Relamorelin (RM-131)

1. Aperçu

Le relamorelin (RM-131) est un pentapeptide synthétique agoniste du récepteur de la sécrétagogie de l'hormone de croissance de type 1a (GHS-R1a), le récepteur de la ghréline, développé principalement pour le traitement des troubles de la motilité gastro-intestinale, y compris la gastroparésie diabétique et la constipation idiopathique chronique [1][2][8]. Initialement développé par Rhythm Health (plus tard Rhythm Pharmaceuticals), le relamorelin a ensuite été cédé sous licence à Allergan, puis transféré à Motus Therapeutics pour le développement clinique continu.

La gastroparésie, définie comme un retard de la vidange gastrique en l'absence d'obstruction mécanique, touche environ 1,5 à 3 % de la population et est particulièrement prévalente chez les patients atteints de diabète sucré [7][9][14]. Les options pharmacologiques actuelles sont très limitées : la métoclopramide (le seul traitement approuvé par la FDA pour la gastroparésie) comporte une mise en garde concernant la dyskinésie tardive en cas d'utilisation chronique, et l'érythromycine (utilisée hors indication comme agoniste du récepteur de la motiline) développe rapidement une tachyphylaxie [7][9][10]. Le besoin non satisfait d'agents prokinétiques sûrs et efficaces avec des mécanismes d'action nouveaux a conduit au développement d'agonistes des récepteurs de la ghréline comme nouvelle approche thérapeutique.

La ghréline, l'hormone peptidique acylée endogène de 28 acides aminés découverte par Kojima et al. en 1999, est un puissant stimulateur de la motilité gastrique par activation du GHS-R1a sur les neurones afférents vagaux et les neurones entériques dans la paroi gastrique [11][12][15]. L'administration intraveineuse de ghréline a montré qu'elle accélérait la vidange gastrique chez les volontaires sains et les patients atteints de gastroparésie [12][13]. Cependant, la ghréline native est peu pratique comme agent thérapeutique en raison de sa demi-vie très courte (~30 minutes), de la nécessité d'une administration intraveineuse et de ses effets pléiotropes, notamment la stimulation de l'appétit et la libération de GH [11][15].

Le relamorelin a été conçu pour conserver les propriétés prokinétiques de la ghréline tout en offrant une administration sous-cutanée, une pharmacocinétique améliorée et une réduction des effets hors cible [2][4][8]. Aux doses utilisées pour le traitement de la gastroparésie (10 mcg deux fois par jour), le relamorelin accélère la vidange gastrique avec des effets minimes sur la libération de GH et l'appétit, démontrant que les effets prokinétiques et neuroendocriniens de l'activation du récepteur de la ghréline peuvent être dissociés à des doses appropriées [2][4].

Type

Agoniste synthétique du récepteur de la ghréline (GHS-R1a) pentapeptidique

Poids moléculaire

~711 g/mol

Structure

Analogue pentapeptidique modifié de la ghréline (échafaudage dérivé de la ghréline dés-acylée)

Demi-vie

~0,5-1 heure (sous-cutanée)

Voies

Injection sous-cutanée

Statut FDA

En cours d'investigation (Phase 3 terminée en 2020 ; non approuvé)

Développeur

Motus Therapeutics (anciennement Allergan/Rhythm Health)

CAS Number

1380310-45-9

Indications principales

Gastroparésie diabétique, constipation idiopathique chronique

2. Mécanisme d'action

2.1 Activation du récepteur de la ghréline et motilité gastrique

Le relamorelin active le GHS-R1a sur les neurones afférents vagaux innervant l'estomac et sur les neurones entériques du plexus myentérique gastrique [6][12][16]. L'activation du récepteur déclenche une neurotransmission cholinergique excitatrice qui augmente la contractilité de la musculature lisse gastrique et améliore l'activité motrice coordonnée antro-pyloro-duodénale, accélérant ainsi la vidange des repas solides et liquides [4][6][12].

Le mécanisme prokinétique implique plusieurs niveaux :

1. Voie vagale : Le GHS-R1a sur les terminaisons nerveuses afférentes vagales dans la paroi gastrique répond aux agonistes du récepteur de la ghréline, envoyant des signaux via le nerf vague au complexe vagal dorsal du tronc cérébral, qui à son tour active les voies cholinergiques efférentes vagales vers l'estomac [6][12]. La vagotomie atténue mais n'abolit pas la réponse prokinétique, indiquant que les mécanismes vagaux et entériques locaux contribuent [6].

2. Système nerveux entérique : Le GHS-R1a est exprimé sur les neurones myentériques de l'estomac et de l'intestin grêle. L'activation directe de ces neurones par le relamorelin améliore les schémas moteurs propulsifs, y compris les complexes moteurs migrants (activité de phase III) et les contractions antrales [12][16][18].

3. Cellules interstitielles de Cajal (ICC) : Les agonistes des récepteurs de la ghréline peuvent moduler l'activité pacemaker des ICC, bien que la contribution précise à l'effet prokinétique soit encore à l'étude [16][18].

2.2 Dissociation des effets dépendante de la dose

Une caractéristique pharmacologique essentielle du relamorelin est la séparation dépendante de la dose de ses effets prokinétiques et neuroendocriniens [4]. Dans les études de phase 1 chez des volontaires sains, Shin et al. (2013) ont démontré que le relamorelin à des doses de 10 à 100 mcg accélérait la vidange gastrique de manière dose-dépendante, la dose de 10 mcg produisant un effet prokinétique robuste avec une libération minimale de GH [4]. À des doses plus élevées (100 mcg), la libération de GH était plus prononcée [4]. Cette fenêtre pharmacologique permet d'utiliser le relamorelin comme agent prokinétique à faibles doses sans élévation cliniquement significative de la GH, une propriété qui le distingue des agonistes de la ghréline moins sélectifs tels que le MK-677 ou l'anamorelin qui ont été développés spécifiquement pour leurs effets neuroendocriniens [8][10][15].

3. Pharmacocinétique

3.1 Profil pharmacocinétique détaillé

Absorption : Après injection sous-cutanée, le relamorelin est rapidement absorbé, les concentrations plasmatiques maximales (Tmax) étant atteintes dans les 15 à 30 minutes [2][4][8]. La biodisponibilité après administration sous-cutanée est élevée (estimée à plus de 80 % sur la base de la modélisation PK), ce qui est cohérent avec la petite taille du peptide (~711 Da) et ses propriétés physico-chimiques favorables [2][8]. Le relamorelin n'est pas biodisponible par voie orale en raison de sa dégradation rapide par les protéases gastro-intestinales, ce qui rend la voie sous-cutanée nécessaire [8].

Distribution : Le volume apparent de distribution est relativement faible (environ 0,3-0,5 L/kg), ce qui est cohérent avec un peptide qui se distribue principalement dans le compartiment des fluides extracellulaires [2][8]. La liaison aux protéines plasmatiques n'a pas été formellement rapportée mais devrait être faible compte tenu du caractère hydrophile du peptide [8]. Le médicament atteint rapidement les récepteurs GHS-R1a périphériques sur les neurones afférents vagaux et les neurones entériques, comme en témoigne le début des effets prokinétiques dans les 15 à 30 minutes suivant l'injection [4].

Métabolisme : Le relamorelin est dégradé par les peptidases plasmatiques et tissulaires, suivant la voie métabolique typique des petits peptides [8]. Les modifications de la séquence de la ghréline native qui confèrent l'identité du relamorelin (substitutions d'acides aminés spécifiques et incorporation d'acides aminés D) offrent une protection modeste contre la dégradation enzymatique par rapport à la ghréline native (demi-vie d'environ 10-12 minutes pour la ghréline endogène contre environ 30 minutes pour le relamorelin), mais le médicament reste à courte durée d'action [8][11][15]. Aucun métabolite actif n'a été identifié [8].

Élimination : La demi-vie d'élimination terminale est d'environ 25 à 35 minutes après administration sous-cutanée [2][4][8]. La durée d'action pharmacologiquement pertinente (effet prokinétique) dépasse la demi-vie plasmatique, avec une accélération mesurable de la vidange gastrique persistant pendant 2 à 4 heures après la dose, reflétant probablement une activation soutenue des récepteurs ou une durée de signalisation en aval au niveau neuromusculaire [4][8]. La clairance est principalement due à la dégradation médiatisée par les peptidases ; l'élimination rénale du médicament intact est négligeable [8].

Populations spéciales :

• Patients diabétiques : Dans l'étude de phase 2a, la pharmacocinétique était comparable entre les patients atteints de gastroparésie diabétique de type 1 et de type 2, sans différences cliniquement significatives en Cmax ou AUC [2][3]. Le retard de la vidange gastrique associé à la gastroparésie n'affecte pas l'absorption sous-cutanée du médicament [2].
• Insuffisance rénale : Des études PK formelles sur l'insuffisance rénale n'ont pas été rapportées, mais étant donné la clairance médiatisée par les peptidases, une accumulation significative en cas de maladie rénale n'est pas attendue [8].
• Insuffisance hépatique : On ne s'attend pas à ce que la maladie hépatique affecte significativement la clairance du relamorelin étant donné la voie de dégradation prédominamment extrahépatique par les peptidases [8].

3.2 Relation pharmacocinétique-pharmacodynamique

La courte demi-vie du relamorelin (~30 minutes) combinée à une durée pharmacodynamique plus longue (2-4 heures) soutient le schéma posologique deux fois par jour utilisé dans les essais sur la gastroparésie [1][2][4]. L'administration avant les repas (environ 30 minutes avant de manger) permet au médicament d'atteindre des concentrations maximales coïncidant avec l'ingestion du repas, maximisant l'effet prokinétique pendant la période de plus grande pertinence clinique [1][2]. La clairance rapide minimise l'accumulation systémique et réduit la probabilité d'effets hors cible liés à la GH avec un traitement chronique [4][8].

4. Relation dose-réponse

4.1 Relation dose-réponse de la vidange gastrique (Phase 1)

L'étude croisée de phase 1 chez 10 volontaires sains par Shin et al. (2013) a établi la relation dose-réponse des effets prokinétiques du relamorelin [4] :

• 10 mcg SC : Réduction du temps de demi-vidange gastrique d'environ 22 % par rapport au placebo. Cette dose a produit une amélioration robuste de la motilité gastrique avec une élévation minimale des taux sériques de GH (la GH maximale est restée inférieure à 5 ng/mL chez la plupart des sujets) [4].
• 30 mcg SC : Réduction du temps de demi-vidange gastrique d'environ 28 % par rapport au placebo. L'élévation de la GH était modeste (GH maximale de 5-15 ng/mL), cliniquement insignifiante et transitoire [4].
• 100 mcg SC : Réduction du temps de demi-vidange gastrique d'environ 36 % par rapport au placebo. À cette dose, la libération de GH était plus prononcée (GH maximale de 15-40 ng/mL), démontrant que la fenêtre thérapeutique pour les effets prokinétiques sans stimulation significative de la GH se situe dans la partie inférieure de la gamme de doses [4].

4.2 Dissociation prokinétique vs neuroendocrine

Les données dose-réponse révèlent une propriété pharmacologique critique : la CE50 pour les effets sur la motilité gastrique est substantiellement inférieure à la CE50 pour la libération de GH [4][8]. À 10 mcg, le relamorelin atteint environ 60-70 % de l'effet prokinétique maximal tout en produisant moins de 15 % de la stimulation maximale de la GH [4]. Cette dissociation reflète probablement une réserve de récepteurs et une efficacité de couplage différentielles au niveau des GHS-R1a vagaux/entériques (voie prokinétique) par rapport aux GHS-R1a hypophysaires (voie de la GH), les récepteurs périphériques ayant une réserve de récepteurs plus élevée qui permet une réponse quasi maximale à une occupation fractionnaire plus faible des récepteurs [4][8][15].

4.3 Relation dose-réponse clinique pour la gastroparésie

Dans l'essai de phase 2a sur la gastroparésie diabétique, la dose de 10 mcg deux fois par jour a été sélectionnée sur la base des données de phase 1 comme le meilleur équilibre entre l'efficacité prokinétique et les effets neuroendocriniens minimaux [2][3] :

• Le temps de demi-vidange gastrique a été réduit de 26,5 minutes par rapport au placebo (p = 0,002) [2].
• La proportion de repas retenus à 2 heures a diminué de 58 % à 40 % [2].
• Les épisodes de vomissements ont été réduits de 60 % par rapport au placebo [2][3].
• Aucune augmentation dose-dépendante de la GH ou de l'IGF-1 n'a été observée avec un traitement chronique de 10 mcg pendant 4 semaines [2].

4.4 Relation dose-réponse du transit colique

Dans l'essai de phase 2 sur la constipation chronique, les doses de 10 mcg et 30 mcg une fois par jour ont accéléré le transit colique, la dose de 30 mcg montrant des effets numériquement plus importants sur le temps de vidange du côlon ascendant [5]. La relation dose-réponse pour le transit colique semblait plus linéaire que pour la vidange gastrique, suggérant que des doses plus élevées pourraient être nécessaires pour les effets sur le tractus gastro-intestinal inférieur par rapport à l'activité prokinétique du tractus gastro-intestinal supérieur [5].

5. Preuves cliniques

5.1 Phase 2a dans la gastroparésie diabétique

Shin et al. (2013) ont mené un essai de phase 2a randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, chez 70 patients atteints de gastroparésie diabétique de type 1 ou 2 [2][3]. Les patients ont reçu 10 mcg de relamorelin par voie sous-cutanée deux fois par jour ou un placebo pendant 4 semaines. Le relamorelin a significativement accéléré la vidange gastrique des solides, réduisant le temps de demi-vidange gastrique de 26,5 minutes par rapport au placebo (p = 0,002) [2]. Les épisodes de vomissements ont été réduits d'environ 60 % par rapport au placebo [2][3]. Le médicament a été bien toléré, les réactions au site d'injection étant l'événement indésirable le plus fréquent [2].

5.2 Phase 2b dans la gastroparésie diabétique

Lembo et al. (2016 ; publié en 2019) ont rapporté l'essai de phase 2b, incluant 393 patients atteints de gastroparésie diabétique (diabète de type 1 et 2) randomisés pour recevoir 10 mcg de relamorelin deux fois par jour ou un placebo pendant 12 semaines [1]. Le critère d'évaluation principal d'accélération de la vidange gastrique a été atteint avec une haute signification statistique (valeur p inférieure à 0,001) [1]. La fréquence des vomissements a été significativement réduite, en particulier dans le sous-groupe de diabète de type 1 [1]. Cependant, le critère d'évaluation composite des symptômes de gastroparésie (score GCSI) n'a pas atteint la signification statistique pour la population globale, bien que des améliorations significatives aient été observées dans les sous-domaines des vomissements et des nausées [1]. Cette discordance entre l'amélioration objective de la vidange gastrique et le rapport subjectif des symptômes a été un défi constant dans le développement de médicaments pour la gastroparésie [9][10].

5.3 Phase 2 dans la constipation chronique

Acosta et al. (2017) ont mené un essai contrôlé randomisé de phase 2 chez 107 femmes atteintes de constipation idiopathique chronique [5]. Le relamorelin à 10 mcg ou 30 mcg par voie sous-cutanée une fois par jour pendant 28 jours a significativement accéléré le transit colique global (critère d'évaluation principal) et augmenté le nombre de selles spontanées complètes par semaine par rapport au placebo [5]. Le temps de demi-vidange du côlon ascendant a été significativement réduit aux deux doses [5]. Ces résultats ont soutenu l'utilité potentielle du relamorelin au-delà de la gastroparésie pour les troubles de la motilité du tractus gastro-intestinal inférieur.

5.4 Programme de phase 3

Les essais de phase 3 dans la gastroparésie diabétique (programme PLEDGE, études RLM-MD-01 et RLM-MD-02) ont été lancés sous le parrainage d'Allergan en 2019. Cependant, suite à l'acquisition d'Allergan par AbbVie, les deux études de phase 3 ont été arrêtées en septembre-octobre 2020. Les raisons de l'arrêt n'ont pas été divulguées publiquement en détail, mais on pense qu'elles sont liées au paysage réglementaire difficile pour les critères d'évaluation de la gastroparésie et à la difficulté de traduire les améliorations de la vidange gastrique en critères de symptômes acceptables par la FDA. En 2026, aucune société n'a annoncé publiquement de plans pour reprendre le développement de phase 3 du relamorelin, bien que le composé reste l'un des agonistes des récepteurs de la ghréline les plus avancés cliniquement pour les troubles de la motilité gastro-intestinale. Une méta-analyse de 2023 des données de phase 2 du relamorelin a confirmé son efficacité dans l'accélération de la vidange gastrique et la réduction des vomissements dans la gastroparésie diabétique [9][10][17].

6. Efficacité comparative

6.1 Relamorelin vs Metoclopramide

La métoclopramide est le seul médicament approuvé par la FDA pour la gastroparésie, agissant comme un antagoniste des récepteurs dopaminergiques D2 et un faible agoniste 5-HT4 [7][9][14]. Bien qu'il n'y ait pas d'essais comparatifs directs, la comparaison des données cliniques respectives révèle des distinctions importantes :

• Mécanisme : La métoclopramide agit par antagonisme dopaminergique D2 central et périphérique et agonisme 5-HT4 ; le relamorelin agit par agonisme GHS-R1a – un mécanisme entièrement distinct qui n'implique pas les voies dopaminergiques [7][8][10].
• Efficacité prokinétique : La métoclopramide accélère la vidange gastrique d'environ 20-30 % aux doses standard (10 mg quatre fois par jour) ; le relamorelin a produit une réduction de 26-36 % du temps de demi-vidange gastrique selon la dose [1][4][7]. Les deux semblent comparables en termes d'accélération de la vidange gastrique.
• Soulagement des symptômes : La métoclopramide procure des effets antiémétiques par antagonisme central des D2 dans la zone de gâchette des chimiorécepteurs, un mécanisme d'action indépendant de son action prokinétique ; le relamorelin réduit les vomissements principalement par une amélioration de la vidange gastrique plutôt que par des effets antiémétiques centraux [1][7][9].
• Risque de dyskinésie tardive : La métoclopramide comporte une mise en garde de la FDA concernant la dyskinésie tardive, survenant chez 1 à 10 % des patients en cas d'utilisation chronique ; la FDA recommande de limiter le traitement à 12 semaines [7][9]. Le relamorelin ne présente aucun risque d'effets extrapyramidaux, car il n'interagit pas avec les récepteurs dopaminergiques [1][8].
• Durée du traitement : La métoclopramide est limitée à 12 semaines par l'étiquetage de la FDA ; le relamorelin a été étudié pendant 12 semaines en phase 2b sans signaux de sécurité empêchant une utilisation plus longue [1][7].
• Prolongation du QTc : La métoclopramide est associée à une prolongation du QT ; le relamorelin n'a montré aucun effet sur la conduction cardiaque [1][7].
• Voie d'administration : Les deux sont des options injectables (la métoclopramide est disponible par voie IV/IM/orale ; le relamorelin est uniquement SC). La métoclopramide a l'avantage de la disponibilité orale, tandis que la voie SC du relamorelin peut améliorer l'observance chez les patients atteints de gastroparésie sévère dont l'absorption orale est peu fiable [1][2][9].

6.2 Relamorelin vs Erythromycine

L'érythromycine, un antibiotique macrolide utilisé hors indication, active les récepteurs de la motiline sur la musculature lisse gastrique et les neurones entériques [7][16] :

• Puissance prokinétique : L'érythromycine IV est l'un des prokinétiques les plus puissants connus, accélérant la vidange gastrique de 30 à 50 % de manière aiguë. L'érythromycine orale est moins puissante. L'accélération de 22 à 36 % du relamorelin est quelque peu inférieure à celle de l'érythromycine IV mais obtenue par un mécanisme plus durable [7][10][16].
• Tachyphylaxie : La limitation critique de l'érythromycine est la tachyphylaxie rapide (tolérance) qui se développe dans les 1 à 4 semaines d'utilisation orale continue, la rendant inefficace pour un traitement chronique [7][16]. Le relamorelin n'a montré aucune preuve de tachyphylaxie jusqu'à 12 semaines de traitement deux fois par jour dans l'essai de phase 2b, avec une accélération soutenue de la vidange gastrique pendant toute la période de traitement [1][2][8].
• Préoccupations liées aux antibiotiques : L'utilisation chronique d'érythromycine soulève des préoccupations concernant la résistance aux antimicrobiens, les effets secondaires gastro-intestinaux (crampes, diarrhée) et les interactions médicamenteuses (inhibition du CYP3A4, prolongation du QT). Le relamorelin n'a aucune activité antibiotique et n'interagit pas avec les enzymes du cytochrome P450 [1][7][8].
• Voie d'administration : L'érythromycine est disponible par voie orale et IV ; le relamorelin nécessite une injection SC [7].

6.3 Relamorelin vs Prucalopride

Le prucalopride est un agoniste sélectif des récepteurs 5-HT4 approuvé pour la constipation idiopathique chronique (pas spécifiquement pour la gastroparésie) [9][10] :

• Indication approuvée : Le prucalopride est approuvé pour la constipation chronique ; le relamorelin a été étudié dans la gastroparésie et la constipation [5][9].
• Spécificité gastro-intestinale : Le prucalopride accélère principalement le transit colique et a des effets modestes sur la vidange gastrique ; le relamorelin a des effets robustes sur la vidange gastrique et le transit colique [4][5][9].
• Voie d'administration : Le prucalopride est oral (1-2 mg par jour) ; le relamorelin nécessite une injection SC – un inconvénient de commodité important pour le relamorelin dans le contexte de la constipation [5][9].
• Sécurité cardiaque : Les premiers agonistes 5-HT4 (cisapride, tégasérod) ont été retirés du marché en raison d'arythmies cardiaques ; le prucalopride a un profil de sécurité cardiaque propre en raison de sa haute sélectivité. Le relamorelin a également montré des préoccupations de sécurité cardiaque nulles [1][5][9].
• Mécanisme prokinétique : Les mécanismes sont complémentaires plutôt que compétitifs : l'agonisme 5-HT4 améliore la libération d'acétylcholine des neurones entériques, tandis que l'agonisme GHS-R1a active les voies vagales-entériques. Théoriquement, une thérapie combinée pourrait être synergique [9][16].

6.4 Relamorelin vs Dompéridone

La dompéridone, un antagoniste périphérique des D2 disponible en dehors des États-Unis, ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique et évite donc les effets extrapyramidaux médiatisés par le SNC [7][9] :

• Risque extrapyramidal : La dompéridone évite le risque de dyskinésie tardive (contrairement à la métoclopramide) mais a été associée à une prolongation du QT et à des arythmies cardiaques (surtout à des doses plus élevées ou chez les patients ayant une maladie cardiaque préexistante) [7][9]. Le relamorelin n'a montré aucun effet sur la conduction cardiaque [1].
• Efficacité prokinétique : La dompéridone accélère modestement la vidange gastrique (amélioration de 15-25 %) ; comparable ou légèrement inférieure au relamorelin [7][9].
• Disponibilité : La dompéridone n'est pas approuvée par la FDA et n'est disponible aux États-Unis que dans le cadre d'un programme spécial d'utilisation compassionnelle. Le relamorelin est expérimental dans le monde entier [7][9].

6.5 Résumé : Positionnement du Relamorelin

Le relamorelin répond aux limitations fondamentales des thérapies existantes pour la gastroparésie : il offre une efficacité prokinétique soutenue sans tachyphylaxie (contrairement à l'érythromycine), ne présente aucun risque extrapyramidal ou de dyskinésie tardive (contrairement à la métoclopramide) et ne prolonge pas l'intervalle QT (contrairement à la dompéridone) [1][8][10]. Son nouveau mécanisme d'action sur les récepteurs de la ghréline offre une approche thérapeutique véritablement différenciée. Les principales limitations sont la nécessité d'une injection sous-cutanée et les données incomplètes de phase 3.

7. Posologie

Dans les essais cliniques pour la gastroparésie diabétique, le relamorelin a été administré à 10 mcg par voie sous-cutanée deux fois par jour, environ 30 minutes avant les repas du matin et du soir [1][2]. Pour la constipation chronique, des doses de 10 à 30 mcg par voie sous-cutanée une fois par jour ont été étudiées [5].

8. Profil de sécurité amélioré

8.1 Résumé général de la sécurité

Le relamorelin a été bien toléré chez plus de 500 patients exposés dans les essais cliniques de phase 1, phase 2a et phase 2b [1][2][4][5]. Aucun événement indésirable grave attribuable au relamorelin n'a été rapporté dans aucune étude clinique [1][2]. Le profil de sécurité est cohérent avec un peptide agissant de manière périphérique avec des effets hors cible systémiques minimaux.

8.2 Profil des événements indésirables

Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés comprennent [1][2][4][5] :

• Réactions au site d'injection : Érythème léger, prurit ou induration au site d'injection SC, rapportés chez environ 5 à 8 % des patients. Tous étaient de grade 1 (léger) et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement [1][2].
• Diarrhée : Rapportée chez 3 à 7 % des patients, plus fréquente à des doses plus élevées (30 mcg), et cohérente avec le mécanisme d'action prokinétique. Généralement légère et auto-limitée [1][5].
• Nausées : Légères et transitoires, rapportées chez 2 à 4 % des patients. Paradoxalement moins fréquentes qu'avec le placebo dans certaines analyses, possiblement en raison de l'amélioration de la vidange gastrique [1].
• Douleur abdominale/crampes : Légère, rapportée chez 1 à 3 %, cohérente avec une augmentation de la motilité gastro-intestinale [1][5].
• Maux de tête : Rapportés chez 1 à 3 % des patients, comparables aux taux du placebo [1][2].

8.3 Sécurité neuroendocrine

À la dose prokinétique thérapeutique de 10 mcg deux fois par jour [1][2][4] :

• Hormone de croissance : Aucune élévation soutenue cliniquement significative de la GH sérique n'a été observée. Des élévations transitoires et modestes de la GH (GH maximale inférieure à 5 ng/mL) sont survenues dans les 30 à 60 minutes suivant l'injection et sont revenues à la normale en 2 heures. Ces niveaux sont dans la plage physiologique et n'ont pas produit d'effets cliniques [1][2][4].
• IGF-1 : Aucune modification significative des taux sériques d'IGF-1 n'a été observée avec un traitement chronique sur 4 à 12 semaines, confirmant que les élévations transitoires de la GH ne se sont pas traduites par une activation soutenue de l'axe somatotrope [1][2].
• Appétit et poids corporel : Aucune stimulation de l'appétit ni prise de poids n'a été observée à 10 mcg deux fois par jour pendant 12 semaines, confirmant davantage la dissociation des effets prokinétiques des effets métaboliques [1][2].
• Cortisol et prolactine : Aucun effet sur la sécrétion de cortisol ou de prolactine n'a été observé, contrairement aux agonistes GHS-R1a moins sélectifs tels que le GHRP-6 [1][4].

8.4 Sécurité cardiovasculaire

• Intervalle QTc : Aucune prolongation cliniquement significative du QTc n'a été observée dans aucune étude clinique [1][2].
• Pression artérielle et fréquence cardiaque : Aucune modification cliniquement significative des signes vitaux n'a été rapportée [1][2].
• Événements cardiaques : Aucun événement indésirable cardiaque n'a été rapporté dans l'ensemble du programme clinique [1][2].

8.5 Absence de tachyphylaxie

Contrairement à l'érythromycine, qui développe une tolérance en 1 à 4 semaines d'utilisation continue, le relamorelin a démontré une efficacité prokinétique soutenue sur toute la période de traitement de 12 semaines dans l'essai de phase 2b, sans aucune preuve de diminution de la réponse de la vidange gastrique [1][7]. Cette efficacité soutenue est essentielle pour une thérapie de la gastroparésie destinée à une utilisation chronique et représente un avantage pharmacologique majeur [1][8].

8.6 Absence d'effets extrapyramidaux

En tant qu'agoniste du récepteur de la ghréline sans interaction avec les récepteurs dopaminergiques, le relamorelin ne présente aucun risque d'effets secondaires extrapyramidaux (dystonie aiguë, akathisie, parkinsonisme) ou de dyskinésie tardive qui limitent l'utilisation de la métoclopramide [1][7][8]. Aucun trouble du mouvement d'aucune sorte n'a été rapporté dans aucune étude clinique [1][2].

8.7 Immunogénicité

La formation d'anticorps anti-médicament n'a pas été rapportée comme une préoccupation clinique dans les études publiées sur le relamorelin [1][2]. La petite taille du peptide (~711 Da) est inférieure au seuil typique de réponses immunogènes robustes, bien que les données d'immunogénicité à long terme d'une administration chronique (plus de 12 semaines) soient limitées en attendant l'achèvement de la phase 3 [8].

8.8 Populations spéciales

• Patients diabétiques : Le profil de sécurité était cohérent entre les patients diabétiques de type 1 et de type 2, sans exacerbation du contrôle glycémique [1][2][3].
• Effets glycémiques : Le relamorelin n'a pas modifié significativement les niveaux d'HbA1c ou de glucose à jeun sur 12 semaines de traitement, malgré une accélération de la vidange gastrique pouvant affecter la cinétique du glucose postprandial [1][2].
• Interactions médicamenteuses : Aucune interaction médicamenteuse pharmacocinétique significative n'a été identifiée. Le relamorelin n'inhibe ni n'induit les enzymes du CYP450 [8].

9. Peptides apparentés

See also: Anamorelin, MK-677 (Ibutamoren), GHRP-6, Ipamorelin

• Anamorelin -- Agoniste oral du GHS-R1a approuvé au Japon pour la cachexie cancéreuse. Contrairement au relamorelin, développé pour des effets anabolisants et de stimulation de l'appétit plutôt que pour une activité prokinétique.

• MK-677 (Ibutamoren) -- Agoniste oral non peptidique du GHS-R1a avec une longue demi-vie (~24 heures). Principalement étudié pour la composition corporelle et le vieillissement, pas pour la motilité gastro-intestinale.

• GHRP-6 -- Agoniste synthétique hexapeptidique du GHS-R1a. Connu pour stimuler la motilité gastrique mais stimule également fortement l'appétit et la libération de GH/cortisol.

• Ipamorelin -- Agoniste peptidique sélectif du GHS-R1a avec des effets minimaux sur le cortisol et la prolactine. Non développé pour les indications de motilité gastro-intestinale.

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