PT-141

1. Aperçu

Le PT-141 (brémélanotide, commercialisé sous le nom de Vyleesi) est un agoniste cyclique heptapeptidique des récepteurs de la mélanocortine, dérivé de l'analogue de l'alpha-MSH surpuissant, la mélanotane II. Il a été développé par Palatin Technologies et approuvé par la FDA en juin 2019 pour le traitement du trouble du désir sexuel hypoactif (TDSH) acquis et généralisé chez les femmes préménopausées [2] [8].

Le brémélanotide est notable en tant que première thérapie approuvée par la FDA pour le TDSH qui agit par le biais du système nerveux central via les récepteurs de la mélanocortine, plutôt que par des mécanismes hormonaux ou vasculaires périphériques [6]. Le peptide a été initialement étudié comme agent de bronzage avant que ses effets pro-sexuels ne soient identifiés lors du développement clinique précoce de la mélanotane II.

Molecular Weight

1025.2 g/mol

Sequence

Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH

Half-life

~2.7 hours

Routes Studied

Subcutaneous injection (auto-injector)

FDA Status

Approved as Vyleesi for HSDD in premenopausal women (2019)

WADA Status

Not specifically listed

2. Mécanisme d'action

Activation du MC4R dans le Système Nerveux Central

Le brémélanotide est un agoniste non sélectif des récepteurs de la mélanocortine MC1R, MC3R, MC4R et MC5R. Ses effets pro-sexuels sont principalement attribués à l'activation du MC4R dans l'hypothalamus et le système limbique [6]. L'activation du MC4R dans l'aire préoptique médiale et le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus module les circuits neuronaux impliqués dans la motivation et l'excitation sexuelles.

Voies dopaminergiques et ocytocinergiques

L'activation du MC4R par le brémélanotide stimule la libération en aval de dopamine dans la voie mésolimbique et d'ocytocine par les neurones hypothalamiques [6]. Ces systèmes de neurotransmetteurs sont des médiateurs établis du désir sexuel et du comportement de liaison. Ce mécanisme central distingue le brémélanotide des inhibiteurs de la PDE5 (tels que le sildénafil), qui agissent de manière périphérique sur les muscles lisses vasculaires.

Mécanisme Central vs Périphérique

Une distinction pharmacologique clé du brémélanotide est son site d'action central. Dans les études sur la dysfonction érectile masculine, le PT-141 a produit des érections chez des hommes qui n'avaient pas répondu au sildénafil, fournissant ainsi la preuve qu'il agit par une voie fondamentalement différente de celle des médicaments ciblant le flux sanguin pénien [5]. Ce mécanisme central est censé influencer le désir et la motivation sexuels plutôt que la seule réponse d'excitation périphérique.

3. Pharmacocinétique

Absorption

Après injection sous-cutanée de 1,75 mg de brémélanotide via l'auto-injecteur, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes à un Tmax médian d'environ 1,2 heure [8]. La biodisponibilité sous-cutanée absolue est d'environ 100 %, ce qui est cohérent avec la haute solubilité aqueuse et la petite taille moléculaire du peptide [8]. L'administration dans l'abdomen par rapport à la cuisse produit une exposition comparable. La prise alimentaire au moment de l'administration de l'auto-injecteur n'altère pas de manière significative la vitesse ou l'étendue de l'absorption, de sorte que la posologie peut être administrée indépendamment du moment des repas [8].

Distribution

Le brémélanotide a un volume de distribution (Vd) d'environ 80,3 L après administration sous-cutanée, indiquant une distribution modérée au-delà du compartiment plasmatique dans les tissus [8]. La liaison aux protéines plasmatiques in vitro est d'environ 21 %, ce qui signifie que la majorité du brémélanotide circulant est non liée et pharmacologiquement active [8].

Métabolisme et Élimination

Le brémélanotide est principalement métabolisé par hydrolyse hépatique de ses liaisons peptidiques, produisant plusieurs fragments peptidiques plus petits et des acides aminés individuels [8]. Il n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur des principales enzymes du cytochrome P450, ce qui réduit le risque d'interactions médicamenteuses métaboliques [8]. La demi-vie d'élimination terminale est d'environ 2,7 heures, ce qui soutient le paradigme de la posologie à la demande avec des effets limités à la journée de la posologie [8]. La clairance rénale représente environ 64,8 % de la clairance systémique totale, le peptide et ses métabolites étant éliminés dans l'urine [8].

Populations Spéciales

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (DFG 30-89 mL/min), l'exposition au brémélanotide est modestement augmentée mais pas à un degré nécessitant un ajustement de la posologie [8]. Le brémélanotide n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'insuffisance rénale terminale. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, l'exposition est augmentée : les sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ont montré une AUC environ 50 % plus élevée par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale [8]. Le brémélanotide est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) et doit être utilisé avec prudence en cas d'insuffisance modérée [8]. Aucune différence cliniquement pertinente en termes de pharmacocinétique n'a été observée en fonction de l'âge (18-56 ans étudiés), du poids corporel ou de la race dans les analyses pharmacocinétiques de population [8].

4. Relation Dose-Réponse

Justification de la recherche de dose en phase II

La dose sous-cutanée approuvée de 1,75 mg a été sélectionnée sur la base d'études de recherche de dose en phase II qui ont évalué plusieurs niveaux de dose chez des femmes préménopausées souffrant de trouble de l'excitation sexuelle et de TDSH [1] [4]. L'étude de phase IIB de Diamond et al. a randomisé 327 femmes à recevoir du brémélanotide à 0,75 mg, 1,25 mg, 1,75 mg ou un placebo administré par voie sous-cutanée à la demande [4].

Efficacité par niveau de dose

À la dose de 0,75 mg, les améliorations du désir sexuel et des événements sexuels satisfaisants n'étaient pas statistiquement différentes du placebo [4]. La dose de 1,25 mg a produit des améliorations statistiquement significatives des critères de jugement du désir par rapport au placebo, avec une taille d'effet modérée [4]. La dose de 1,75 mg a démontré l'efficacité la plus robuste et la plus cohérente, avec des améliorations statistiquement significatives de tous les critères de jugement du désir sexuel et de la détresse, y compris le domaine du désir du FSFI, le FSDS-DAO et le nombre d'événements sexuels satisfaisants [1] [4]. La relation dose-réponse était approximativement linéaire dans la plage de 0,75 mg à 1,75 mg pour les critères de jugement du désir. Des doses plus élevées (supérieures à 1,75 mg) n'ont pas été poursuivies par voie sous-cutanée en raison de la courbe dose-réponse abrupte pour les nausées [1].

Début et durée de l'effet

Le début de l'effet pharmacologique survient avec une médiane d'environ 30 à 60 minutes après l'injection sous-cutanée, ce qui est cohérent avec le Tmax de 1,2 heure et correspond à la recommandation de la notice d'administrer au moins 45 minutes avant l'activité sexuelle prévue [8]. La durée de l'effet pro-sexuel s'étend généralement de 2 à 6 heures, bien que la variabilité individuelle soit considérable [8]. Compte tenu de la demi-vie de 2,7 heures, la fenêtre d'effet pharmacodynamique suit approximativement la période d'exposition plasmatique significative après une dose unique.

5. Applications étudiées

Trouble du désir sexuel hypoactif chez les femmes (preuves solides)

L'indication principale approuvée est le TDSH chez les femmes préménopausées. Deux essais pivots de phase III (RECONNECT 1 et 2, N combiné de 1247) ont démontré que l'injection sous-cutanée de brémélanotide à 1,75 mg améliorait significativement le désir sexuel tel que mesuré par le domaine du désir de l'indice de la fonction sexuelle féminine (FSFI-D) et réduisait significativement la détresse personnelle liée au sexe telle que mesurée par l'échelle de détresse sexuelle féminine (FSDS-DAO) par rapport au placebo [2].

Dans l'analyse intégrée, la variation moyenne par rapport à la référence du score FSFI-D était de 0,5 point supérieure avec le brémélanotide qu'avec le placebo. Le score FSDS-DAO s'est amélioré de 0,7 point de plus qu'avec le placebo. Bien que statistiquement significatives, l'ampleur clinique de ces différences a été débattue dans la littérature [2].

Les données à long terme de l'extension en ouvert ont démontré que l'efficacité était maintenue sur 12 mois, environ 65 % des patientes poursuivant le traitement [3].

Dysfonction érectile chez les hommes

Les premières études de phase II ont démontré que le PT-141 produisait des érections péniennes chez les hommes atteints de dysfonction érectile, y compris ceux qui n'avaient pas répondu au sildénafil [5]. Des doses intranasales de 7 à 20 mg étaient efficaces, mais cette voie était associée à une augmentation de la pression artérielle, ce qui a conduit à son abandon [5]. Le brémélanotide sous-cutané à faibles doses a également montré une efficacité dans la dysfonction érectile masculine lors d'un essai contrôlé [7]. Malgré des résultats précoces positifs, le brémélanotide n'a pas été poursuivi pour une approbation réglementaire dans l'indication de la dysfonction érectile masculine.

Autres effets médiés par la mélanocortine

En tant qu'agoniste de la mélanocortine, le brémélanotide a une activité théorique dans d'autres processus médiés par le MC4R, notamment la régulation de l'appétit et l'homéostasie énergétique. Cependant, ces effets n'ont pas été poursuivis cliniquement, et le schéma posologique à la demande limite l'exposition systémique aux mélanocortines.

6. Preuves cliniques

Les preuves cliniques du brémélanotide dans le TDSH sont robustes selon les normes réglementaires, reposant sur deux essais de phase III adéquats et bien contrôlés, ainsi qu'une extension de sécurité à long terme.

Essais pivots RECONNECT

Le programme RECONNECT comprenait deux essais randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo, de conception identique, incluant un total de 1247 femmes préménopausées atteintes de TDSH. Les participantes s'administraient elles-mêmes du brémélanotide à 1,75 mg ou un placebo par voie sous-cutanée à la demande avant une activité sexuelle prévue sur 24 semaines [2].

Les deux critères d'évaluation co-primaires ont été atteints dans les deux essais. Le brémélanotide a significativement augmenté le nombre d'événements sexuels satisfaisants et a significativement amélioré le score du domaine du désir du FSFI et le score de détresse FSDS-DAO par rapport au placebo [2].

Extension en ouvert

Les patientes ayant terminé les essais RECONNECT pouvaient participer à une extension en ouvert de 12 mois. L'efficacité a été maintenue et aucun nouveau signal de sécurité n'est apparu. Le taux de nausées, l'événement indésirable le plus fréquent, a diminué avec l'utilisation continue [3].

Recherche de dose en phase II

Des études antérieures de recherche de dose ont établi la dose sous-cutanée de 1,75 mg comme étant optimale, équilibrant l'efficacité par rapport à l'incidence des nausées [1] [4].

7. Posologie

La posologie approuvée par la FDA pour Vyleesi est la suivante [8] :

La dose approuvée est de 1,75 mg administrée par voie sous-cutanée dans l'abdomen ou la cuisse au moins 45 minutes avant l'activité sexuelle prévue. Pas plus d'une dose ne doit être administrée dans les 24 heures, et pas plus de 8 doses par mois sont recommandées [8]. La dose ne doit pas être ajustée en fonction du poids corporel.

Le dispositif auto-injecteur délivre une dose fixe de 1,75 mg. La voie intranasale originale étudiée dans les premières études sur la dysfonction érectile masculine (7-20 mg) a été abandonnée en raison des effets sur la pression artérielle et ne fait pas partie de la formulation approuvée [5].

8. Efficacité comparative

Brémélanotide vs Flibansérine (Addyi)

La flibansérine (Addyi), approuvée en 2015, est l'autre traitement approuvé par la FDA pour le TDSH chez les femmes préménopausées. Les deux agents diffèrent fondamentalement par leur pharmacologie et leur administration. La flibansérine est un agoniste quotidien oral de la sérotonine 5-HT1A et un antagoniste de la 5-HT2A qui nécessite un traitement continu pendant 4 à 8 semaines avant que l'efficacité complète n'apparaisse [8]. Le brémélanotide est une injection sous-cutanée à la demande avec un début d'action en 30 à 60 minutes. En termes d'efficacité, les deux agents produisent des améliorations statistiquement significatives mais modestes des critères de jugement du désir et de la détresse par rapport au placebo. Aucun essai comparatif direct n'a été mené. La flibansérine comporte un avertissement encadré concernant l'hypotension et la syncope avec la consommation d'alcool, une restriction qui ne s'applique pas au brémélanotide [8]. Inversement, le brémélanotide présente des taux plus élevés de nausées (40 % contre environ 11 % pour la flibansérine) et nécessite une auto-injection. La posologie quotidienne de la flibansérine peut être préférable pour les femmes ayant un besoin constant, tandis que le modèle à la demande du brémélanotide convient à une utilisation épisodique.

Brémélanotide vs Thérapie à la testostérone

La testostérone transdermique hors indication a été utilisée pour le TDSH chez les femmes, en particulier les femmes ménopausées, avec des méta-analyses montrant des améliorations des événements sexuels satisfaisants et du désir. La thérapie à la testostérone nécessite une application quotidienne et comporte des risques d'effets secondaires androgéniques (acné, hirsutisme, voix plus grave) lors d'une utilisation à long terme, et les données de sécurité cardiovasculaire chez les femmes restent limitées. Le brémélanotide évite complètement les effets androgéniques et ne nécessite pas d'exposition hormonale quotidienne, mais il est uniquement approuvé pour les femmes préménopausées et nécessite une injection [8].

Brémélanotide vs Inhibiteurs de la PDE5

Les inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil, tadalafil) sont approuvés pour la dysfonction érectile masculine et agissent de manière périphérique sur les muscles lisses vasculaires du pénis. Bien que parfois comparés en raison de leur domaine commun de la médecine sexuelle, le brémélanotide et les inhibiteurs de la PDE5 traitent des aspects fondamentalement différents de la fonction sexuelle : le brémélanotide cible le désir et la motivation centraux via le MC4R, tandis que les inhibiteurs de la PDE5 ciblent l'excitation périphérique (érection) via la signalisation oxyde nitrique-GMPc [5] [6]. Notamment, le PT-141 a produit des érections chez des hommes qui n'avaient pas répondu au sildénafil, confirmant les mécanismes non chevauchants [5]. Les inhibiteurs de la PDE5 n'ont pas démontré d'efficacité pour le TDSH féminin.

Brémélanotide vs Mélanotane II (Composé parent)

Le brémélanotide est un métabolite et un dérivé structurel de la mélanotane II (MT-II), un agoniste non sélectif des récepteurs de la mélanocortine initialement développé pour le bronzage. Le MT-II est administré par voie sous-cutanée et active largement le MC1R (bronzage), le MC3R, le MC4R (fonction sexuelle, appétit) et le MC5R [6]. Le brémélanotide conserve le noyau cyclique du MT-II mais a été optimisé pour un profil de sélectivité des récepteurs et des propriétés pharmacocinétiques améliorés. Contrairement au MT-II, le brémélanotide a fait l'objet d'un développement clinique rigoureux, a reçu l'approbation de la FDA et dispose d'une base de données de sécurité bien caractérisée. Le MT-II reste un peptide de recherche non réglementé avec des risques plus élevés de mélanogenèse incontrôlée, de nausées et d'effets cardiovasculaires potentiels en raison de son activation plus large des récepteurs et de sa posologie non réglementée [6].

9. Profil de sécurité amélioré

Nausées par dose

Les nausées sont l'événement indésirable limitant la dose pour le brémélanotide. Dans les études de recherche de dose en phase II, l'incidence des nausées était d'environ 8 % à 0,75 mg, 18 % à 1,25 mg et 40 % à 1,75 mg, démontrant une relation dose-réponse abrupte [1] [4] [8]. Dans les essais de phase III RECONNECT à la dose approuvée de 1,75 mg, les nausées sont survenues chez environ 40 % des patientes traitées par brémélanotide contre 1 % avec le placebo [2] [8]. Les nausées étaient généralement légères à modérées, spontanément résolutives en moins de 2 heures, et ont conduit à l'arrêt du traitement chez environ 6 % des patientes. Il est important de noter que la gravité et la fréquence des nausées ont tendance à diminuer avec l'utilisation répétée au fil du temps [3].

Pression artérielle et fréquence cardiaque

Le brémélanotide provoque des augmentations transitoires et faibles de la pression artérielle, en moyenne de 2 à 3 mmHg systolique et de 1 à 2 mmHg diastolique, les effets maximaux survenant 2 à 3 heures après la dose et se résolvant dans les 12 heures [8]. La fréquence cardiaque peut augmenter transitoirement de 2 à 3 bpm. Ces effets sont nettement inférieurs à ceux observés avec la formulation intranasale abandonnée à des doses plus élevées (7-20 mg), qui ont produit une hypertension cliniquement significative chez certains sujets [5]. Le brémélanotide n'est pas recommandé chez les patients souffrant d'hypertension non contrôlée ou de maladies cardiovasculaires connues en raison du risque théorique d'aggravation des effets hémodynamiques [8].

Hyperpigmentation focale

En raison de l'agonisme du MC1R, des zones focales d'hyperpigmentation ont été rapportées chez environ 1 % des patientes traitées par brémélanotide [8]. Les zones touchées comprennent le visage, les gencives et les seins. L'hyperpigmentation peut ne pas se résoudre complètement à l'arrêt du traitement, ce qui représente un effet cosmétique potentiellement irréversible dont les patientes doivent être informées avant de commencer le traitement [8]. Le risque semble plus faible avec le modèle de posologie à la demande par rapport à une posologie quotidienne hypothétique, car la stimulation cumulative des récepteurs de la mélanocortine est limitée.

Justification de la fréquence de dosage maximale

La restriction à un maximum d'une dose par 24 heures et pas plus de 8 doses par mois a été établie sur la base du profil pharmacocinétique (demi-vie de 2,7 heures assurant un rinçage complet dans les 24 heures) et de la base de données de sécurité, qui a principalement évalué une utilisation à une fréquence médiane de 2 à 3 fois par mois [2] [8]. Le plafond de 8 doses par mois était une mesure de précaution visant à limiter la stimulation cumulative des récepteurs de la mélanocortine et à réduire le risque d'hyperpigmentation et de tachyphylaxie, bien que des études formelles à des fréquences de dosage plus élevées n'aient pas été menées.

Insuffisance hépatique

L'exposition au brémélanotide (AUC) est augmentée d'environ 50 % chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) par rapport à ceux ayant une fonction hépatique normale [8]. Cette augmentation est attribuée à une hydrolyse hépatique réduite du peptide. Le brémélanotide est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) car l'exposition au médicament devrait être considérablement élevée, augmentant le risque de nausées, d'effets sur la pression artérielle et d'autres événements indésirables [8]. Aucun ajustement de dose n'est prévu pour une insuffisance modérée, mais la prudence est conseillée [8].

10. Sécurité et effets secondaires

Événements indésirables fréquents

Les nausées sont l'événement indésirable le plus fréquemment rapporté, survenant chez environ 40 % des patientes dans les essais cliniques contre 1 % avec le placebo [2] [8]. Les nausées sont généralement transitoires (durant moins de 2 heures), d'intensité légère à modérée, et ont tendance à diminuer avec une utilisation répétée [3]. D'autres événements indésirables fréquents comprennent les bouffées de chaleur (20 %), les réactions au site d'injection (13 %) et les maux de tête (11 %) [8].

Effets sur la pression artérielle

Le brémélanotide provoque des augmentations transitoires de la pression artérielle systolique et diastolique d'environ 2 à 3 mmHg en moyenne, se résolvant généralement dans les 12 heures [8]. La formulation intranasale à des doses plus élevées a produit des élévations plus prononcées de la pression artérielle, ce qui a conduit à l'abandon de cette voie [5]. Le brémélanotide n'est pas recommandé chez les patients souffrant d'hypertension non contrôlée ou de maladies cardiovasculaires.

Hyperpigmentation

En raison de l'agonisme du MC1R, des zones focales d'hyperpigmentation (assombrissement de la peau du visage, des gencives ou des seins) ont été rapportées chez environ 1 % des patientes dans les essais cliniques. L'hyperpigmentation peut ne pas se résoudre complètement à l'arrêt du traitement [8].

Contre-indications et Interactions

Le brémélanotide est contre-indiqué pour une utilisation concomitante avec la naltrexone ou des produits contenant de la naltrexone en raison de la diminution de l'efficacité de la naltrexone par un mécanisme impliquant des interactions entre les voies mélanocortine-opioïdes [8]. Il peut ralentir transitoirement la vidange gastrique, ce qui pourrait réduire l'absorption des médicaments oraux concomitants.

11. Statut réglementaire

Approbation par la FDA

Le brémélanotide a été approuvé par la FDA le 21 juin 2019, sous le nom de marque Vyleesi (AMAG Pharmaceuticals, par la suite acquis par Covis Pharma) pour le traitement du TDSH acquis et généralisé chez les femmes préménopausées [8]. L'approbation était basée sur les deux essais de phase III RECONNECT.

La FDA a exigé un programme d'évaluation et de stratégie d'atténuation des risques (REMS) comprenant un guide d'information pour les patients mettant en évidence les risques d'augmentation de la pression artérielle, de nausées et d'hyperpigmentation [8].

Limites de l'approbation

Vyleesi n'est pas approuvé pour le traitement du TDSH chez les femmes ménopausées, car cette population n'a pas été étudiée dans les essais pivots. Il n'est pas approuvé pour la dysfonction sexuelle masculine malgré des données positives de phase II. Il n'est pas indiqué pour l'amélioration des performances sexuelles chez les personnes sans condition de santé sexuelle diagnostiquée [8].

12. Peptides apparentés

See also: Semaglutide

13. Références

1. [1] Clayton AH, Althof SE, Kingsberg S, DeRogatis LR, Kroll R, Goldstein I, Kaminetsky J, Spana C, Lucas J, Jordan R, Portman DJ (2016). Bremelanotide for female sexual dysfunctions in premenopausal women: a randomized, placebo-controlled dose-finding trial. Womens Health (Lond). DOI PubMed
2. [2] Kingsberg SA, Clayton AH, Portman D, Williams LA, Krop J, Jordan R, Lucas J, Simon JA (2019). Bremelanotide for the treatment of hypoactive sexual desire disorder: two randomized phase 3 trials. Obstet Gynecol. DOI PubMed
3. [3] Kingsberg SA, Clayton AH, Portman D, Krop J, Jordan R, Lucas J, Simon JA (2019). Long-term safety and efficacy of bremelanotide for hypoactive sexual desire disorder. Obstet Gynecol. DOI PubMed
4. [4] Diamond LE, Earle DC, Heiman JR, Rosen RC, Perelman MA, Harning R (2006). An effect on the subjective sexual response in premenopausal women with sexual arousal disorder by bremelanotide (PT-141), a melanocortin receptor agonist. J Sex Med. DOI PubMed
5. [5] Rosen RC, Diamond LE, Earle DC, Shadiack AM, Molinoff PB (2004). Evaluation of the safety, pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of subcutaneously administered PT-141, a melanocortin receptor agonist, in healthy male subjects and in patients with an inadequate response to Viagra. Int J Impot Res. DOI PubMed
6. [6] Molinoff PB, Shadiack AM, Earle D, Diamond LE, Quon CY (2003). PT-141: a melanocortin agonist for the treatment of sexual dysfunction. Ann N Y Acad Sci. DOI PubMed
7. [7] Safarinejad MR (2008). Evaluation of the safety and efficacy of bremelanotide, a melanocortin receptor agonist, in female subjects with arousal disorder: a double-blind placebo-controlled, fixed dose, randomized study. J Sex Med. DOI PubMed
8. [8] FDA Center for Drug Evaluation and Research (2019). Vyleesi (bremelanotide) prescribing information. FDA.
9. [9] Simon JA, Kingsberg SA, Portman D, Williams LA, Krop J, Jordan R, Lucas J, Clayton AH (2019). Long-term safety and efficacy of bremelanotide for hypoactive sexual desire disorder. Obstet Gynecol. DOI PubMed