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans la gamme de doses de 300 à 1200 mcg, avec une augmentation proportionnelle de l'AUC et de la Cmax avec la dose [19].

Populations spéciales. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), l'AUC est augmentée d'environ 60 %, nécessitant une réduction de dose de 50 % (dose de départ 300 mcg BID). Le pasiréotide est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Aucun ajustement de dose n'est requis en cas d'insuffisance rénale [19].

Signifor LAR -- Pharmacocinétique du dépôt

La formulation à libération prolongée utilise des microsphères biodégradables de PLGA (poly-lactic-co-glycolic acid) contenant du pamoate de pasiréotide pour une libération soutenue après injection intramusculaire dans la fesse [18].

Schéma d'absorption. La pharmacocinétique du LAR suit un schéma d'absorption triphasique : (1) une petite libération initiale dans les premières 24 heures (environ 10-15 % de la dose), (2) une phase de latence pendant les semaines 1-3 pendant la dégradation des microsphères, et (3) une phase de libération soutenue en plateau d'environ la semaine 3 à la semaine 4-5 à mesure que l'hydrolyse du PLGA libère le médicament encapsulé. Les concentrations plasmatiques maximales pendant la phase de plateau sont atteintes environ 21 jours après l'injection [18].

Demi-vie effective. La demi-vie effective de la formulation LAR est d'environ 16 jours, due à la lente dégradation et libération des microsphères (cinétique "flip-flop"). Des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes après la troisième injection mensuelle. Les concentrations résiduelles au jour 28 après injection représentent environ 40 à 60 % des concentrations maximales du plateau, assurant un engagement adéquat des récepteurs tout au long de l'intervalle d'administration [18].

Proportionnalité de la dose. La pharmacocinétique du LAR est approximativement proportionnelle à la dose dans la gamme de 20 à 60 mg, la dose de 60 mg produisant une AUC à l'état d'équilibre environ 50 % plus élevée que la dose de 40 mg [18].

10. Relations dose-réponse

Maladie de Cushing -- Relation dose-réponse UFC

L'essai de phase 3 sur la maladie de Cushing a directement comparé deux niveaux de dose, fournissant des données claires sur la relation dose-réponse [1] :

600 mcg BID contre 900 mcg BID :

| Paramètre | 600 mcg BID (n=82) | 900 mcg BID (n=80) | |---|---|---| | Normalisation de l'UFC à 6 mois | 14,6 % | 26,3 % | | Réduction moyenne de l'UFC par rapport à la base | ~38 % | ~48 % | | Réponse partielle (réduction de l'UFC de 50 % ou plus) | 34 % | 41 % | | Amélioration clinique (poids, PA) | Modérée | Plus importante | | EI liés à l'hyperglycémie | 68 % | 73 % |

La dose-réponse pour la suppression de l'UFC est proportionnelle -- la dose de 900 mcg atteint des taux de normalisation de l'UFC environ 50 % plus élevés que la dose de 600 mcg, avec seulement une augmentation incrémentielle modeste de l'hyperglycémie (73 % contre 68 %). Cet index thérapeutique relativement favorable à la dose plus élevée soutient l'escalade à 900 mcg BID chez les non-répondeurs à 2 mois [1][6].

Relation dose-réponse à long terme (extension sur 5 ans). Parmi les patients qui ont obtenu une normalisation de l'UFC à 6 mois, la majorité a maintenu le contrôle sur 5 ans de traitement continu. Cependant, environ 15 à 20 % des répondeurs initiaux ont connu une évasion secondaire (retour d'un UFC élevé malgré une dose continue), suggérant le développement d'une tachyphylaxie ou d'une croissance tumorale chez un sous-ensemble de patients [6].

Acromégalie -- Relation dose-réponse GH/IGF-1

Relation dose-réponse de l'essai PAOLA. L'essai PAOLA a testé le pasiréotide LAR à 40 mg et 60 mg par mois chez des patients réfractaires aux SSA de première génération [2] :

| Paramètre | 40 mg LAR (n=65) | 60 mg LAR (n=65) | SSA de 1ère génération continu (n=68) | |---|---|---|---| | Contrôle biochimique (GH ≤ 2,5 mcg/L + IGF-1 normal) | 10,8 % | 20,0 % | 0 % | | GH ≤ 2,5 mcg/L seule | 35,4 % | 41,5 % | 11,8 % | | Normalisation de l'IGF-1 seule | 18,5 % | 24,6 % | 0 % |

La relation dose-réponse entre 40 mg et 60 mg est cohérente et cliniquement significative, la dose de 60 mg doublant environ le taux de contrôle biochimique. Cela soutient l'escalade de dose de 40 mg à 60 mg chez les patients insuffisamment répondeurs [2].

Naïfs de traitement (essai LEADS). Chez les patients naïfs de traitement, le pasiréotide LAR 40-60 mg a atteint un contrôle biochimique chez 31,3 % contre 19,2 % pour l'octréotide LAR 20-30 mg à 12 mois (numériquement supérieur mais sans atteindre de signification statistique pour la supériorité) [16].

11. Efficacité comparative

Pasiréotide contre kétoconazole dans la maladie de Cushing

Le kétoconazole (inhibiteur de la stéroïdogenèse surrénalienne hors AMM) a été la thérapie médicale la plus largement utilisée pour la maladie de Cushing avant l'approbation du pasiréotide [20].

| Paramètre | Pasiréotide SC | Kétoconazole | |---|---|---| | Mécanisme | Ciblant l'hypophyse (agonisme SSTR5, suppression de l'ACTH) | Ciblant les surrénales (inhibition du CYP11A1/CYP17A1) | | Normalisation de l'UFC | 15-26 % (Phase 3) | 25-50 % (séries rétrospectives) | | Réduction de l'ACTH | Oui (traite la cause sous-jacente) | Non (peut augmenter l'ACTH par perte de rétroaction du cortisol) | | Potentiel de réduction tumorale | Modeste (quelques rapports de réduction du volume tumoral) | Aucun | | Hyperglycémie | 57-73 % (limitation majeure) | Rare (peut en fait améliorer la glycémie par réduction du cortisol) | | Hépatotoxicité | Élévations légères des ALAT (4-5 %) | Risque d'hépatotoxicité sévère (avertissement encadré de la FDA) ; nécessite une surveillance des tests de la fonction hépatique toutes les 2 semaines | | Interactions médicamenteuses | Minimales (pas de métabolisme par le CYP) | Étendues (puissant inhibiteur du CYP3A4 ; contre-indiqué avec de nombreux médicaments) | | Approbation FDA pour la maladie de Cushing | Oui (2012) | Non (hors AMM ; antifongique azolé) | | Risque d'insuffisance surrénalienne | Modéré (suppression du cortisol) | Plus élevé (blocage direct des surrénales) |

Positionnement clinique. Le pasiréotide est mécanistiquement supérieur car il cible la source hypophysaire de l'excès d'ACTH plutôt que de bloquer la synthèse du cortisol en aval. Cependant, les taux de normalisation de l'UFC apparemment plus élevés du kétoconazole (dans des séries non contrôlées) et l'absence d'hyperglycémie en font une option médicale de première intention raisonnable dans de nombreux centres. Les directives actuelles de l'Endocrine Society recommandent le pasiréotide, le kétoconazole, l'osilodrostat ou la cabergoline comme options de traitement médical sans spécifier de séquence préférée [20].

Pasiréotide contre octréotide/lanréotide

Voir le tableau comparatif dans la section 9 ci-dessus. Différenciateurs clés :

• Le pasiréotide offre une efficacité unique dans la maladie de Cushing (suppression de l'ACTH médiée par le SSTR5) où les SSA de première génération sont inefficaces.
• Dans l'acromégalie, le pasiréotide sauve 15 à 20 % des échecs des SSA de première génération, mais au prix d'une hyperglycémie considérablement plus importante.
• Dans les tumeurs neuroendocrines, le pasiréotide n'a pas démontré de supériorité par rapport à l'octréotide à dose augmentée, limitant son rôle dans cette indication [8].

Pasiréotide contre osilodrostat dans la maladie de Cushing

L'osilodrostat (Isturisa, inhibiteur du CYP11B1) a été approuvé pour la maladie de Cushing en 2020 et représente le nouveau comparateur [20] :

| Paramètre | Pasiréotide SC | Osilodrostat | |---|---|---| | Mécanisme | Agonisme SSTR5 hypophysaire | Inhibition de la 11-bêta-hydroxylase surrénalienne | | Normalisation de l'UFC (Phase 3) | 15-26 % à 6 mois | 53-77 % à 6-8 mois | | Hyperglycémie | 57-73 % | 12-15 % (peut s'améliorer avec la réduction du cortisol) | | Voie | Injection SC BID | Voie orale BID | | EI clés | Hyperglycémie, GI, lithiase biliaire | Allongement de l'intervalle QT, insuffisance surrénalienne, hirsutisme | | Risque d'évasion du cortisol | Modéré (l'hypophyse peut surmonter la suppression) | Plus faible (blocage enzymatique direct) |

L'osilodrostat atteint des taux de normalisation de l'UFC considérablement plus élevés avec moins d'hyperglycémie, ce qui en fait un concurrent redoutable. Le pasiréotide conserve une niche pour les patients qui pourraient bénéficier d'une thérapie dirigée vers l'hypophyse ou qui ont des problèmes de conduction cardiaque (évitant le risque QT de l'osilodrostat).

12. Profil de sécurité amélioré

Hyperglycémie : le défi de sécurité déterminant

L'hyperglycémie est la principale limitation clinique du pasiréotide et le facteur principal qui motive les décisions de choix de traitement [1][2][5].

Incidence et gravité selon les indications :

| Population | Toute hyperglycémie | Diabète de novo | Arrêt dû à l'hyperglycémie | Augmentation moyenne de l'HbA1c | |---|---|---|---|---| | Maladie de Cushing (Phase 3) | 73 % | 33-43 % | 5-6 % | +1,0-1,5 % | | Acromégalie -- 2ème intention (PAOLA) | 57 % | 25-33 % | 3-5 % | +0,8-1,2 % | | Acromégalie -- 1ère intention (LEADS) | 48 % | 20-28 % | 2-4 % | +0,6-1,0 % |

Facteurs de risque d'hyperglycémie sévère. Une HbA1c de base supérieure à 5,7 %, une intolérance au glucose à jeun préexistante, des antécédents familiaux de diabète et un IMC supérieur à 30 kg/m2 augmentent significativement le risque d'hyperglycémie cliniquement significative nécessitant une intervention pharmacologique [5][14].

Moment. L'hyperglycémie se développe généralement dans les 1 à 3 premiers mois de traitement. Des élévations de la glycémie à jeun peuvent être apparentes dans la première semaine. L'effet glycémique se stabilise après environ 3 mois chez la plupart des patients, bien qu'une aggravation progressive puisse survenir chez un sous-ensemble [1][5].

Gestion de la glycémie guidée par le mécanisme

La physiopathologie unique de l'hyperglycémie induite par le pasiréotide -- suppression de l'insuline et des incrétines médiée par le SSTR5 avec préservation du glucagon -- informe directement le choix du traitement [5][14] :

Agents préférés :

• Metformine : Première intention ; agit sur la surproduction hépatique de glucose. Réduit généralement l'HbA1c de 0,5 à 1,0 % dans ce contexte.
• Inhibiteurs de la DPP-4 (sitagliptine, vildagliptine) : Mécanistiquement rationnels car ils potentialisent la signalisation résiduelle des incrétines. Des études montrent une amélioration significative de la glycémie lorsqu'ils sont ajoutés à la metformine.
• Agonistes des récepteurs du GLP-1 (liraglutide, sémaglutide) : L'option la plus ciblée mécanistiquement, remplaçant directement la signalisation du GLP-1 supprimée par le pasiréotide. Peut fournir le meilleur contrôle glycémique dans les cas modérés à sévères.

Agents moins préférés :

• Sulfonylurées : Généralement inefficaces car la sécrétion d'insuline par les cellules bêta est pharmacologiquement supprimée par l'agonisme SSTR5. L'ajout d'un sécrétagogue à une cellule qui est activement inhibée a une utilité limitée.
• Thiazolidinediones (pioglitazone) : Peuvent être utilisées comme traitement d'appoint, mais leur délai d'action lent et les préoccupations concernant la rétention hydrique limitent leur utilité.

Insuline : Réservée aux patients présentant une hyperglycémie sévère (HbA1c supérieure à 9 % ou symptomatique) non répondeuse aux agents oraux et aux agonistes des récepteurs du GLP-1. Des doses élevées d'insuline peuvent être nécessaires pour surmonter le blocage sécrétoire médié par le SSTR5 [5][14].

Protocole de suivi

Le calendrier de suivi suivant est recommandé pour tous les patients initiant un traitement par pasiréotide [14][18][19] :

• Avant le traitement : Glycémie à jeun, HbA1c, bilan métabolique complet, tests de la fonction hépatique, ECG, échographie de la vésicule biliaire.
• Semaines 1-12 : Auto-surveillance hebdomadaire de la glycémie à jeun et postprandiale ; HbA1c mensuelle si la valeur de base est élevée.
• Mois 3-12 : Glycémie à jeun mensuelle ; HbA1c tous les 3 mois ; tests de la fonction hépatique tous les 3 mois.
• À long terme : HbA1c et glycémie à jeun tous les 3 mois ; ECG annuel ; échographie de la vésicule biliaire tous les 6-12 mois.
• Fonction surrénalienne (maladie de Cushing) : Surveillance du cortisol matinal ; éducation sur les symptômes de la crise surrénalienne.

Autres considérations de sécurité

Sécurité hépatique. Des élévations transitoires des ALAT/ASAT (supérieures à 3 fois la LSN) surviennent chez 4 à 5 % des patients. Contrairement au kétoconazole, aucune hépatotoxicité sévère n'a été rapportée avec le pasiréotide. Une surveillance des tests de la fonction hépatique est recommandée à l'initiation, mensuellement pendant les 3 premiers mois, et périodiquement par la suite [18][19].

Sécurité cardiaque. La bradycardie (7-12 %) et l'allongement de l'intervalle QT (2-4 %) nécessitent un ECG de base et une surveillance périodique. Le pasiréotide doit être utilisé avec prudence avec des médicaments concomitants qui prolongent l'intervalle QT (antiarythmiques, certains antibiotiques, antipsychotiques). Une fréquence cardiaque inférieure à 50 bpm ou un QTcF supérieur à 480 ms doit inciter à une réduction de dose ou à l'arrêt du traitement [18][19].

Lithiase biliaire. L'incidence de calculs biliaires de 15 à 30 % est comparable à celle des SSA de première génération et est gérée de manière identique (échographie périodique, cholécystectomie pour les calculs symptomatiques) [18].

Insuffisance surrénalienne dans la maladie de Cushing. Le pasiréotide supprimant l'ACTH et le cortisol, les patients peuvent développer une insuffisance surrénalienne (cortisol inférieur à 5 mcg/dL). Les patients doivent avoir sur eux des réserves d'urgence de glucocorticoïdes et être informés des symptômes de la crise surrénalienne (fatigue, hypotension, nausées, hypoglycémie) [1][19].

13. Statut réglementaire

États-Unis (FDA). Signifor (injection de diaspartate de pasiréotide) a été approuvé en décembre 2012 pour la maladie de Cushing chez les patients pour lesquels la chirurgie hypophysaire n'est pas une option ou n'a pas été curative [19]. Signifor LAR (pamoate de pasiréotide pour suspension injectable) a été approuvé en décembre 2014 pour l'acromégalie chez les patients qui ont eu une réponse inadéquate à la chirurgie et/ou pour lesquels la chirurgie n'est pas une option [18].

Union européenne (EMA). Approuvé pour la maladie de Cushing (2012) et l'acromégalie (2014).

Fabricant. Initialement Novartis ; maintenant commercialisé par Recordati Rare Diseases.

14. Peptides apparentés

See also: Octreotide (Sandostatin), Lanreotide (Somatuline), Somatostatin (SRIF-14)

15. Références

1. [1] Colao A, Petersenn S, Newell-Price J, et al. (2012). A 12-Month Phase 3 Study of Pasireotide in Cushing's Disease. N Engl J Med. DOI PubMed
2. [2] Colao A, Petersenn S, Newell-Price J, et al. (2014). Pasireotide versus Continued Treatment with Octreotide or Lanreotide in Patients with Inadequately Controlled Acromegaly (PAOLA). Lancet Diabetes Endocrinol. DOI PubMed
3. [3] Bruns C, Lewis I, Briner U, Meno-Tetang G, Weckbecker G. (2002). SOM230: A Novel Somatostatin Peptidomimetic with Broad SRIF Receptor Binding and a Unique Antisecretory Profile. Eur J Endocrinol. DOI PubMed
4. [4] Schmid HA. (2008). Pasireotide (SOM230): Development, Mechanism of Action and Potential Applications. Mol Cell Endocrinol. DOI PubMed
5. [5] Henry RR, Ciaraldi TP, Armstrong D, et al. (2013). Hyperglycemia Associated with Pasireotide -- Mechanism and Management. Diabetes Care. DOI PubMed
6. [6] Petersenn S, Salgado LR, Schopohl J, et al. (2017). Long-Term Treatment of Cushing's Disease with Pasireotide -- 5-Year Results from an Open-Label Extension Study. Endocrine. DOI PubMed
7. [7] Gadelha MR, Bronstein MD, Brue T, et al. (2018). Pasireotide versus Continued Treatment with Octreotide or Lanreotide in Patients with Inadequately Controlled Acromegaly (PAOLA) -- Extended Results. Endocrine. DOI PubMed
8. [8] Wolin EM, Jarzab B, Eriksson B, et al. (2015). Phase III Study of Pasireotide Long-Acting Release in Patients with Metastatic Neuroendocrine Tumors and Carcinoid Symptoms Refractory to Available Somatostatin Analogues. Drug Des Devel Ther. DOI PubMed
9. [9] Patel YC. (1999). Somatostatin and Its Receptor Family. Front Neuroendocrinol. DOI PubMed
10. [10] Lacroix A, Gu F, Gallardo W, et al. (2018). Efficacy and Safety of Once-Monthly Pasireotide in Cushing's Disease -- A 12-Month Clinical Trial. Lancet Diabetes Endocrinol. DOI PubMed
11. [11] Feelders RA, Yasothan U, Gyanendra S. (2012). Pasireotide. Nat Rev Drug Discov. DOI PubMed
12. [12] Colao A, Auriemma RS, Pivonello R, et al. (2019). Optimising the Management of Patients with Acromegaly -- An Update. Endocr Rev. DOI PubMed
13. [13] Pivonello R, De Martino MC, Cappabianca P, et al. (2009). The Medical Treatment of Cushing's Disease: Effectiveness of Chronic Treatment with the Dopamine Agonist Cabergoline in Patients Unsuccessfully Treated by Surgery. J Clin Endocrinol Metab. DOI PubMed
14. [14] Cuevas-Ramos D, Fleseriu M. (2016). Pasireotide -- A Novel Multireceptor-Targeted Somatostatin Analogue. Ann Endocrinol (Paris). DOI PubMed
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16. [16] Gadelha MR, Bronstein MD, Brue T, et al. (2019). Pasireotide versus Octreotide LAR for Acromegaly -- Results of a Multicenter, Randomized Study in Medically Naive Patients (LEADS). J Clin Endocrinol Metab. DOI PubMed
17. [17] Cakir M, Dworakowska D, Grossman AB. (2010). Somatostatin Receptor Biology in Neuroendocrine and Pituitary Tumours: Part 1 -- Molecular Pathways. J Cell Mol Med. DOI PubMed
18. [18] Signifor LAR Prescribing Information (2024). Signifor LAR (Pasireotide Diaspartate): Full Prescribing Information. Recordati Rare Diseases / FDA. PubMed
19. [19] Signifor SC Prescribing Information (2024). Signifor (Pasireotide Diaspartate) Injection: Full Prescribing Information. Recordati Rare Diseases / FDA. PubMed
20. [20] Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. (2015). Treatment of Cushing's Syndrome -- An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. DOI PubMed