Semax

1. Vue d'ensemble

Le Semax est un heptapeptide synthétique de séquence Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro, correspondant au fragment ACTH(4-7) auquel un tripeptide C-terminal Pro-Gly-Pro a été ajouté pour améliorer la stabilité métabolique [6]. Il a été développé dans les années 1980 à l'Institut de Génétique Moléculaire de l'Académie Russe des Sciences sous la direction de Nikolai Myasoedov et Igor Ashmarin.

En Russie, le Semax est approuvé en tant que produit pharmaceutique et est disponible sous forme de solution intranasale à 0,1 % et 1 %. Les indications approuvées en Russie comprennent le traitement de l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu, des troubles cognitifs d'origine diverse et des ulcères gastroduodénaux [6]. En dehors de la Russie, le Semax n'a aucune approbation réglementaire et reste classé comme composé de recherche.

Poids moléculaire

813.93 g/mol

Séquence

Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro

Demi-vie

Plusieurs minutes dans le plasma ; les métabolites actifs peuvent persister plus longtemps

Voies étudiées

Intranasale (principale), intraveineuse

Statut FDA

Non approuvé en dehors de la Russie

Statut WADA

Non spécifiquement répertorié

2. Mécanisme d'action

Le Semax exerce ses effets par plusieurs mécanismes proposés, bien que la contribution relative de chaque voie reste à l'étude.

Régulation à la hausse du BDNF et des facteurs neurotrophiques

Le mécanisme le plus constamment rapporté implique la régulation à la hausse du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF). L'administration intranasale de Semax chez le rat a entraîné une augmentation rapide de l'expression de l'ARNm du BDNF dans l'hippocampe et le prosencéphale basal [1] [5]. Le Semax augmente également l'expression du facteur de croissance nerveuse (NGF) et du récepteur TrkB, qui médie la signalisation du BDNF [5] [8].

Interaction avec le système mélanocortine

En tant que dérivé de l'ACTH(4-10), le Semax interagit avec les récepteurs de la mélanocortine, bien qu'il manque de l'activité stéroïdogène de l'ACTH complète. Le système mélanocortine est impliqué dans l'apprentissage, la mémoire, l'attention et les réponses au stress [6]. Contrairement à l'ACTH, le Semax ne stimule pas la sécrétion de cortisol surrénalien aux doses thérapeutiques.

Effets monoaminergiques

Le Semax module la neurotransmission dopaminergique et sérotoninergique. Des études sur des rongeurs ont démontré une augmentation du renouvellement de la dopamine et de la sérotonine dans le striatum et le noyau accumbens après administration intranasale [1].

Inhibition de l'énképhalinase

Le motif Pro-Gly-Pro C-terminal du Semax agit comme un substrat et un inhibiteur des enzymes dégradant les enképhalines (énképhalinases), ce qui peut prolonger l'action des peptides opioïdes endogènes et contribuer aux effets analgésiques et neuroprotecteurs [6].

3. Applications étudiées

Amélioration cognitive

Dans une étude contrôlée par placebo chez des volontaires humains en bonne santé, une dose intranasale unique de Semax a amélioré les performances aux tâches d'attention et de mémoire à court terme [4]. Des études animales ont constamment montré une amélioration de l'apprentissage et de la mémoire dans des paradigmes de labyrinthe et d'évitement passif [6]. Les effets cognitifs sont considérés comme étant médiés par la plasticité synaptique dépendante du BDNF.

Récupération après un AVC

Les preuves cliniques les plus solides pour le Semax proviennent d'essais russes sur l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu. Dans un essai randomisé de 100 patients, le Semax intranasal à 12 mg/jour pendant 5 jours a accéléré la récupération neurologique par rapport aux soins standard [3]. Des modèles animaux d'ischémie cérébrale ont démontré que le Semax réduit la mort neuronale dans l'hippocampe et active la transcription des facteurs neurotrophiques après une lésion ischémique [2] [8].

Neuroprotection

Au-delà de l'AVC, le Semax a montré des effets neuroprotecteurs dans divers modèles animaux de lésion neuronale. Il réduit les marqueurs de stress oxydatif, atténue l'excitotoxicité glutamatergique et favorise la survie neuronale dans des modèles d'ischémie globale incomplète [2]. Ces effets sont attribués aux actions neurotrophiques et anti-inflammatoires combinées du peptide.

Lésion de la moelle épinière (2025)

Liu et al. (2025) ont démontré dans une étude préclinique que le Semax favorisait la récupération fonctionnelle après une lésion de la moelle épinière (LME) chez des souris femelles [12]. Le séquençage de l'ARN a révélé que le Semax régulait la protéase spécifique de l'ubiquitine USP18. La pharmacologie des réseaux et le docking moléculaire ont identifié le récepteur opioïde mu (Oprm1) comme une cible clé du Semax. Le peptide a inhibé la pyroptose liée à la perméabilisation de la membrane lysosomale (LMP) et a réduit le stress oxydatif et la neuroinflammation, favorisant la récupération de la LME par une voie de désubiquitination récepteur opioïde mu/USP18/FTO. Cette étude a identifié un nouveau mécanisme d'action pour le Semax, distinct de ses voies mélanocortine et neurotrophique établies.

Maladie d'Alzheimer (2025)

Une étude de 2025 a évalué le Semax et un dérivé modifié dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer [13]. Les deux peptides ont amélioré les fonctions cognitives dans plusieurs tests comportementaux. L'examen histologique a montré une réduction des inclusions amyloïdes dans le cortex et l'hippocampe. Ces résultats s'ajoutent à la base de preuves croissante du Semax pour les applications dans les maladies neurodégénératives et démontrent un potentiel élevé pour le développement de stratégies thérapeutiques ciblant la pathologie d'Alzheimer.

Trouble du déficit de l'attention avec hyperactivité (TDAH)

Des rapports cliniques préliminaires russes ont décrit des améliorations de l'attention et des mesures comportementales chez des enfants atteints de TDAH traités avec du Semax intranasal, bien que les données d'essais cliniques bien contrôlés pour cette indication soient limitées [7].

4. Pharmacocinétique

Absorption intranasale et pénétration de la BHE

Le Semax est administré exclusivement par voie intranasale, qui exploite les voies nerveuses olfactives et trijéminales pour contourner la barrière hémato-encéphalique (BHE). Des études animales utilisant du Semax radiomarqué ont démontré des niveaux détectables de peptide dans le tissu cérébral dans les 1 à 3 minutes suivant l'application intranasale [10]. La biodisponibilité intranasale est estimée à environ 60 à 70 % par rapport à l'administration intraveineuse, ce qui est exceptionnellement élevé pour un composé peptidique. La preuve directe de la pénétration de la BHE provient d'études montrant des augmentations rapides de l'expression de l'ARNm du BDNF dans les structures cérébrales profondes (hippocampe, prosencéphale basal) dans les 20 à 30 minutes suivant l'administration intranasale, ce qui est cohérent avec un accès direct au système nerveux central plutôt qu'un mécanisme médié par la périphérie [1] [5].

Demi-vie et métabolisme

La demi-vie plasmatique du Semax intact est très courte, de l'ordre de 2 à 3 minutes, reflétant une dégradation enzymatique rapide par les carboxypeptidases sériques, les aminopeptidases et d'autres protéases plasmatiques [10] [6]. Cependant, la durée d'action pharmacologique dépasse considérablement la demi-vie plasmatique. Cette divergence s'explique par deux facteurs : une distribution tissulaire rapide dans le compartiment du SNC où la dégradation enzymatique est plus lente, et la génération de métabolites actifs (y compris le tripeptide Pro-Gly-Pro et les fragments ACTH(4-7)) qui conservent une activité biologique.

L'extension de stabilité Pro-Gly-Pro

Le tripeptide Pro-Gly-Pro C-terminal représente un choix de conception pharmacologique délibéré qui distingue le Semax de l'ACTH(4-7) native (Met-Glu-His-Phe). L'ACTH(4-7) non modifiée a une demi-vie plasmatique inférieure à 30 secondes en raison d'un clivage rapide par la carboxypeptidase. L'extension Pro-Gly-Pro confère une stabilité enzymatique environ 10 fois supérieure en créant une extrémité C-terminale riche en proline qui résiste à la dégradation par la carboxypeptidase [6] [10]. De plus, le fragment Pro-Gly-Pro possède une activité biologique indépendante, y compris des propriétés anti-inflammatoires et la capacité de stimuler l'expression des facteurs neurotrophiques [8]. Cela signifie que la dégradation métabolique du Semax génère des fragments bioactifs plutôt que des produits inactifs, prolongeant ainsi la fenêtre pharmacologique au-delà de ce que suggérerait la demi-vie du composé parent.

5. Preuves cliniques

Les données des essais cliniques sur le Semax proviennent presque exclusivement de publications russes. L'essai de récupération après AVC par Gusev et al. représente l'étude publiée la plus rigoureuse méthodologiquement, démontrant le bénéfice du Semax intranasal à haute dose dans l'AVC ischémique aigu [3]. L'étude sur l'amélioration cognitive par Kaplan et al. a montré des effets aigus sur l'attention chez des volontaires sains [4].

Il convient de noter que ces essais ont généralement été menés avant l'adoption généralisée des normes internationales de déclaration des essais (CONSORT, etc.), et beaucoup ne sont disponibles que dans des revues en langue russe. La réplication indépendante des résultats cliniques par des groupes de recherche non russes n'a pas été publiée. Aucun essai enregistré sur ClinicalTrials.gov ou des registres d'essais occidentaux équivalents n'a été identifié.

6. Relations dose-réponse

Gamme de doses nootropiques

La gamme de doses nootropiques (améliorant la cognition) du Semax est de 50 à 600 mcg par administration par voie intranasale, généralement administrée 2 à 3 fois par jour. La formulation russe à 0,1 % délivre environ 50 mcg par goutte, avec un dosage nootropique standard de 3 à 6 gouttes par narine par séance [6]. À ces doses, les principaux effets pharmacologiques comprennent une amélioration de l'attention, une meilleure mémoire de travail et une augmentation de la vitesse de traitement, avec un début d'action dans les 15 à 30 minutes et des effets notables durant 4 à 8 heures malgré la courte demi-vie plasmatique [4]. Le début d'action rapide est cohérent avec la modulation directe des neurotransmetteurs (renouvellement dopaminergique et sérotoninergique), tandis que les effets soutenus sur plusieurs heures reflètent la cascade plus lente de régulation des facteurs neurotrophiques.

Gamme de doses neuroprotectrices

Les applications neuroprotectrices emploient des doses considérablement plus élevées. L'essai sur l'AVC par Gusev et al. a utilisé 12 mg/jour (12 000 mcg), soit environ 20 fois plus que les doses nootropiques standard [3]. La formulation russe à 1 % (environ 500 mcg par goutte) est spécifiquement désignée pour ces scénarios cliniques. À des doses plus élevées, le Semax active des programmes d'expression génique plus larges, y compris des voies anti-apoptotiques, la modulation inflammatoire et des gènes de remodelage vasculaire [8] [11].

Changements d'expression génique selon les doses

L'analyse du transcriptome à l'échelle du génome a révélé que le Semax produit des changements d'expression génique dose-dépendants, avec plus de 100 gènes significativement affectés dans le tissu cérébral de rat [9]. À des doses plus faibles (gamme nootropique), les changements prédominants impliquent des gènes à réponse immédiate associés à la plasticité synaptique (Fos, Egr1, Arc) et à l'expression des récepteurs des neurotransmetteurs. À des doses plus élevées (gamme neuroprotectrice), des groupes de gènes supplémentaires sont recrutés, y compris ceux impliqués dans la modulation immunitaire, l'angiogenèse et les voies de survie neuronale [9] [11]. Ce profil d'expression génique dose-dépendant soutient l'idée que les effets nootropiques et neuroprotecteurs représentent un continuum plutôt que des mécanismes distincts.

Début, durée et calendrier

Les effets cognitifs subjectifs sont généralement rapportés dans les 15 à 30 minutes suivant l'administration intranasale à des doses nootropiques. La régulation à la hausse des facteurs neurotrophiques (BDNF, NGF) commence dans les 20 à 30 minutes et atteint un pic entre 1,5 et 3 heures [1] [5]. Les changements d'expression génique atteignent un pic entre 3 et 6 heures et certains persistent pendant 24 heures après une dose unique [9]. À des fins nootropiques, les informations de prescription russes recommandent des cures de 3 à 14 jours, suggérant des effets neurotrophiques cumulatifs qui s'accumulent sur plusieurs administrations. Des cures prolongées au-delà de 14 jours n'ont pas été étudiées systématiquement.

7. Posologie dans la recherche publiée

Les doses suivantes ont été utilisées dans la recherche publiée. Ce ne sont pas des recommandations et ne doivent pas être interprétées comme des conseils thérapeutiques.

La formulation russe disponible dans le commerce (Semax 0,1 %) délivre environ 50 mcg par goutte. La formulation à 1 % est prescrite pour des conditions neurologiques plus graves et délivre environ 500 mcg par goutte [6].

8. Efficacité comparative

Semax vs Selank

Le Semax et le Selank sont tous deux des heptapeptides intranasaux développés en Russie, mais ils ciblent différentes voies pharmacologiques et sont considérés comme des agents complémentaires plutôt que concurrents. Le Semax est dérivé de l'ACTH(4-10) et module principalement le système mélanocortine, la neurotransmission dopaminergique/sérotoninergique et l'expression du BDNF, produisant principalement des effets nootropiques et neuroprotecteurs. Le Selank est dérivé du tétrapeptide endogène tuftsin et module principalement le système GABAergique et le métabolisme des enképhalines, produisant principalement des effets anxiolytiques et immunomodulateurs. Dans la pratique clinique russe, les deux peptides sont parfois utilisés simultanément (Semax pour l'amélioration cognitive, Selank pour la réduction de l'anxiété) en raison du fait que leurs mécanismes ne se chevauchent pas. Aucun essai clinique comparatif direct entre les deux n'a été publié, mais ils partagent les avantages de la délivrance intranasale, de la courte demi-vie plasmatique et des profils de sécurité favorables.

Semax vs Piracétam et nootropiques classiques

Comparé au piracétam et à d'autres nootropiques de la classe des racétams, le Semax agit par un mécanisme fondamentalement différent. Les racétams modulent principalement les récepteurs AMPA et acétylcholine avec des effets cognitifs relativement subtils. Le Semax agit par la régulation à la hausse des facteurs neurotrophiques (BDNF, NGF), l'activation des récepteurs de la mélanocortine et la modulation monoaminergique, représentant un spectre plus large d'activité neurobiologique [1] [5] [6]. Des études comparatives sur animaux suggèrent que le Semax produit des effets plus robustes sur la consolidation de la mémoire que le piracétam, en particulier dans les modèles de déficience cognitive plutôt que d'amélioration de base. Cependant, les données de comparaison clinique directe chez l'homme font défaut.

N-Acétyl Semax et N-Acétyl Semax Amidate

Deux versions modifiées du Semax sont disponibles auprès de fournisseurs de produits chimiques de recherche : le N-Acétyl Semax (NASA) et le N-Acétyl Semax Amidate (NASA-Amidate). Le N-Acétyl Semax présente un groupe acétyle sur la méthionine N-terminale, ce qui réduit la dégradation par les aminopeptidases et augmenterait la demi-vie effective de 2 à 3 fois par rapport au Semax non modifié. Le N-Acétyl Semax Amidate ajoute à la fois l'acétylation N-terminale et une amidation C-terminale, offrant une résistance aux amino- et carboxypeptidases. Les utilisateurs de la communauté nootropique rapportent généralement que ces modifications produisent des effets cognitifs plus forts et plus durables par dose, bien qu'aucune étude clinique ou pharmacocinétique évaluée par des pairs n'ait été publiée sur l'une ou l'autre variante modifiée. L'approbation réglementaire russe et toutes les données cliniques publiées s'appliquent exclusivement au Semax non modifié.

Semax vs médicaments à base de fragments d'ACTH

Plusieurs médicaments peptidiques dérivés de l'ACTH existent en dehors du Semax, notamment l'Org 2766 (un analogue de l'ACTH(4-9) étudié en Europe) et l'ébiratide (un analogue de l'ACTH(4-9) étudié au Japon). Le Semax diffère de ces composés par son extension de séquence spécifique (Pro-Gly-Pro), qui assure à la fois une stabilité accrue et une activité pharmacologique indépendante par inhibition de l'énképhalinase [6]. L'Org 2766 a atteint les phases II/III d'essais pour la neuropathie diabétique et a montré certains effets cognitifs mais a finalement été abandonné. Le Semax est le seul médicament peptidique à fragment d'ACTH qui a obtenu une approbation réglementaire complète (en Russie) pour des indications cognitives et neurologiques, bien que des données d'efficacité comparative directe entre ces composés ne soient pas disponibles.

9. Sécurité et effets secondaires

Les données cliniques russes publiées rapportent un profil de sécurité généralement favorable. Les effets secondaires couramment rapportés comprennent une légère irritation nasale au site d'application. Aucun effet indésirable significatif sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque, les niveaux de cortisol ou les paramètres hématologiques n'a été rapporté dans les études cliniques [3] [6].

Notamment, le Semax ne présente pas les effets stéroïdogènes et stimulants surrénaliens de l'ACTH complète, ce qui est attribué à la séquence tronquée ne conservant que le fragment actif neurotrophique [6].

Les données de sécurité à long terme sont limitées. Les informations de prescription russes recommandent des cures de traitement de 3 à 14 jours avec des intervalles entre les cures. La sécurité pendant la grossesse, chez les populations pédiatriques (en dehors des rapports limités sur le TDAH) et chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique significative n'a pas été systématiquement étudiée.

10. Profil de sécurité amélioré

Données de sécurité cliniques et réglementaires russes

Le Semax est utilisé cliniquement en Russie depuis son approbation au milieu des années 1990, fournissant plus de deux décennies de données de pharmacovigilance post-commercialisation. Le programme clinique de phase III russe comprenait des études sur l'AVC ischémique aigu (doses jusqu'à 12 mg/jour), les troubles cognitifs et les maladies du nerf optique [3] [6]. Dans l'ensemble de ces essais, le Semax a constamment démontré un profil de sécurité comparable au placebo, le seul effet indésirable couramment rapporté étant une irritation transitoire légère de la muqueuse nasale au site d'administration. Aucun changement cliniquement significatif des signes vitaux, des paramètres de laboratoire ou des résultats ECG n'a été attribué au Semax dans aucune étude clinique publiée [3] [6] [11].

Absence de dépendance et de tolérance

Contrairement aux stimulants cognitifs (amphétamines, méthylphénidate, modafinil), le Semax n'agit pas par inhibition de la recapture des catécholamines ou par agonisme direct des récepteurs dopaminergiques. Ses effets dopaminergiques sont modulateurs plutôt que directs, médiés par des voies dépendantes des récepteurs de la mélanocortine et des cascades de facteurs neurotrophiques [1] [6]. Les données cliniques publiées ne rapportent aucune preuve de développement de tolérance avec une administration répétée, aucun symptôme de sevrage à l'arrêt, et aucun potentiel de dépendance ou d'abus [11]. Ceci est mécanistiquement cohérent avec un mécanisme d'action neurotrophique, qui ne produit pas les effets euphoriques renforçateurs caractéristiques de la dépendance aux stimulants. Les informations de prescription russes ne mentionnent pas la dépendance comme un risque, et aucun rapport de cas de dépendance au Semax n'a été publié.

Sécurité cognitive à long terme

Des études animales examinant l'administration répétée de Semax sur des périodes de plusieurs semaines n'ont montré aucune preuve de neurotoxicité, et les gains cognitifs observés pendant le traitement ne se sont pas transformés en déficits cognitifs après l'arrêt [7]. Ceci contraste avec les nootropiques stimulants, qui peuvent produire une altération cognitive de rebond pendant le sevrage. Le mécanisme neurotrophique (régulation à la hausse du BDNF et du NGF) suggère que certains bénéfices cognitifs peuvent persister au-delà de la période de traitement en raison d'un remodelage synaptique structurel, bien que cela n'ait pas été confirmé dans des études humaines contrôlées.

Comparaison avec les nootropiques stimulants

Comparé aux stimulants cognitifs couramment utilisés, le Semax présente un profil risque-bénéfice fondamentalement différent. Les amphétamines et le méthylphénidate produisent des effets cognitifs immédiats et robustes mais comportent des risques de tension cardiovasculaire, d'insomnie, de suppression de l'appétit, d'anxiété et de dépendance en cas d'utilisation chronique. Le Modafinil a un potentiel d'abus plus faible mais provoque toujours de l'insomnie et peut causer des maux de tête et des nausées. Le Semax produit des effets cognitifs aigus plus modestes mais avec une charge d'effets indésirables négligeable, aucune stimulation cardiovasculaire (il n'augmente ni la fréquence cardiaque ni la pression artérielle), aucune interférence avec l'architecture du sommeil, aucune suppression de l'appétit et aucun risque de dépendance [3] [6]. Pour les personnes recherchant un soutien cognitif soutenu sans les effets secondaires des stimulants, ce profil peut représenter un compromis favorable, bien que l'ampleur de l'amélioration cognitive soit probablement moindre que celle produite par les stimulants sur ordonnance.

11. Statut réglementaire

Le Semax est approuvé en Russie en tant que produit pharmaceutique sous le nom commercial Semax. Les formulations approuvées comprennent une solution nasale à 0,1 % (pour les troubles cognitifs et la neuroprotection générale) et une solution nasale à 1 % (pour les AVC aigus et les conditions neurologiques graves) [6]. Il est classé comme agent nootropique et neuroprotecteur dans la classification pharmacologique russe.

En dehors de la Russie, le Semax n'est approuvé ni par la FDA, ni par l'EMA, ni par Santé Canada, ni par aucune autre agence réglementaire occidentale majeure. Il n'est pas classé comme substance contrôlée dans la plupart des juridictions, mais il est principalement disponible auprès de fournisseurs de produits chimiques de recherche. L'absence d'examen réglementaire occidental signifie que les normes de qualité de fabrication pour le Semax de qualité recherche disponible dans le commerce ne sont pas garanties.

Mise à jour sur la préparation aux États-Unis en février 2026 : Le 27 février 2026, le secrétaire du HHS, Robert F. Kennedy Jr., a annoncé que le Semax figurerait parmi les quelque 14 peptides déplacés de la catégorie 2 de la FDA (substances présentant des risques potentiels pour la sécurité, effectivement interdites de préparation) à la catégorie 1, rétablissant l'accès légal par l'intermédiaire de pharmacies de préparation autorisées avec une ordonnance médicale. Cette reclassification ne constitue pas une approbation par la FDA ; les médicaments préparés restent des formulations non approuvées par la FDA. La liste officielle mise à jour de la FDA n'avait pas été publiée au moment de cette mise à jour.

12. Peptides apparentés

See also: Epithalon, Selank, Noopept

13. Références

1. [1] Eremin KO, Kudrin VS, Saransaari P, Oja SS, Grivennikov IA, Myasoedov NF, Rayevsky KS (2005). Semax, an ACTH(4-10) analogue with nootropic properties, activates dopaminergic and serotoninergic brain systems in rodents. Neurochem Res. DOI PubMed
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