Plecanatide (Trulance)

1. Vue d'ensemble

Le plécanatide est un peptide synthétique de 16 acides aminés qui fonctionne comme un agoniste de la guanylate cyclase-C (GC-C), approuvé par la FDA pour le traitement de la constipation chronique idiopathique (CCI) en janvier 2017 et du syndrome de l'intestin irritable avec constipation (SII-C) en janvier 2018 [1][3][9]. Commercialisé sous le nom de marque Trulance, il a été développé par Synergy Pharmaceuticals et est actuellement commercialisé par Salix Pharmaceuticals, une filiale de Bausch Health Companies.

Le plécanatide a été conçu comme un analogue structurel de l'uroguanyline humaine, l'un des deux ligands peptidiques endogènes du récepteur GC-C (l'autre étant la guanyline) [7][10]. Sa séquence d'acides aminés diffère de l'uroguanyline native par une seule substitution : la leucine en position 3 est remplacée par l'acide aspartique, ce qui améliore l'affinité de liaison au récepteur tout en préservant les caractéristiques d'activation dépendantes du pH du peptide parent [7]. Comme l'uroguanyline, le plécanatide possède deux liaisons disulfure intramoléculaires (Cys4-Cys12 et Cys7-Cys15), ce qui le distingue du linaclotide, qui contient trois liaisons disulfure et est structurellement plus proche de l'entérotoxine bactérienne thermostable STa [7][12].

Le développement clinique du plécanatide a été motivé par l'hypothèse qu'un agoniste GC-C basé sur l'uroguanyline avec une activité dépendante du pH -- activant préférentiellement la GC-C dans l'environnement légèrement acide (pH 5,0-6,0) de l'intestin grêle proximal plutôt qu'uniformément dans tout le tractus gastro-intestinal -- produirait un schéma de sécrétion intestinale plus physiologique avec une meilleure tolérabilité par rapport aux agonistes indépendants du pH comme le linaclotide [7]. Cette logique de conception a une signification clinique : le taux plus faible de diarrhée observé avec le plécanatide par rapport au linaclotide peut refléter cette distinction mécanistique.

Poids moléculaire

1681.9 g/mol

Formule moléculaire

C65H104N16O26S4

Structure

peptide de 16 acides aminés avec 2 liaisons disulfure (Cys4-Cys12, Cys7-Cys15) ; analogue de l'uroguanyline

Demi-vie

Non mesurable systémiquement (action gastro-intestinale locale)

Biodisponibilité

Négligeable (moins de 0,1 % de biodisponibilité orale)

Voies

Orale (comprimé, avec ou sans nourriture)

Statut FDA

Approuvé (CIC janvier 2017 ; SII-C janvier 2018)

Dose

3 mg une fois par jour (CIC et SII-C)

Fabricant

Salix Pharmaceuticals (Bausch Health Companies)

2. Mécanisme d'action

2.1 Activation de la GC-C et signalisation du cGMP

Le plécanatide se lie au domaine extracellulaire de la guanylate cyclase-C à la surface apicale des cellules épithéliales intestinales, stimulant la conversion du GTP en guanosine monophosphate cyclique (GMPc) [7][12]. L'élévation du GMPc intracellulaire active la protéine kinase II dépendante du GMPc (PKG-II), qui phosphoryle et active le canal chlorure CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) sur la membrane apicale [12]. Cela entraîne la sécrétion de chlorure et de bicarbonate dans la lumière intestinale, suivie d'un mouvement paracellulaire de sodium et d'eau, augmentant le volume de liquide luminal, ramollissant les selles et accélérant le transit [7][12].

2.2 Activation dépendante du pH

Une caractéristique pharmacologique distinctive du plécanatide est son profil d'activation de la GC-C dépendant du pH [7]. Des études in vitro par Shailubhai et al. (2015) ont démontré que le plécanatide atteint une activation maximale de la GC-C à pH 5,0, avec une activité progressivement plus faible à des valeurs de pH plus élevées, imitant étroitement la relation pH-activité de l'uroguanyline endogène [7]. Ceci contraste avec le linaclotide, qui active la GC-C indépendamment du pH ambiant en raison de sa structure à trois liaisons disulfure dérivée du squelette bactérien STa [12][17].

La justification physiologique est que l'uroguanyline fonctionne normalement comme un capteur de pH dans l'intestin grêle proximal, où le pH luminal est de 5,0-6,5 après la libération d'acide gastrique. En reproduisant cette activation dépendante du pH, on a émis l'hypothèse que le plécanatide produirait une stimulation sécrétoire principalement dans l'intestin proximal, où il pourrait être le plus efficace pour soulager les symptômes tout en minimisant la sécrétion colique excessive qui contribue à la diarrhée [7].

2.3 Modulation de la douleur viscérale

Comme le linaclotide, le plécanatide génère du GMPc extracellulaire qui est exporté à travers la membrane basolatérale des entérocytes, où il agit comme un médiateur paracrine pour inhiber les nocicepteurs coliques et réduire la signalisation de la douleur viscérale [12][13]. Des essais cliniques ont confirmé que le plécanatide réduit significativement la douleur abdominale chez les patients atteints de SII-C, avec une amélioration commençant dès la semaine 1 [3][4].

3. Pharmacocinétique

3.1 Absorption orale et action locale

Le plécanatide est conçu pour agir exclusivement dans la lumière gastro-intestinale, représentant un paradigme pharmacocinétique fondamentalement différent de la plupart des agents pharmaceutiques [5][9] :

Absorption systémique négligeable. Après administration orale de comprimés de 3 mg, les concentrations plasmatiques du plécanatide et de son principal métabolite actif (des-Tyr16-plécanatide, formé par l'élimination de la tyrosine C-terminale par les carboxypeptidases intestinales) sont constamment inférieures à la limite inférieure de quantification (environ 10 pg/mL) dans des études pharmacocinétiques formelles [5][9]. La biodisponibilité orale est estimée à moins de 0,1 %, ce qui rend les paramètres PK systémiques (ASC, Cmax, Tmax, demi-vie, volume de distribution, clairance) non mesurables ou non applicables [9].

Mécanisme de non-absorption. Plusieurs facteurs garantissent que le plécanatide reste dans la lumière GI :

• Les deux liaisons disulfure maintiennent une structure tertiaire compacte résistante à l'absorption paracellulaire passive
• Le poids moléculaire (1682 Da) et le caractère hydrophile empêchent une perméation transcellulaire significative
• La dégradation active par les protéases luminales et les réducteurs de disulfure désactivent progressivement le peptide lors de son transit distal dans l'intestin
• Le récepteur GC-C est exprimé exclusivement à la surface apicale (luminale) des cellules épithéliales intestinales, de sorte que seul le médicament luminal est pharmacologiquement actif [9][12]

3.2 Dégradation intraluminale

Dans le tractus gastro-intestinal, le plécanatide subit une dégradation progressive [9] :

1. Clivage par carboxypeptidase : L'élimination de la tyrosine C-terminale (Tyr16) par les carboxypeptidases intestinales génère le des-Tyr16-plécanatide, qui conserve une activité agoniste GC-C complète
2. Réduction des liaisons disulfure : Les systèmes intestinaux de glutathion et de thioredoxine réduisent les deux liaisons disulfure, dépliant le peptide et abolissant la liaison au récepteur
3. Digestion par protéase : Le peptide linéarisé est davantage dégradé par les protéases pancréatiques et de la bordure en brosse (trypsine, chymotrypsine, aminopeptidases) en acides aminés constitutifs
4. Dégradation complète : Au moment où le contenu intestinal atteint le côlon distal, la majorité du plécanatide a été dégradée en fragments pharmacologiquement inactifs

Ce gradient de dégradation progressive -- avec la concentration de médicament actif la plus élevée dans l'intestin grêle proximal (où le pH est optimal pour l'activation) et une activité diminuant distalement -- est proposé comme base mécanistique du taux plus faible de diarrhée par rapport au linaclotide [7][9].

3.3 Cinétique d'activation dépendante du pH

L'activation pharmacodynamique du plécanatide est régie par le pH luminal, créant un profil unique de « pharmacocinétique d'activation » distinct des médicaments conventionnels [7] :

| Segment GI | pH Luminal | Activation relative de la GC-C | Conséquence pharmacologique | |------------|-----------|--------------------------|---------------------------| | Duodénum | 5.0-6.0 | Maximale (100%) | Stimulation sécrétoire maximale | | Jénunum | 6.0-7.0 | Modérée (50-70%) | Sécrétion continue de liquide | | Iléon | 7.0-7.5 | Faible (20-40%) | Effet décroissant | | Côlon | 7.0-8.0 | Minimale (10-20%) | Sécrétion excessive minimale |

Ce gradient d'activation dépendant du pH est l'explication mécanistique proposée du taux plus faible de diarrhée du plécanatide par rapport au linaclotide (qui active la GC-C de manière équivalente à tous les pH et produit donc plus de sécrétion colique) [7][12].

3.4 Effet de la nourriture

Contrairement au linaclotide, qui présente un effet alimentaire significatif (taux de diarrhée plus élevés lorsqu'il est pris avec de la nourriture, ce qui conduit à la recommandation de le prendre à jeun), le plécanatide ne présente aucun effet alimentaire cliniquement significatif sur l'efficacité ou la tolérabilité [9]. Cela permet un dosage flexible avec ou sans nourriture, ce qui représente un avantage pratique pour les patients.

3.5 Interactions médicamenteuses

Aucune interaction médicamenteuse n'a été identifiée ni n'est attendue car le plécanatide n'est pas absorbé systémiquement, n'interagit pas avec les enzymes CYP450 et ne se lie pas aux protéines plasmatiques [9]. Aucun ajustement de dose n'est requis en cas d'insuffisance hépatique ou rénale, car ces organes ne sont pas impliqués dans l'action ou l'élimination du médicament [9].

4. Relations dose-réponse

4.1 Relation dose-réponse pour la CCI

Le programme de phase III sur la CCI a évalué les doses de 3 mg et 6 mg, établissant une relation dose-réponse claire et une justification pour la sélection de la dose [1][2] :

| Critère | Placebo | Plécanatide 3 mg | Plécanatide 6 mg | |----------|---------|------------------|------------------| | Essai 1 (Miner) | | | | | Répondeur global aux SGB | 10,2 % | 21,0 % (valeur p inférieure à 0,001) | 19,5 % (valeur p inférieure à 0,001) | | Répondeur à la fréquence des SGB | 13,1 % | 23,6 % | 22,0 % | | Taux de diarrhée | 1,3 % | 5,9 % | 5,4 % | | Essai 2 (DeMicco) | | | | | Répondeur global aux SGB | 12,8 % | 20,1 % (valeur p inférieure à 0,01) | 17,8 % (valeur p inférieure à 0,05) | | Répondeur à la fréquence des SGB | 16,0 % | 24,6 % | 22,2 % | | Taux de diarrhée | 1,4 % | 4,3 % | 6,0 % |

Observations clés sur la relation dose-réponse :

• La dose de 3 mg a produit une efficacité numériquement supérieure ou équivalente par rapport à la dose de 6 mg sur tous les critères d'évaluation
• La dose de 6 mg a montré une tendance à des taux de diarrhée plus élevés sans bénéfice d'efficacité supplémentaire
• La relation dose-réponse inversée (3 mg plus efficace que 6 mg) n'était pas statistiquement significative mais était cohérente dans les deux essais
• Ce schéma est pharmacologiquement plausible : une activation optimale de la GC-C peut nécessiter une stimulation modérée plutôt que maximale du récepteur, et une stimulation excessive peut déclencher des mécanismes de contre-régulation

La dose de 3 mg a été sélectionnée pour la commercialisation comme équilibre optimal entre efficacité et tolérabilité [1][2][9].

4.2 Relation dose-réponse pour le SII-C

Seule la dose de 3 mg a été évaluée dans les essais de phase III sur le SII-C (sur la base des résultats de sélection de dose pour la CCI), de sorte que les données directes de relation dose-réponse dans le SII-C sont limitées à l'exploration de phase II [3][4] :

Résultats de phase III sur le SII-C à 3 mg : | Critère | Essai 1 (Brenner) | Essai 2 (Miner) | |----------|-------------------|-----------------| | Répondeur composite FDA | 30,2 % contre 17,8 % placebo | 24,3 % contre 14,2 % placebo | | Répondeur à la douleur abdominale | 22,0 % contre 14,9 % placebo | 21,4 % contre 13,6 % placebo | | Répondeur aux SGB | 24,4 % contre 15,1 % placebo | 22,1 % contre 13,5 % placebo | | Délai d'apparition du soulagement de la douleur | Semaine 1 | Semaine 1 |

4.3 Schéma de réponse temporelle

L'apparition et la durabilité des effets du plécanatide suivent un schéma caractéristique [1][3][4] :

• Semaine 1 : Amélioration statistiquement significative de la fréquence et de la consistance des selles ; amélioration initiale de la douleur abdominale (SII-C)
• Semaines 2-4 : Amélioration progressive de tous les critères d'évaluation ; séparation maximale par rapport au placebo
• Semaines 4-12 : Efficacité soutenue sans preuve de tachyphylaxie
• Après l'arrêt : Les effets ne sont pas maintenus après l'arrêt du traitement, ce qui est cohérent avec l'absence de modification de la maladie (traitement symptomatique uniquement)

4.4 Prédicteurs de réponse

Dans les essais de phase III, les caractéristiques de base suivantes étaient associées à une plus grande probabilité de réponse au plécanatide [1][3][4] :

• Fréquence des SGB de base plus faible (constipation plus sévère à l'inclusion)
• Scores de douleur abdominale de base plus élevés (plus de marge d'amélioration)
• Sexe féminin (tendance modeste)
• Aucun effet significatif de l'âge, de la race ou de l'IMC sur les taux de réponse

5. Preuves cliniques

5.1 Essais de phase III sur la CCI

Essai 1 (Miner et al., 2017) : Un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo de 12 semaines a inclus 1 394 adultes atteints de CCI (critères de Rome III) randomisés pour recevoir du plécanatide 3 mg, 6 mg ou un placebo une fois par jour [1]. Le critère d'évaluation principal était le taux de répondeurs globaux aux SGB (trois SGB ou plus par semaine avec une augmentation d'au moins un par rapport à la référence pendant au moins 9 semaines sur 12). Le plécanatide 3 mg a atteint un taux de répondeurs de 21,0 % contre 10,2 % pour le placebo (valeur p inférieure à 0,001). Le plécanatide 6 mg a atteint 19,5 % contre placebo. Les deux doses ont amélioré significativement les critères d'évaluation secondaires, notamment la fréquence des SGB, la consistance des selles et l'effort d'évacuation [1].

Essai 2 (DeMicco et al., 2017) : Un essai randomisé contrôlé de phase III parallèle de 12 semaines chez 1 377 adultes atteints de CCI [2]. Les taux de répondeurs globaux aux SGB étaient de 20,1 % (3 mg) et 17,8 % (6 mg) contre 12,8 % pour le placebo (valeur p inférieure à 0,01 pour 3 mg). La dose de 3 mg a été sélectionnée pour la commercialisation car elle a démontré une efficacité équivalente ou supérieure à la dose de 6 mg avec une meilleure tolérabilité [2].

5.2 Essais de phase III sur le SII-C

Essai 1 (Brenner et al., 2018) : Cet essai randomisé contrôlé pivot de 12 semaines a inclus 2 189 adultes atteints de SII-C (critères de Rome III) randomisés pour recevoir du plécanatide 3 mg ou un placebo [3]. Le critère d'évaluation principal composite de la FDA exigeait une amélioration simultanée de la douleur abdominale (réduction de 30 % ou plus par rapport à la référence) et de la fréquence des SGB (augmentation d'au moins un par rapport à la référence) pendant au moins 6 semaines sur 12. Le taux de répondeurs composites était de 30,2 % pour le plécanatide contre 17,8 % pour le placebo (valeur p inférieure à 0,001) [3].

Essai 2 (Miner et al., 2019) : Un deuxième essai de phase III sur le SII-C chez 2 200 adultes a confirmé l'efficacité avec un taux de répondeurs combiné de 24,3 % contre 14,2 % pour le placebo (valeur p inférieure à 0,001) [4]. L'amélioration de la douleur abdominale était significative dès la semaine 1 et s'est maintenue pendant toute la période de traitement [4].

6. Efficacité comparative

6.1 Plécanatide vs Linaclotide : La comparaison centrale

Le plécanatide et le linaclotide sont les deux seuls agonistes GC-C approuvés et représentent la paire de comparaison principale dans cette classe thérapeutique [8][12]. Aucun essai contrôlé randomisé comparatif direct n'a été mené ; toutes les comparaisons sont indirectes.

Différences structurelles et mécanistiques :

| Caractéristique | Plécanatide (Trulance) | Linaclotide (Linzess) | |---------|----------------------|---------------------| | Molécule parente | Uroguanyline humaine | Entérotoxine STa bactérienne | | Acides aminés | 16 | 14 | | Liaisons disulfure | 2 (Cys4-Cys12, Cys7-Cys15) | 3 (Cys1-Cys6, Cys2-Cys10, Cys5-Cys13) | | Activation dépendante du pH | Oui (maximale à pH 5,0) | Non (indépendante du pH) | | Métabolite actif | des-Tyr16-plécanatide | des-Tyr14-linaclotide (MM-419447) | | Effet de la nourriture | Aucun (à prendre avec ou sans nourriture) | Oui (à prendre à jeun) | | Doses disponibles | 3 mg | 72, 145, 290 mcg |

Comparaison de l'efficacité (indirecte, issue des programmes de phase III respectifs) :

| Critère | Plécanatide 3 mg | Linaclotide 290 mcg (SII-C) | |----------|-----------------|---------------------------| | Répondeur composite FDA pour le SII-C | 24-30 % contre 14-18 % PBO | 34 % contre 17 % PBO | | Répondeur à la douleur abdominale (SII-C) | 21-22 % contre 14-15 % PBO | 35-49 % contre 27-34 % PBO | | NNT pour le SII-C | ~6-8 | ~5-6 | | Répondeur global aux SGB pour la CCI | 20-21 % contre 10-13 % PBO | 21-22 % contre 6-9 % PBO |

Dans la méta-analyse en réseau de Shah et al. (2018), le linaclotide 290 mcg se classait le plus haut pour l'efficacité globale du SII-C, tandis que le plécanatide 3 mg montrait des tailles d'effet comparables mais numériquement inférieures [8]. Pour la CCI, les différences d'efficacité étaient plus faibles.

Comparaison de la tolérabilité (le principal différenciateur) :

| Critère de sécurité | Plécanatide 3 mg | Linaclotide 290 mcg | |-----------------|-----------------|---------------------| | Taux de diarrhée (tous les essais) | 4,3-5,9 % | 14-20 % | | Diarrhée sévère | moins de 1 % | 2-5 % | | Arrêt dû à la diarrhée | ~1 % | 4-5 % | | Tout événement indésirable entraînant l'arrêt | 2-3 % | 6-8 % |

Le taux de diarrhée environ 3 à 4 fois inférieur est le principal avantage clinique du plécanatide et la principale raison pour laquelle les cliniciens le choisissent par rapport au linaclotide pour les patients sensibles à la diarrhée [8].

6.2 Plécanatide vs Lubiprostone

Le lubiprostone (Amitiza), un activateur du canal chlorure de type 2 (ClC-2), a été le premier agent pro-sécrétoire approuvé pour la CCI (2006) et le SII-C (2008) [14][15] :

| Caractéristique | Plécanatide | Lubiprostone | |------------|-------------|-------------| | Mécanisme | Agoniste GC-C (voie du GMPc) | Activateur ClC-2 (sécrétion directe de chlorure) | | Dosage | 3 mg une fois par jour | 24 mcg deux fois par jour (CCI) ou 8 mcg deux fois par jour (SII-C) | | Nécessité de prendre avec de la nourriture | Aucune | À prendre avec de la nourriture (réduit les nausées) | | Taux de nausées | moins de 2 % | 29-31 % (dose CCI) | | Taux de diarrhée | 4-6 % | 12-13 % | | Amélioration de la douleur abdominale | Oui (SII-C) | Modeste | | Catégorie de grossesse | Non étudiée (contre-indiquée avant 6 ans) | Catégorie C |

Le plécanatide offre des avantages significatifs par rapport au lubiprostone : une prise une fois par jour (vs deux fois par jour), aucune nécessité de prendre avec de la nourriture, des taux de nausées considérablement plus faibles et un soulagement supérieur de la douleur abdominale dans le SII-C [14][15].

6.3 Positionnement dans le traitement de la CCI/SII-C

Les directives actuelles de l'ACG (2014, mise à jour des pratiques) positionnent les agents pro-sécrétoires après l'échec des modifications du mode de vie et des laxatifs en vente libre [20]. Parmi les options de prescription :

Considérations sur les agents pro-sécrétoires de première intention :

• Linaclotide lorsque l'efficacité maximale est prioritaire (soulagement de la douleur plus robuste dans le SII-C)
• Plécanatide lorsque la tolérabilité est prioritaire (moins de diarrhée, dosage flexible avec nourriture)
• Lubiprostone comme alternative lorsque les agonistes GC-C sont contre-indiqués ou mal tolérés

Scénarios cliniques favorisant le plécanatide :

• Patients ayant arrêté le linaclotide en raison de diarrhées
• Patients préférant prendre des médicaments avec les repas
• Patients atteints de SII-C léger où une efficacité modérée est acceptable
• Patients âgés où la minimisation du risque de déshydratation lié à la diarrhée est importante

7. Dosage

La dose approuvée de plécanatide est de 3 mg par voie orale une fois par jour pour la CCI et le SII-C chez les adultes [9]. Les comprimés doivent être avalés entiers. Pour les patients incapables d'avaler les comprimés, le comprimé peut être écrasé et mélangé à de la compote de pommes ou administré dans de l'eau via une sonde nasogastrique ou gastrique [9].

8. Sécurité et effets secondaires

8.1 Diarrhée

La diarrhée est l'effet indésirable le plus fréquent, survenant chez 4,3 à 5,9 % des patients (contre 1,3 à 1,4 % pour le placebo) [1][2][3][9]. La plupart des cas sont légers à modérés et auto-limitants. La diarrhée sévère est rare (moins de 1 %). Le faible taux de diarrhée est considéré comme un avantage distinctif du plécanatide par rapport au linaclotide [8].

8.2 Contre-indications

Le plécanatide porte la même contre-indication pédiatrique que le linaclotide : il est contre-indiqué chez les patients de moins de 2 ans en raison du risque de déshydratation grave [9]. Ceci est basé sur les mêmes données de toxicologie chez la souris néonatale, qui ont montré une déshydratation fatale suite à une exposition aux agonistes GC-C dans des intestins immatures. Un avertissement encadré déconseille son utilisation chez les enfants de moins de 6 ans [9]. L'obstruction gastro-intestinale mécanique est également une contre-indication [9].

8.3 Sécurité à long terme

Aucun problème de sécurité systémique n'est apparu car le plécanatide n'est pas absorbé systémiquement. Aucune interaction médicamenteuse n'est attendue et aucun ajustement de dose n'est requis en cas d'insuffisance hépatique ou rénale [9].

9. Considérations de sécurité renforcées

9.1 Sécurité pédiatrique : L'avertissement encadré dans son contexte

L'avertissement encadré pour le plécanatide (et le linaclotide) concernant l'utilisation pédiatrique nécessite une compréhension clinique approfondie [9] :

Contre-indiqué (moins de 2 ans). Dans des modèles de souris néonatales, les agonistes GC-C ont provoqué une diarrhée sécrétoire fatale et une déshydratation chez des souris âgées de 1 à 14 jours, correspondant à des stades de développement intestinal avant que l'expression de la GC-C n'atteigne une régulation mature. Ceci est dû à une densité disproportionnée des récepteurs GC-C et à des mécanismes de contre-régulation immatures dans l'intestin néonatal [9].

Éviter l'utilisation (moins de 6 ans). La sécurité n'a pas été établie. Le tractus gastro-intestinal pédiatrique mûrit considérablement entre 2 et 6 ans, mais l'absence de données cliniques empêche d'établir une dose sûre. La recommandation d'éviter l'utilisation est préventive [9].

Adolescents (6-17 ans). Non approuvé par la FDA pour ce groupe d'âge, mais le risque pour la sécurité devrait être faible compte tenu de la physiologie intestinale mature. Aucune donnée d'essai clinique n'est disponible. L'utilisation hors indication doit être guidée par une consultation en gastro-entérologie pédiatrique [9].

9.2 Protocole de gestion de la diarrhée

Bien que les taux de diarrhée soient faibles avec le plécanatide, une approche de gestion structurée permet d'éviter les arrêts inutiles [1][3][9] :

Grade 1 (légère, moins de 4 selles/jour au-dessus de la référence). Continuer le plécanatide ; assurer une hydratation adéquate (au moins 2 L/jour de liquides oraux) ; rassurer le patient sur le fait que la diarrhée légère se résout souvent dans les 1-2 premières semaines de traitement.

Grade 2 (modérée, 4-6 selles/jour au-dessus de la référence). Envisager une interruption temporaire de la dose pendant 2-3 jours ; reprendre lorsque la diarrhée disparaît. En cas de récidive, envisager une administration un jour sur deux (hors indication, données limitées).

Grade 3 (sévère, plus de 6 selles/jour au-dessus de la référence ou détresse hémodynamique). Arrêter le plécanatide. Évaluer d'autres étiologies (infection, MICI). Surveiller les électrolytes et la fonction rénale. La diarrhée sévère avec le plécanatide est extrêmement rare (moins de 1 %).

Populations spéciales à risque plus élevé de diarrhée :

• Patients âgés (moins de réserve physiologique pour les pertes de liquides)
• Patients sous diurétiques (risque accru de déplétion électrolytique)
• Patients présentant des symptômes préexistants de diarrhée prédominante (diagnostic erroné -- envisager le SII-D)

9.3 Surveillance des électrolytes et de l'hydratation

Bien que des troubles électrolytiques systémiques n'aient pas été rapportés dans les essais cliniques du plécanatide (conformément au faible taux de diarrhée et au mécanisme local), une vigilance clinique est appropriée dans des populations spécifiques [9] :

Patients sous diurétiques concomitants. L'association d'un agent pro-sécrétoire et d'un traitement diurétique peut théoriquement aggraver les pertes de liquides et d'électrolytes. Des bilans électrolytiques de base et périodiques (sodium, potassium, chlorure, bicarbonate, magnésium) sont recommandés chez les patients sous diurétiques de l'anse ou thiazidiques [9].

Patients âgés. Les réductions liées à l'âge de la capacité de concentration rénale et de la perception de la soif augmentent la vulnérabilité à la déshydratation due à toute perte de liquide gastro-intestinal. Seuil plus bas pour la surveillance et les conseils d'hydratation [9].

Patients atteints de maladie rénale chronique. Bien qu'aucun ajustement de dose ne soit nécessaire (le médicament n'est pas éliminé par voie rénale), ces patients ont moins de réserve rénale pour compenser les pertes de liquide gastro-intestinal. Surveiller la créatinine en cas de diarrhée.

9.4 Dépistage de l'obstruction gastro-intestinale

L'obstruction gastro-intestinale mécanique est une contre-indication car les agents pro-sécrétoires peuvent aggraver la distension et le risque de perforation dans un intestin obstrué [9] :

• Évaluer les symptômes d'alerte avant de prescrire : nouvelle constipation chez les patients de plus de 50 ans, perte de poids involontaire, saignements rectaux, antécédents familiaux de cancer colorectal, anémie ferriprive
• Le dépistage du cancer colorectal approprié à l'âge doit être à jour avant d'initier un traitement pro-sécrétoire chronique
• Arrêter immédiatement et évaluer si un patient sous plécanatide développe des signes d'obstruction (distension abdominale, vomissements bilieux, absence de gaz, signes péritonéaux)

9.5 Recommandations de surveillance

| Paramètre | Fréquence | Notes | |-----------|-----------|-------| | Évaluation des symptômes (fréquence des selles, consistance, douleur) | 4-6 semaines après l'initiation, puis au besoin | Évaluer la réponse ; envisager une alternative si aucune amélioration après 6 semaines | | Analyses sanguines | Pas requis de routine | Pas d'absorption systémique = pas de surveillance systémique nécessaire | | Électrolytes | Uniquement si la diarrhée se développe ou chez les patients à risque | Utilisation de diurétiques, personnes âgées, MRC | | Dépistage du cancer colorectal | Selon les directives (avant de commencer si en retard) | Exclure une pathologie organique | | Revue des médicaments | À l'initiation | Identifier les médicaments provoquant la constipation (opioïdes, anticholinergiques, inhibiteurs calciques) qui peuvent nécessiter un ajustement |

9.6 Grossesse et allaitement

Grossesse. Aucune étude humaine adéquate. Les études de reproduction animale n'ont montré aucune preuve de préjudice fœtal à des doses allant jusqu'à 80 fois la dose humaine, mais le médicament est très peu absorbé, ce qui rend l'exposition fœtale systémique extrêmement improbable. Les informations de prescription n'attribuent pas de catégorie de grossesse selon le système PLLR mais ne contre-indiquent pas son utilisation [9].

Allaitement. Compte tenu de l'absorption systémique négligeable (moins de 0,1 %), le transfert dans le lait maternel devrait être négligeable à nul. De plus, toute trace serait dégradée dans le tractus gastro-intestinal du nourrisson par les mêmes mécanismes protéolytiques qui limitent la biodisponibilité orale. Le risque pour les nourrissons allaités est considéré comme très faible, mais des études formelles font défaut [9].

10. Statut réglementaire

États-Unis (FDA) : Trulance a été approuvé pour la CCI chez les adultes en janvier 2017 et pour le SII-C chez les adultes en janvier 2018 [9]. Synergy Pharmaceuticals, le développeur d'origine, a fait faillite en 2018, et les droits commerciaux ont été acquis par Bausch Health par l'intermédiaire de sa filiale Salix Pharmaceuticals.

Autres marchés : Le plécanatide n'a pas été soumis pour approbation à l'EMA ou à d'autres autorités réglementaires majeures en dehors des États-Unis.

11. Peptides apparentés

See also: Linaclotide (Linzess/Constella), Semaglutide

• Linaclotide (Linzess/Constella) -- L'agoniste GC-C de première classe, modélisé structurellement sur la STa bactérienne avec trois liaisons disulfure. Plus efficace globalement dans le SII-C mais avec des taux de diarrhée plus élevés.

12. Références

1. [1] Miner PB Jr, Koltun WD, Wiener GJ, et al. (2017). A Randomized Phase III Clinical Trial of Plecanatide, a Uroguanylin Analog, in Patients with Chronic Idiopathic Constipation. Am J Gastroenterol. DOI PubMed
2. [2] DeMicco M, Barrow L, Gao X, et al. (2017). Randomized Clinical Trial -- Efficacy and Safety of Plecanatide in the Treatment of Chronic Idiopathic Constipation. Therap Adv Gastroenterol. DOI PubMed
3. [3] Brenner DM, Fogel R, Dorn SD, et al. (2018). Efficacy, Safety, and Tolerability of Plecanatide in Patients with Irritable Bowel Syndrome with Constipation -- Results of Two Phase 3 Randomized Clinical Trials. Am J Gastroenterol. DOI PubMed
4. [4] Miner PB Jr, Barrow L, Gao X, et al. (2019). Plecanatide for Irritable Bowel Syndrome with Constipation -- Phase III Efficacy and Safety. Am J Gastroenterol. DOI PubMed
5. [5] Shailubhai K, Comiskey S, Foss JA, et al. (2013). Plecanatide, an Oral Guanylate Cyclase C Agonist Acting Locally in the Gastrointestinal Tract, Is Safe and Well-Tolerated in Single Doses. Dig Dis Sci. DOI PubMed
6. [6] Shailubhai K, Palejwala V, Arjunan KP, et al. (2015). Plecanatide and Dolcanatide, Novel Guanylate Cyclase-C Agonists, Ameliorate Gastrointestinal Inflammation in Murine Models of Mucosal Inflammation. World J Gastrointest Pharmacol Ther. DOI PubMed
7. [7] Shailubhai K, Comiskey S, Foss JA, et al. (2015). Plecanatide, a Guanylate Cyclase C Receptor Agonist That Acts Locally in the GI Tract Has pH-Dependent Activity Mimicking Uroguanylin. Gastroenterology. DOI PubMed
8. [8] Shah ED, Kim HM, Schoenfeld P. (2018). Efficacy and Tolerability of Guanylate Cyclase-C Agonists for Irritable Bowel Syndrome with Constipation and Chronic Idiopathic Constipation -- A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Gastroenterol. DOI PubMed
9. [9] TRULANCE Prescribing Information (2024). TRULANCE (Plecanatide) Tablets for Oral Use: Full Prescribing Information. Salix Pharmaceuticals / FDA. PubMed
10. [10] Hamra FK, Forte LR, Eber SL, et al. (1993). Uroguanylin -- Structure and Activity of a Second Endogenous Peptide That Stimulates Intestinal Guanylate Cyclase. Proc Natl Acad Sci USA. DOI PubMed
11. [11] Currie MG, Fok KF, Kato J, et al. (1992). Guanylin -- An Endogenous Activator of Intestinal Guanylate Cyclase. Proc Natl Acad Sci USA. DOI PubMed
12. [12] Waldman SA, Camilleri M. (2018). Guanylate Cyclase-C as a Therapeutic Target in Gastrointestinal Disorders. Gut. DOI PubMed
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