Vilon

1. Aperçu

Le Vilon est un dipeptide synthétique avec la séquence d'acides aminés Lys-Glu (KE), composé de L-lysine liée à l'acide L-glutamique par une liaison peptidique, avec un poids moléculaire de 275,30 g/mol (C11H21N3O5; CAS 45234-02-4). Il a été développé par Vladimir Khavinson à l'Institut de biorégulation et de gérontologie de Saint-Pétersbourg comme le plus court peptide biologiquement actif dans le cadre du programme de biorégulateurs peptidiques [10] [11].

Le Vilon a été initialement identifié comme l'un des trois principaux composants actifs du Thymalin, l'extrait thymique bovin qui fut la première préparation de biorégulateur peptidique approuvée en URSS (1982). Les trois peptides actifs identifiés du Thymalin sont le dipeptide KE (Vilon), le dipeptide EW (Thymogène/L-Glu-L-Trp) et le tripeptide EDP (Crystagène/Glu-Asp-Pro) [15] [17]. Chacun a ensuite été synthétisé et étudié comme une préparation autonome.

En tant que dipeptide, le Vilon représente la longueur peptidique minimale que la recherche de Khavinson a identifiée comme biologiquement active. Malgré sa petite taille (seulement deux résidus d'acides aminés), il a démontré des effets mesurables dans des modèles animaux de vieillissement, de cancérogenèse et de fonction immunitaire, ainsi que dans des études ex vivo sur la chromatine des lymphocytes humains âgés [1] [4] [5]. Ces résultats ont été cités à l'appui de la théorie plus large de Khavinson selon laquelle même les peptides les plus courts peuvent réguler l'expression génique par interaction directe avec l'ADN [8].

Le Vilon n'est enregistré comme produit pharmaceutique dans aucun pays. Il est commercialisé comme complément alimentaire peptidique et n'a pas été évalué par la FDA, l'EMA ou d'autres agences réglementaires occidentales.

Sequence

Lys-Glu (KE)

Molecular Weight

275.30 g/mol

Chemical Formula

C11H21N3O5

CAS Number

45234-02-4

Source

Originally isolated from Thymalin (bovine thymic extract); now fully synthetic

Mechanism

Selective DNA binding at TCGA motifs; chromatin remodeling; immune cell gene expression modulation

Routes Studied

Subcutaneous (animal), oral (capsule)

Regulatory Status

Not approved as a pharmaceutical; marketed as a peptide dietary supplement

2. Relation avec le Livagen

L'utilisateur peut rencontrer des références suggérant que le Vilon et le Livagen partagent la même séquence. Cela nécessite une clarification :

• Vilon est le dipeptide KE (Lys-Glu) -- deux acides aminés.
• Livagen est le tétrapeptide KEDA (Lys-Glu-Asp-Ala) -- quatre acides aminés.

Bien que le Livagen contienne la séquence KE (Vilon) à son extrémité N-terminale, il s'agit d'une molécule distincte et plus longue. Les deux peptides partagent les deux premiers résidus mais diffèrent par leur longueur globale et leur spécificité tissulaire revendiquée. Le Vilon est désigné comme un biorégulateur thymique pour la fonction immunitaire, tandis que le Livagen est désigné comme un biorégulateur hépatique pour la fonction hépatique [11] [12]. Il reste mécaniquement non validé si les résidus supplémentaires Asp-Ala redirigent réellement le ciblage tissulaire du thymus vers le foie.

Ces deux peptides, ainsi que le Vesugen (KED) et le Testagen (KEDG), forment une famille structurelle partageant le motif N-terminal lysine-acide glutamique, avec des spécificités d'organes revendiquées différentes attribuées à leurs extensions C-terminales différentes [8].

3. Mécanisme d'action

Liaison à l'ADN aux motifs TCGA

Le mécanisme central proposé pour le Vilon implique une liaison sélective aux séquences TCGA dans l'ADN double brin, au sein des régions promotrices des gènes liés au système immunitaire [8]. Des études utilisant la modélisation moléculaire et des essais d'interaction ADN in vitro ont rapporté que le dipeptide KE montre une liaison énergétiquement favorable à des motifs d'ADN spécifiques, modulant potentiellement la transcription des gènes en aval impliqués dans la prolifération, la différenciation et la production de cytokines des cellules immunitaires [8] [9].

Remodelage de la chromatine dans les cellules âgées

Une découverte clé de la recherche sur le Vilon est sa capacité à réactiver la chromatine compactée par l'âge. Dans des lymphocytes cultivés provenant de sujets âgés (75-88 ans), le Vilon a induit l'activation des gènes ribosomiques, la décondensation des fibrilles d'hétérochromatine densément compactées et la libération de gènes qui avaient été réprimés par la condensation de la chromatine spécifique à l'âge [4] [5]. Cet effet de remodelage de la chromatine a été proposé pour inverser le silençage épigénétique qui s'accumule avec le vieillissement, restaurant un schéma d'expression génique plus jeune dans les cellules immunitaires.

Modulation des cellules immunitaires

Dans la lignée cellulaire de monocytes/macrophages THP-1, le Vilon a modulé l'expression de gènes associés à l'activité proliférative et aux voies inflammatoires, y compris des effets sur l'équilibre des cytokines et la régulation de l'apoptose [6]. Dans des cultures de tissu splénique organotypique, le Vilon a activé les cellules T auxiliaires par un mécanisme impliquant une diminution de l'apoptose plutôt qu'une amélioration directe de la prolifération [7].

Régulation à la hausse de l'IL-2

Dans les lymphocytes cultivés, le dipeptide KE augmente significativement l'expression de l'ARNm de l'IL-2 [6]. L'IL-2 est le principal facteur de croissance autocrine des lymphocytes T et joue un rôle central dans l'expansion clonale, la différenciation et le maintien des lymphocytes T régulateurs.

Régulation des enzymes digestives

Un effet non immunitaire supplémentaire a été rapporté : le Vilon a modulé l'activité des enzymes digestives chez des rats d'âges variés, suggérant une activité biologique au-delà du système immunitaire [18].

4. Applications étudiées

Activité antitumorale et prolongation de la durée de vie

Les preuves précliniques les plus solides pour le Vilon proviennent d'études animales à long terme :

Tumeurs spontanées chez la souris CBA : Des souris CBA femelles ont reçu des injections sous-cutanées mensuelles de Vilon (0,1 mg/animal, 5 jours consécutifs par mois) à partir de 6 mois d'âge jusqu'à leur mort naturelle [1]. Le traitement au Vilon :

• A augmenté l'activité physique et l'endurance
• A diminué la température corporelle
• A prolongé la durée de vie moyenne et maximale
• A empêché le développement d'adénomes pulmonaires spontanés
• A inhibé la croissance tumorale spontanée globale

Cancérogenèse induite chimiquement : Chez des souris exposées au cancérogène 1,2-diméthylhydrazine (DMH), le Vilon à 10 mcg/kg a réduit l'incidence des tumeurs de 60 % chez les contrôles à 14,3 % chez les animaux traités à 46 semaines -- une réduction de plus de 4 fois [3].

Tumeurs de la vessie urinaire : Chez des rats présentant des tumeurs de la vessie urinaire induites chimiquement, le Vilon a diminué l'incidence des tumeurs de 75,5 % à 56 % et a produit une réduction de 2 fois des changements pré-néoplasiques et précoces de la muqueuse vésicale [1].

Reconstruction immunitaire chez les personnes âgées

Les effets de réactivation de la chromatine du Vilon sur les lymphocytes âgés [4] [5] et sa modulation de l'expression génique des cellules immunitaires dans le modèle THP-1 [6] soutiennent son application proposée dans le déclin immunitaire lié à l'âge. En inversant la condensation de l'hétérochromatine qui silencie les gènes liés au système immunitaire avec l'âge, le Vilon est proposé pour restaurer une fonction immunitaire plus jeune. Cependant, ces effets n'ont été démontrés que dans des systèmes ex vivo et in vitro ; aucun essai clinique contrôlé du Vilon pour la reconstruction immunitaire chez les personnes âgées n'a été publié.

Fonction splénique chez les personnes âgées

Des études sur des cultures de tissu splénique organotypique provenant d'animaux jeunes et âgés ont démontré que le Vilon possède des effets immunoprotecteurs dans la rate pendant le vieillissement [7]. Le Vilon a activé la fonction des cellules T auxiliaires par une diminution de l'apoptose, suggérant un mécanisme pour maintenir la compétence immunitaire splénique avec l'avancement de l'âge.

Composant de la thérapie Thymalin

En tant que l'un des trois composants actifs identifiés du Thymalin [15], l'activité du Vilon contribue aux effets thérapeutiques observés dans les études cliniques du Thymalin, y compris l'essai contrôlé randomisé sur la COVID-19 qui a démontré une mortalité hospitalière réduite de moitié chez les patients âgés [14] et les études de réduction de la mortalité chez les personnes âgées à long terme [14]. Cependant, il n'est pas possible d'attribuer des effets spécifiques du Thymalin au Vilon par rapport à EW (Thymogène) ou EDP (Crystagène) à partir des données existantes.

5. Preuves cliniques

Les preuves cliniques du Vilon en tant que préparation autonome sont limitées aux données précliniques :

Études animales : Les études de durée de vie sur des souris CBA à long terme [1] [2], les modèles de cancérogenèse induite chimiquement [3] et les études sur les tumeurs de la vessie urinaire fournissent des preuves cohérentes d'effets antitumoraux et géroprotecteurs.

Études humaines ex vivo : Les études de réactivation de la chromatine sur des lymphocytes humains âgés démontrent des effets épigénétiques mesurables [4] [5].

Études in vitro : Les études sur les monocytes/macrophages THP-1 [6] et les cultures de rate organotypique [7] démontrent une activité immunomodulatrice.

Aucun essai clinique humain de monothérapie au Vilon n'a été publié. Les preuves cliniques humaines du peptide KE sont indirectes, à travers les études Thymalin où KE est un composant d'un extrait multi-peptidique.

6. Posologie dans la recherche publiée

Les doses suivantes ont été rapportées dans la recherche publiée. Ce ne sont pas des recommandations et ne doivent pas être interprétées comme des conseils thérapeutiques.

La posologie animale a varié de 10 mcg/kg (modèle de cancérogenèse DMH) à 0,1 mg/animal (étude de durée de vie des souris CBA). La posologie équivalente chez l'homme n'a pas été établie par des études pharmacocinétiques formelles. Les formulations de suppléments fournissent généralement 0,2 mg de KE par capsule.

7. Sécurité et effets secondaires

Dans les études animales couvrant une administration à vie, le Vilon n'a pas significativement influencé le poids corporel ou la consommation de nourriture chez les souris, et aucun effet indésirable n'a été rapporté [1] [2]. Le composé a été décrit comme bien toléré dans toutes les études publiées.

Les principales lacunes dans les données de sécurité comprennent :

• Aucune étude toxicologique formelle répondant aux normes réglementaires.
• Aucune donnée de sécurité humaine issue d'essais cliniques contrôlés.
• Aucune étude d'interaction médicamenteuse.
• Aucune donnée pharmacocinétique (biodisponibilité orale, demi-vie, métabolisme) dans aucune espèce.
• Aucune évaluation de la toxicité pour la reproduction ou le développement.
• Les effets antitumoraux observés chez les animaux, bien que potentiellement bénéfiques, soulèvent des questions sur les effets sur la prolifération des cellules normales qui n'ont pas été systématiquement évalués.

8. Le plus court peptide biologiquement actif

Le Vilon occupe une position unique en pharmacologie peptidique en tant que peptide potentiellement le plus court (deux acides aminés) démontré pour produire des effets biologiques mesurables dans des modèles animaux de vieillissement et de cancérogenèse. Bien que les acides aminés individuels (par exemple, l'acide L-glutamique, le L-tryptophane) aient des activités biologiques connues, la liaison dipeptide KE spécifique est proposée pour créer une entité moléculaire avec des propriétés émergentes absentes de ses acides aminés constitutifs seuls [8] [10].

Cette affirmation est centrale à la théorie de Khavinson : si les dipeptides peuvent effectivement réguler l'expression génique par liaison directe à l'ADN, cela représenterait une nouvelle classe fondamentale de molécules régulatrices en biologie moléculaire. Cependant, plusieurs explications alternatives pour les effets biologiques observés n'ont pas été entièrement exclues, notamment : la signalisation médiatisée par des récepteurs via des récepteurs peptidiques inconnus, les effets métaboliques des acides aminés constitutifs après hydrolyse de la liaison peptidique, et les effets indirects via la modulation des voies de traitement des peptides endogènes [13].

9. Limites et transparence

• Aucun essai clinique humain de monothérapie au Vilon n'a été publié.
• Toutes les recherches publiées proviennent de l'institut de Khavinson et d'institutions russes affiliées.
• L'affirmation selon laquelle un dipeptide peut fonctionner comme un régulateur génique spécifique à un tissu par liaison directe à l'ADN reste non validée par des laboratoires indépendants.
• La similitude structurelle entre le Vilon (KE), le Vesugen (KED), le Livagen (KEDA) et le Testagen (KEDG) soulève des questions non résolues sur la base de la spécificité tissulaire revendiquée.
• Le Vilon est commercialisé comme un complément alimentaire sans enregistrement pharmaceutique dans aucune juridiction.
• La séparation de la contribution du Vilon de celles d'EW et d'EDP dans les études cliniques Thymalin n'est pas possible.

10. Peptides apparentés

See also: Thymalin, Thymogen, Vesugen, Epithalon

11. Références

1. [1] Khavinson VK, Anisimov VN, Zavarzina NY, Zabezhinski MA, Zimina OA, Popovich IG, Rosenfeld SV, Semenchenko AV, Yashin AI (2000). A synthetic dipeptide vilon (L-Lys-L-Glu) inhibits growth of spontaneous tumors and increases life span of mice. Mech Ageing Dev. PubMed
2. [2] Khavinson VK, Anisimov VN (2000). Effect of vilon on biological age and lifespan in mice. Bull Exp Biol Med. PubMed
3. [3] Anisimov VN, Khavinson VK et al. (2005). The effect of vilon (Lys-Glu) on 1,2-dimethylhydrazine-induced neoplasia. Vopr Onkol. PubMed
4. [4] Lezhava TA, Khavinson VK et al. (2004). Bioregulator Vilon-induced reactivation of chromatin in cultured lymphocytes from old people. Biogerontology. PubMed
5. [5] Khavinson VK, Lezhava TA, Malinin VV (2004). Effects of short peptides on lymphocyte chromatin in senile subjects. Bull Exp Biol Med. PubMed
6. [6] Kuznik BI, Linkova NS, Khavinson VK (2022). Peptides regulating proliferative activity and inflammatory pathways in the monocyte/macrophage THP-1 cell line. Int J Mol Sci. DOI PubMed
7. [7] Markova EV, Obukhova LA, Khavinson VK (2014). Peptides regulating proliferative activity in the spleen: age-related molecular aspects. Adv Gerontol. DOI
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