Thymalin

1. Aperçu

Le Thymalin est un complexe polypeptidique initialement isolé de la glande du thymus de jeunes veaux, développé dans les années 1970 par Vladimir Khavinson et Vyacheslav Morozov à l'Académie médicale militaire de Leningrad (aujourd'hui Saint-Pétersbourg), en Russie. Il fut le premier d'une classe de composés que Khavinson a baptisés "bioregulateurs peptidiques" – des peptides à chaîne courte proposés pour restaurer la fonction des organes par interaction directe avec les éléments régulateurs des gènes [8] [23].

La préparation contient un mélange de peptides de faible poids moléculaire (jusqu'à 10 kDa), avec trois composants bioactifs principaux identifiés par HPLC en phase inverse : le dipeptide L-Glu-L-Trp (EW, synthétisé plus tard indépendamment sous le nom de médicament Thymogène), le dipeptide Lys-Glu (KE, commercialisé sous le nom de Vilon), et le tripeptide Glu-Asp-Pro (EDP, connu sous le nom de Crystagène) [5] [7]. Le plus caractérisé pharmacologiquement d'entre eux est le dipeptide EW, avec la formule moléculaire C16H19N3O5 et un poids moléculaire de 333,34 g/mol.

Le Thymalin a été approuvé pour la première fois pour un usage clinique en URSS en 1982 pour les états d'immunodéficience et est resté dans la pharmacopée russe depuis lors (enregistrement actuel LS-000267). Il n'est pas approuvé par la FDA, l'EMA ou d'autres agences réglementaires occidentales. Bien que le corpus de recherches publiées s'étende sur plus de quatre décennies et comprenne des centaines d'articles, la grande majorité provient du groupe de Khavinson et des institutions affiliées, et la réplication indépendante par des laboratoires occidentaux reste limitée [9].

Type

Complexe polypeptidique (extrait thymique) contenant les dipeptides EW, KE et le tripeptide EDP

Composant actif clé

L-Glu-L-Trp (dipeptide EW) ; PM 333,34 g/mol ; C16H19N3O5

Source

Extrait de glande thyroïde de veau bovin

Voies étudiées

Intramusculaire, sous-cutanée

Approbation russe

Approuvé (LS-000267, réenregistrement 2010 ; utilisation clinique depuis 1982)

Statut FDA/EMA

Non approuvé par aucune agence réglementaire occidentale

2. Composition Moléculaire

Thymalin (Extrait)

Le Thymalin est produit par hydrolyse acide de tissu de thymus de veau bovin, suivie d'une ultrafiltration pour isoler les peptides de moins de 10 kDa. Le mélange résultant est lyophilisé en une poudre stérile pour reconstitution et injection intramusculaire [5]. Contrairement aux produits pharmaceutiques à entité unique, le Thymalin est une préparation multi-composants contenant de nombreuses fractions peptidiques, bien que son activité biologique ait été principalement attribuée à trois peptides courts identifiés.

Peptides Actifs Clés

Les trois principaux composants actifs isolés du Thymalin sont :

• EW (Glu-Trp / Thymogène) : Dipeptide avec un PM de 333,34 g/mol. Active la différenciation des lymphocytes T, module l'équilibre des nucléotides cycliques (AMPc/GMPc) et améliore la chimiotaxie et la phagocytose des neutrophiles. Approuvé séparément en Russie sous le nom de médicament synthétique Thymogène [3] [7] [15].
• KE (Lys-Glu / Vilon) : Dipeptide qui démontre une liaison sélective aux séquences d'ADN TCGA et régule l'expression des gènes impliqués dans la prolifération des cellules immunitaires [6] [22].
• EDP (Glu-Asp-Pro / Crystagène) : Tripeptide associé à la normalisation des immunogrammes en milieu clinique, avec une efficacité rapportée de 82 % contre 56 % chez les contrôles [5].

3. Mécanisme d'Action

Le Thymalin agit par plusieurs voies immunologiques et moléculaires interconnectées :

Maturation des Lymphocytes T et Restauration Immunitaire

Les peptides du Thymalin interagissent avec les cellules épithéliales thymiques, favorisant la sélection et la maturation des thymocytes. La préparation normalise le nombre et le ratio des lymphocytes T et B et de leurs sous-populations, augmente leur activité fonctionnelle et améliore la phagocytose [5]. Les effets spécifiques comprennent la régulation à la hausse des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité sur les cellules épithéliales thymiques, l'augmentation de la production de lymphocytes T naïfs matures et la restauration des ratios de lymphocytes T CD4/CD8 vers des valeurs caractéristiques des individus plus jeunes [2] [4].

Interaction Peptide-ADN (Théorie des Bioregulateurs de Khavinson)

Le cadre théorique central avancé par Khavinson propose que les peptides courts (2-7 acides aminés) peuvent contourner les récepteurs de la membrane cellulaire, pénétrer dans les noyaux cellulaires et interagir directement avec l'ADN double brin et les protéines histones [6]. Selon ce modèle :

• Le peptide EW montre une liaison énergétiquement favorable à l'histone H1/3, modifiant la conformation de la chromatine et l'accessibilité des gènes [5] [14].
• Le peptide KE démontre une liaison sélective aux motifs de séquence d'ADN TCGA dans les régions promotrices des gènes [6].
• Ces interactions modulent la transcription des gènes impliqués dans la fonction immunitaire, la synthèse des protéines de choc thermique, la production de cytokines (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-17A, TNF-alpha) et la fibrinolyse [5] [10].

Cette théorie reste controversée dans la biologie moléculaire dominante, car le concept de di- et tripeptides agissant comme des régulateurs de type facteur de transcription par liaison directe à l'ADN n'a pas été validé indépendamment en dehors du réseau de recherche de Khavinson [9].

Modulation des Cytokines et de l'Inflammation

Dans la lignée cellulaire de monocytes/macrophages THP-1, les peptides constitutifs du Thymalin ont régulé l'activité proliférative et les voies inflammatoires, modulant l'équilibre entre l'expression des cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires [10]. Chez les patients atteints de COVID-19, le Thymalin a réduit les niveaux d'IL-6 d'un facteur 6,5 et la protéine C-réactive d'un facteur 3,3 par rapport à la thérapie standard [4].

Effets Épigénétiques

Des études ont rapporté que les peptides dérivés du Thymalin peuvent influencer la structure de la chromatine, favorisant une augmentation de l'euchromatine transcriptionnellement active et une diminution de l'hétérochromatine dans les lymphocytes sanguins des personnes âgées [6] [14]. Le peptide KE aurait normalisé la longueur des télomères dans les lymphocytes stimulés par la PHA dans différents groupes d'âge [9].

4. Historique du Développement

Le développement du Thymalin remonte au début des années 1970, lorsque Vladimir Khavinson et Vyacheslav Morozov, alors colonels à l'Académie médicale militaire de Leningrad, ont été chargés par le ministère soviétique de la Défense de développer des traitements pour les soldats exposés aux radiations, aux agents chimiques et aux blessures graves [7] [23].

Le Thymalin a été isolé du tissu de thymus de veau en 1974. Les essais cliniques ont commencé peu après, et la préparation a été approuvée par le Comité pharmacologique de l'URSS pour un usage clinique en 1977, l'enregistrement officiel du médicament étant achevé en 1982. Il représentait le premier d'une série de plus de 20 préparations de bioregulateurs peptidiques extraites de divers organes par le groupe de Khavinson [23].

En 1992, Khavinson a fondé l'Institut de bioreglementation et de gérontologie de Saint-Pétersbourg, qui a été intégré à l'Académie russe des sciences médicales en 2001. L'institut a servi de centre principal pour la recherche sur les bioregulateurs peptidiques, générant plus de 700 articles publiés et plus de 200 brevets sur quatre décennies [8] [9].

Le dipeptide synthétique EW (Thymogène) a été plus tard isolé du Thymalin par RP-HPLC et synthétisé en tant que produit pharmaceutique autonome, recevant une approbation réglementaire distincte en Russie. Cela a représenté une transition des extraits thymiques complexes vers des peptides synthétiques définis dans le programme de recherche de Khavinson [7] [15].

5. Applications Recherchées

Restauration Immunitaire chez les Populations Âgées

Les données cliniques les plus étendues sur le Thymalin concernent son utilisation chez les patients âgés souffrant d'immunodéficience liée à l'âge. Le thymus subit une involution progressive à partir de la puberté, la majorité du tissu fonctionnel étant remplacée par du tissu adipeux vers l'âge de 60-70 ans, ce qui se corrèle directement avec le déclin de la production de lymphocytes T naïfs et l'affaiblissement de la surveillance immunitaire [2] [5].

Dans une étude observationnelle marquante, 266 participants âgés (60 ans et plus) de l'Institut de bioreglementation et de gérontologie de Saint-Pétersbourg et de l'Institut de gérontologie de l'Académie des sciences médicales d'Ukraine ont reçu du Thymalin, de l'Épithalamine ou les deux pendant 2-3 ans et ont été suivis pendant 6-8 ans. Le traitement par Thymalin a été associé à une normalisation des indices cardiovasculaires, endocriniens, immunitaires et nerveux, une diminution de 2,0 à 2,4 fois de l'incidence des maladies respiratoires aiguës et une diminution de 2,0 à 2,1 fois de la mortalité par rapport aux contrôles [1] [2].

COVID-19 chez les Patients Âgés

Un essai contrôlé prospectif, randomisé et en simple aveugle à l'hôpital de l'Académie médicale d'État de Chita a étudié 80 patients âgés atteints de pneumonie grave due au COVID-19. Les patients recevant du Thymalin (10 mg/jour IM pendant 10 jours) en plus du traitement standard ont montré des résultats significativement améliorés par rapport aux contrôles [4] :

• Mortalité hospitalière : 19,4 % contre 40,9 % (p=0,039)
• Récupération des lymphocytes : augmentation de 92 % contre un changement minimal chez les contrôles
• Taux d'amélioration clinique : 80,5 % contre 59 % (p=0,039)
• Temps de récupération : 7,36 jours contre 10,78 jours (p=0,002)
• Réduction de l'IL-6 : facteur 6,5 contre aucune modification significative

Anti-vieillissement et Longévité

Dans les données humaines les plus longues, un sous-groupe de patients recevant une combinaison annuelle de Thymalin et d'Épithalamine pendant 6 ans a démontré une réduction de la mortalité de 4,1 fois par rapport aux contrôles [1]. Bien que ces résultats soient frappants, l'étude était observationnelle plutôt que randomisée, et l'allocation aux groupes de traitement n'était pas en aveugle [9].

Anti-carcinogenèse (Données animales)

Dans une étude de 12 mois, 76 rats femelles hors race ont reçu des injections sous-cutanées de L-Glu-L-Trp synthétique (5 mcg/rat, 5 fois par semaine). Par rapport aux contrôles salins, les animaux traités ont montré une incidence totale de tumeurs réduite de 1,5 fois, une incidence de tumeurs malignes réduite de 1,7 fois et une incidence de malignités hématopoïétiques réduite de 3,4 fois. Le traitement a également ralenti les changements liés à l'âge mesurés par la fonction du cycle œstral et les paramètres de poids corporel [3].

Immunocorrection en Médecine Clinique

Dans la pratique clinique russe, le Thymalin a été utilisé en complément dans le traitement des infections aiguës et chroniques, la restauration immunitaire post-chirurgicale, l'immunodéficience après chimiothérapie ou radiothérapie, et les processus de régénération tissulaire altérés [5] [12].

6. Preuves Cliniques

Les preuves cliniques du Thymalin existent principalement dans la littérature médicale en langue russe, avec un plus petit nombre de publications dans des revues internationales à comité de lecture. Les preuves peuvent être résumées par niveau :

Essais Contrôlés Randomisés : Un essai contrôlé randomisé publié chez des patients atteints de COVID-19 (n=80) a démontré des réductions significatives de la mortalité, une récupération plus rapide des lymphocytes et une amélioration des résultats cliniques [4]. Une deuxième étude a examiné l'immunité adaptative chez des patients atteints de COVID-19 traités par Thymalin dans le cadre d'une thérapie complexe [12].

Études Observationnelles/Longitudinales : Le principal ensemble de données sur la longévité implique 266 patients âgés suivis pendant 6-8 ans, avec des réductions de mortalité rapportées de 2,0 à 4,1 fois selon le régime de traitement [1] [2]. Ces études ont été menées dans des institutions affiliées russes et ukrainiennes et n'ont pas été reproduites indépendamment.

Études animales : Plusieurs études sur rongeurs du groupe de Khavinson et de son collaborateur V.N. Anisimov démontrent des effets anti-âge et antitumoraux du dipeptide EW et de l'extrait de Thymalin [3] [9].

Études in vitro : Le Thymalin et ses peptides constitutifs ont été étudiés dans des cultures organotypiques de tissu splénique, où ils ont augmenté les indices de la zone de croissance de 20 à 50 %, stimulé la prolifération et réduit l'apoptose de 29 à 42 % [5] [10].

Une limitation critique est que pratiquement toutes les données cliniques publiées proviennent de l'institut de Khavinson et des centres affiliés. Aucun essai de phase III à grande échelle, multicentrique et en double aveugle mené par des groupes de recherche indépendants n'a été identifié.

7. Posologie dans la Recherche Publiée

Les doses suivantes ont été rapportées dans la recherche publiée. Ce ne sont pas des recommandations et ne doivent pas être interprétées comme des conseils thérapeutiques.

Dans la pratique clinique russe, le protocole standard implique 10 mg de Thymalin reconstitué dans du NaCl à 0,9 % administré par voie intramusculaire une fois par jour pendant 5 à 10 jours, les cures étant répétées à intervalles de plusieurs mois à annuellement [5] [4]. Les études animales sur le dipeptide EW synthétique ont utilisé des doses considérablement plus faibles (5 mcg/rat) administrées sur des périodes prolongées [3].

8. Comparaison avec d'Autres Peptides Thymiques

Le Thymalin appartient à une famille plus large de peptides dérivés du thymus qui ont été étudiés comme immunomodulateurs. Les comparaisons clés incluent :

Thymosine Alpha-1 (Thymalfasine)

La thymosine alpha-1 est un peptide de 28 acides aminés isolé pour la première fois de la fraction thymosine 5 en 1977. Contrairement au Thymalin, il s'agit d'un peptide unique bien défini avec une signalisation médiatisée par des récepteurs établie par le biais des récepteurs de type Toll (TLR2, TLR9) et de l'activation des cellules dendritiques [16] [17] [21]. La thymosine alpha-1 est approuvée dans plus de 35 pays (commercialisée sous le nom de Zadaxin) pour l'hépatite B et comme adjuvant immunitaire, et a fait l'objet d'essais cliniques indépendants approfondis. Elle représente le peptide thymique le plus validé cliniquement au niveau mondial.

Thymuline (FTS-Zn)

La thymuline est un nonapeptide (9 acides aminés) dépendant du zinc produit par les cellules épithéliales thymiques. Son activité biologique nécessite une conjugaison avec un ion zinc, et ses niveaux circulants diminuent avec l'âge parallèlement à l'involution thymique [18] [20]. La thymuline agit principalement comme un modulateur neuroendocrinien-immunitaire et a été moins développée cliniquement que la thymosine alpha-1.

Thymopentine (TP-5)

La thymopentine est un pentapeptide synthétique correspondant aux résidus 32-36 de l'hormone thymique thymopoïétine. Elle améliore la différenciation des lymphocytes T et a été étudiée chez des patients brûlés et immunodéprimés, avec des taux de survie améliorés rapportés dans des modèles animaux [19].

Distinctions Clés

Le Thymalin diffère de ces agents en étant un extrait multi-composants plutôt qu'un peptide unique défini. Alors que la thymosine alpha-1 agit par une signalisation conventionnelle via des récepteurs de surface cellulaire, la théorie des bioregulateurs de Khavinson propose que les composants peptidiques courts du Thymalin agissent par liaison directe à l'ADN intranucléaire – un mécanisme fondamentalement différent et moins validé [6] [7]. De plus, la thymosine alpha-1 dispose de données d'essais cliniques occidentaux étendues et d'une large approbation réglementaire internationale, tandis que l'approbation du Thymalin est limitée à la Russie et aux anciens États soviétiques.

9. Sécurité et Effets Secondaires

Le Thymalin a été décrit comme ayant un excellent profil de sécurité basé sur plus de 40 ans d'utilisation clinique en Russie. La littérature publiée le caractérise de manière constante comme "pratiquement non toxique" avec des effets secondaires minimes rapportés [5] [7].

Dans l'essai contrôlé randomisé sur le COVID-19 (n=80), aucun événement indésirable attribuable au Thymalin n'a été documenté [4]. Les études observationnelles à long terme chez les populations âgées (suivi de 6 à 8 ans) ont également signalé aucune préoccupation de sécurité significative [1] [2]. Dans une étude d'application topique, une formulation de zinc plus Thymalin n'a montré aucun effet systémique indésirable ni réaction locale sur plus de 3 300 jours de traitement cumulés.

Cependant, plusieurs mises en garde importantes s'appliquent :

• Aucune étude toxicologique systématique répondant aux normes réglementaires actuelles de l'ICH/FDA n'a été publiée.
• Les données de sécurité proviennent principalement du même groupe de recherche qui a développé le médicament, créant un biais de déclaration potentiel.
• Comme pour d'autres agents immunostimulants, il existe des préoccupations théoriques concernant l'utilisation chez les patients atteints de maladies auto-immunes, les receveurs de greffes d'organes sous immunosuppresseurs, ou les individus atteints de tumeurs malignes non diagnostiquées.
• Les conséquences à long terme de l'administration répétée de peptides courts et le mécanisme proposé de liaison à l'ADN n'ont pas été systématiquement évalués par des chercheurs indépendants.

10. Théorie de la Bioreglementation Peptidique

Le Thymalin occupe une position centrale dans la théorie plus large de la bioreglementation peptidique de Khavinson, qui propose que les peptides courts endogènes (2-4 acides aminés) servent de régulateurs spécifiques des tissus de l'expression génique dans tout l'organisme [8] [23]. Selon ce cadre :

• Chaque organe produit des peptides courts caractéristiques qui régulent sa propre fonction par des mécanismes épigénétiques.
• Ces peptides diminuent avec le vieillissement, contribuant à la dysfonction des organes et aux maladies liées à l'âge.
• L'administration exogène de peptides spécifiques d'organes peut restaurer les profils d'expression génique juvéniles et la fonction des organes.
• Les peptides agissent par interaction directe avec l'ADN et la chromatine plutôt que par une signalisation conventionnelle via des récepteurs [6] [14].

Cette théorie a généré une famille de plus de 20 préparations spécifiques d'organes (Thymalin pour le thymus, Épithalamine/Épithalon pour la glande pinéale, Cortexine pour le cerveau, Rétinalamine pour la rétine, et d'autres) qui forment la base d'une pratique clinique en Russie parfois appelée "thérapie de bioreglementation peptidique" [9] [23].

Bien que le volume de recherche soit considérable, les affirmations centrales de la théorie – en particulier que les dipeptides peuvent fonctionner comme des régulateurs de transcription par liaison directe à l'ADN – restent en dehors du courant dominant de la biologie moléculaire occidentale et n'ont pas été validées par des laboratoires indépendants. Les implications thérapeutiques, si elles étaient confirmées, représenteraient un nouveau paradigme en pharmacologie [9].

11. Limites et Transparence

Plusieurs limites importantes doivent être prises en compte lors de l'évaluation de la littérature sur le Thymalin :

• La grande majorité de la recherche publiée provient de l'Institut de bioreglementation et de gérontologie de Saint-Pétersbourg et des institutions affiliées, représentant une concentration significative de preuves provenant d'un seul réseau de recherche [9].
• La réplication indépendante par des laboratoires en Europe occidentale, en Amérique du Nord ou dans d'autres régions est pratiquement inexistante.
• L'étude marquante sur la longévité portant sur 266 patients âgés était observationnelle, non randomisée ni en aveugle, avec des facteurs de confusion potentiels, y compris l'auto-sélection des participants [1] [2].
• L'essai contrôlé randomisé sur le COVID-19, bien que randomisé et en simple aveugle, a impliqué une taille d'échantillon relativement petite (n=80) dans un seul centre [4].
• Le Thymalin est un extrait multi-composants, ce qui rend difficile d'attribuer les effets observés à des entités moléculaires spécifiques, bien que le dipeptide EW synthétique ait été étudié indépendamment [3] [7].
• Le biais de publication ne peut pas être évalué étant donné la concentration de la recherche au sein d'un seul groupe.
• Le mécanisme moléculaire (liaison directe peptide-ADN) proposé par Khavinson représente un modèle non conventionnel qui n'a pas été accepté dans la biologie moléculaire dominante [6].

12. Statut Réglementaire

Russie : Le Thymalin est approuvé pour un usage clinique depuis les années 1980, avec le numéro d'enregistrement actuel LS-000267 (réenregistré le 26 février 2010) du Ministère de la Santé de la Fédération de Russie. Les indications approuvées comprennent les états d'immunodéficience, le traitement d'appoint pendant la chimiothérapie et la radiothérapie, les infections aiguës et chroniques, et le déclin immunitaire lié à l'âge [5] [23]. Le dérivé synthétique Thymogène (dipeptide EW) détient une approbation réglementaire distincte en Russie.

International : Le Thymalin n'est pas approuvé par la FDA, l'EMA, Santé Canada, la TGA, ou toute autre agence réglementaire occidentale majeure. Il n'est pas répertorié dans la United States Pharmacopeia ou la Pharmacopée Européenne. En dehors de la Russie et des anciens États soviétiques, il n'est disponible que par l'intermédiaire de fournisseurs de produits chimiques de recherche et n'est pas un produit pharmaceutique agréé.

13. Peptides Connexes

See also: Thymosin Alpha-1, Epithalon

14. Références

1. [1] Khavinson VK, Morozov VG (2003). Peptides of pineal gland and thymus prolong human life. Neuro Endocrinol Lett. PubMed
2. [2] Khavinson VK, Morozov VG (2002). Geroprotective effect of thymalin and epithalamin. Adv Gerontol. PubMed
3. [3] Anisimov VN, Khavinson VK, Morozov VG (2000). Immunomodulatory synthetic dipeptide L-Glu-L-Trp slows down aging and inhibits spontaneous carcinogenesis in rats. Biogerontology. DOI PubMed
4. [4] Khavinson VK, Linkova NS, Kvetnoy IM, Kvetnaia TV, Polyakova VO, Korf HW (2021). Peptide drug Thymalin regulates immune status in severe COVID-19 older patients. Adv Gerontol. DOI PubMed
5. [5] Khavinson VK, Linkova NS, Dyatlova AS, Kuznik BI, Umnov RS (2021). The use of Thymalin for immunocorrection and molecular aspects of biological activity. Biol Bull Rev. DOI PubMed
6. [6] Khavinson VK, Popovich IG, Linkova NS, Mironova ES, Ilina AR (2021). Peptide regulation of gene expression: a systematic review. Molecules. DOI PubMed
7. [7] Morozov VG, Khavinson VK (1997). Natural and synthetic thymic peptides as therapeutics for immune dysfunction. Int J Immunopharmacol. DOI PubMed
8. [8] Khavinson VK (2002). Peptides and ageing. Neuro Endocrinol Lett. PubMed
9. [9] Anisimov VN, Khavinson VK (2010). Peptide bioregulation of aging: results and prospects. Biogerontology. DOI PubMed
10. [10] Kuznik BI, Linkova NS, Khavinson VK (2022). Peptides regulating proliferative activity and inflammatory pathways in the monocyte/macrophage THP-1 cell line. Int J Mol Sci. DOI PubMed
11. [11] Khavinson VK, Linkova NS, Kvetnoy IM (2020). Peptides: prospects for use in the treatment of COVID-19. Molecules. DOI PubMed
12. [12] Simanenkov VI, Makarenko SV, Khavinson VK (2021). Effect of thymalin on adaptive immunity in complex therapy for patients with COVID-19. Klin Med (Mosk). PubMed
13. [13] Khlystova ZS, Kalinina II, Khavinson VK (2003). Thymalin peptides and thymic differentiation in early human embryogenesis. Bull Exp Biol Med. PubMed
14. [14] Khavinson VK, Tendler SM, Vanyushin BF, Kasyanenko NA, Kvetnoy IM, Linkova NS, Ashapkin VV, Polyakova VO, Basharina VS, Bernadotte A (2014). Peptide regulation of gene expression and protein synthesis in bronchial epithelium. Lung. DOI PubMed
15. [15] Deigin VI, Antipova NV, Shubina IZ (2024). The first reciprocal activities of chiral peptide pharmaceuticals: Thymogen and Thymodepressin, as examples. Int J Mol Sci. DOI PubMed
16. [16] Tuthill C, Rios I, McBeath R (2020). Thymosin alpha 1: a comprehensive review of the literature. J Biol Regul Homeost Agents. PubMed
17. [17] Romani L, Bistoni F, Montagnoli C, Gaziano R, Bozza S, Bonifazi P, Zelante T, Moretti S, Rasi G, Garaci E (2007). Thymosin alpha 1: an endogenous regulator of inflammation, immunity, and tolerance. Ann N Y Acad Sci. DOI PubMed
18. [18] Bach JF (1983). Thymulin (FTS-Zn). Clin Immunol Immunopathol. PubMed
19. [19] Goldstein G, Audhya TK (1985). Thymopoietin to thymopentin: experimental studies. Surv Immunol Res. PubMed
20. [20] Lunin SM, Novoselova EG (2010). Thymus hormones as prospective anti-inflammatory agents. Expert Opin Ther Targets. DOI PubMed
21. [21] Severa M, Diotti RA, Etna MP, Rizzo F, Fionda C, Matarrese P, Garaci E, Coccia EM (2019). A reappraisal of thymosin alpha1 in cancer therapy. Front Oncol. DOI PubMed
22. [22] Markova EV, Obukhova LA, Khavinson VK (2014). Peptides regulating proliferative activity in the spleen: age-related molecular aspects. Adv Gerontol. DOI
23. [23] Khavinson VK (2020). Peptide medicines: past, present, future. Klin Med (Mosk). PubMed