GHRP-2 (Growth Hormone Releasing Peptide-2, Pralmorelin)

1. Panoramica

Il GHRP-2 (Growth Hormone Releasing Peptide-2), noto anche con il suo nome generico internazionale (INN) pralmorelin e i codici di sviluppo KP-102 e GPA-748, è un secretagogo sintetico dell'ormone della crescita esapeptidico con la sequenza aminoacidica D-Ala-D-2-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 e un peso molecolare di 817,97 g/mol [9][10]. È stato sviluppato attraverso l'ottimizzazione della relazione struttura-attività dello scaffold originale GHRP-6 da parte di Cyril Bowers e colleghi, con la sostituzione della D-2-naftilalanina (D-2-Nal) in posizione 2 che ha prodotto una potenza di rilascio di GH sostanzialmente migliorata rispetto al composto progenitore [1][2][3].

Il GHRP-2 detiene il primato di essere il primo - e attualmente unico - secretagogo dell'ormone della crescita ad aver ricevuto l'approvazione normativa per l'uso clinico. Nell'ottobre 2004, la pralmorelin è stata approvata in Giappone dalla Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA) come agente diagnostico per la valutazione del deficit di ormone della crescita sia negli adulti che nei bambini, commercializzata da Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. con il nome commerciale GHRP Kaken [9][16]. L'approvazione si è basata su studi clinici multicentrici condotti in 84 strutture giapponesi che hanno dimostrato una discriminazione affidabile tra pazienti con deficit di GH e controlli sani [9].

Sebbene il GHRP-2 produca il più forte rilascio di GH tra i classici secretagoghi esapeptidici GHRP per unità di dose, stimola anche la secrezione di ACTH, cortisolo e prolattina, posizionandolo tra GHRP-6 e hexarelin in termini di selettività [3][8]. Rispetto al GHRP-6, il GHRP-2 produce una stimolazione dell'appetito notevolmente inferiore, mantenendo una potenza di rilascio di GH superiore [7]. È stato valutato in studi clinici di Fase II per il trattamento della bassa statura nei bambini, ma ulteriori sviluppi terapeutici sono stati interrotti quando il GHRP-2 intranasale non è riuscito a produrre una promozione della crescita clinicamente significativa nonostante l'aumento della secrezione endogena di GH [12].

Molecular Weight

817.97 g/mol

Molecular Formula

C45H55N9O6

Sequence

D-Ala-D-2-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2

CAS Number

158861-67-7

Half-life

Approximately 25-30 minutes (estimated from GH peak kinetics)

Routes Studied

Intravenous, subcutaneous, intranasal

Japan Approval

Approved 2004 (GH deficiency diagnostic; Kaken Pharmaceutical)

FDA Status

Not approved

WADA Status

Prohibited under S2 (peptide hormones, growth factors)

2. Meccanismo d'azione

Il GHRP-2 esercita i suoi effetti farmacologici principalmente attraverso l'attivazione del recettore del secretagogo dell'ormone della crescita di tipo 1a (GHS-R1a), lo stesso recettore accoppiato a proteine G che funge da bersaglio per il ligando endogeno grelina [4][5].

Attivazione del GHS-R1a e Rilascio di GH

Il GHRP-2 si lega al GHS-R1a sulle cellule somatotropiche dell'ipofisi anteriore, attivando l'accoppiamento della proteina Gq/11 che stimola la fosfolipasi C (PLC). La PLC idrolizza il fosfatidilinositolo 4,5-bifosfato generando inositolo 1,4,5-trifosfato (IP3) e diacilglicerolo (DAG). L'IP3 innesca il rilascio intracellulare di calcio dal reticolo endoplasmatico, producendo l'esocitosi del GH dai granuli secretori [4][10]. Questo percorso di segnalazione PLC/calcio è distinto dal percorso cAMP/proteina chinasi A utilizzato dal GHRH, che spiega il rilascio sinergico di GH osservato quando GHRP-2 e GHRH vengono co-somministrati [3][15].

Azioni Ipotalamiche

A livello ipotalamico, il GHRP-2 attiva il GHS-R1a sui neuroni del nucleo arcuato, stimolando il rilascio endogeno di GHRH e potenzialmente sopprimendo il tono della somatostatina [10]. Questa componente ipotalamica è essenziale per la piena risposta del GH, come dimostrato da studi che mostrano che le connessioni intatte ipotalamo-ipofisarie sono necessarie per il massimo rilascio di GH mediato da GHRP [1].

Stimolazione di ACTH e Cortisolo

Il GHRP-2 stimola l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), producendo aumenti dose-dipendenti di ACTH e cortisolo [8][19]. Studi meccanicistici nei ratti hanno dimostrato che questo effetto è prevalentemente mediato dal rilascio ipotalamico di fattore di rilascio della corticotropina (CRF) piuttosto che dall'attivazione diretta delle corticotropine ipofisarie [15 dagli studi]. Nei pazienti con malattia di Cushing, sono state osservate risposte esagerate di ACTH al GHRP-2, suggerendo azioni ipofisarie dirette aggiuntive sulle cellule adenomatose corticotrope [8]. Questa attivazione dell'asse HPA ha portato all'indagine sul GHRP-2 come strumento diagnostico per la valutazione della riserva di ACTH [19].

Stimolazione dell'Appetito

Come la grelina, il GHRP-2 attiva i neuroni NPY/AgRP nel nucleo arcuato attraverso il GHS-R1a, producendo effetti orexigeni [7]. Tuttavia, l'effetto stimolante dell'appetito del GHRP-2 è meno pronunciato di quello del GHRP-6, possibilmente a causa di differenze nella cinetica di legame al recettore o nelle proprietà farmacocinetiche a livello ipotalamico [7].

Base Strutturale per la Potenza Migliorata

La sostituzione della D-2-naftilalanina (D-2-Nal) in posizione 2 della sequenza esapeptidica - sostituendo il D-Trp presente nel GHRP-6 - conferisce una maggiore affinità di legame e potenza di rilascio del GH [2][10]. Si ritiene che la voluminosa catena laterale aromatica naftilica migliori i contatti idrofobici all'interno della tasca di legame del GHS-R1a, con conseguente attivazione del recettore più efficiente per molecola di peptide somministrata.

3. Applicazioni Ricercate

Diagnosi di Deficit di Ormone della Crescita (Approvato in Giappone)

Livello di evidenza: Forte (studi clinici multicentrici, approvazione normativa)

Il GHRP-2 (pralmorelin) è approvato in Giappone come agente diagnostico per la valutazione del deficit di GH in adulti e bambini di età superiore ai 4 anni [9]. Nello studio pivotale multicentrico giapponese, 126 bambini in 84 strutture sono stati testati con un singolo bolo endovenoso di pralmorelin da 100 mcg. I livelli di picco di GH superiori a 16 ng/mL nei bambini e superiori a 9 ng/mL negli adulti sono stati stabiliti come valori di cut-off che distinguono gli individui con GH sufficiente da quelli con deficit di GH [9][14]. Il test offre vantaggi rispetto al test di tolleranza all'insulina (ITT), tra cui l'assenza di rischio di ipoglicemia, una somministrazione più semplice e un'accuratezza diagnostica comparabile [14][15][19].

Valutazione della Riserva di ACTH

Livello di evidenza: Moderato (studi clinici sull'uomo)

La proprietà di rilascio di ACTH del GHRP-2, inizialmente considerata un effetto collaterale, è stata indagata come strumento diagnostico per la valutazione della funzione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) [19]. Takeno et al. (2004) hanno dimostrato che il test di stimolazione con GHRP-2 può valutare la riserva di ACTH nei pazienti con disturbi ipotalamo-ipofisari, offrendo un'alternativa più semplice al test di tolleranza all'insulina e alla stimolazione con CRH per valutare l'integrità dell'asse surrenalico [19].

Secrezione di GH nell'Obesità

Livello di evidenza: Moderato (studi clinici sull'uomo)

Il test GHRP-2 è stato utilizzato per caratterizzare la capacità secretoria di GH negli individui obesi, dove i test provocativi standard sono spesso inaffidabili a causa della soppressione del GH correlata all'obesità [17]. Laferrere et al. (2005) hanno dimostrato che il GHRP-2 poteva distinguere la soppressione del GH funzionale correlata all'obesità dal vero deficit organico di GH, fornendo informazioni cliniche utili in popolazioni in cui l'interpretazione diagnostica è altrimenti difficile [17].

Promozione della Crescita (Interrotta)

Livello di evidenza: Negativo (Fase II interrotta)

Il GHRP-2 è stato valutato in studi clinici di Fase II per la promozione della crescita nei bambini con deficit di GH tramite somministrazione intranasale. Nonostante l'aumento della secrezione endogena di GH, il trattamento non si è tradotto in miglioramenti clinicamente significativi della velocità di crescita in 24 settimane, e il programma di sviluppo terapeutico è stato interrotto [12]. Questo risultato ha evidenziato la distinzione tra la stimolazione acuta del rilascio di GH e l'ottenimento dell'elevazione sostenuta di GH/IGF-1 necessaria per la promozione della crescita.

4. Sintesi delle Evidenze Cliniche

5. Dosaggio nella Ricerca

La seguente tabella riassume i dosaggi utilizzati negli studi di ricerca pubblicati. Ad eccezione dell'uso diagnostico approvato in Giappone (singolo bolo endovenoso da 100 mcg), queste non sono raccomandazioni terapeutiche.

Osservazioni chiave sul dosaggio dalla letteratura:

• Il dosaggio diagnostico approvato in Giappone è di 100 mcg somministrati come singolo bolo endovenoso, con campionamento del sangue per la misurazione del GH a 15, 30, 45 e 60 minuti dopo l'iniezione [9].
• La risposta dose-dipendente del rilascio di GH si satura a circa 1 mcg/kg di peso corporeo per via endovenosa; dosi più elevate producono un aumento proporzionalmente maggiore di ACTH, cortisolo e prolattina senza benefici aggiuntivi di GH [3].
• Il GHRP-2 produce livelli di picco di GH circa 15-30 minuti dopo l'iniezione endovenosa o sottocutanea, con il GH che ritorna ai livelli basali entro 60-90 minuti.
• Si verifica un rilascio sinergico di GH quando il GHRP-2 viene combinato con il GHRH, producendo risposte che superano sostanzialmente la somma delle risposte individuali [3][18].

6. Sicurezza ed Effetti Collaterali

Effetti Osservati negli Studi sull'Uomo

Il GHRP-2 è stato studiato in numerosi studi clinici sull'uomo nell'arco di oltre due decenni. Il suo profilo di sicurezza come agente diagnostico a dose singola in Giappone è ben caratterizzato [9][10][11]:

Aumento di cortisolo e ACTH: Il GHRP-2 produce aumenti moderati e dose-dipendenti di ACTH e cortisolo. L'aumento del cortisolo è maggiore di quello osservato con ipamorelin (che praticamente non ne produce) ma inferiore a quello osservato con hexarelin [3][8][13]. Alla dose diagnostica di 100 mcg EV, la risposta ACTH/cortisolo è transitoria e clinicamente insignificante nei soggetti sani.

Aumento della prolattina: Sono stati documentati modesti aumenti transitori della prolattina, seguendo uno schema dose-dipendente [3]. Questo effetto è meno pronunciato rispetto a hexarelin o GHRP-6.

Stimolazione dell'appetito: Il GHRP-2 aumenta l'assunzione di cibo e i punteggi di fame negli uomini sani, sebbene l'effetto orexigeno sia inferiore a quello prodotto dal GHRP-6 a dosi di rilascio di GH equivalenti [7]. Questa moderata stimolazione dell'appetito riflette la posizione intermedia del composto tra i forti effetti sull'appetito del GHRP-6 e i minimi effetti sull'appetito dell'ipamorelin.

Metabolismo del glucosio: Come con tutti i secretagoghi del GH, esistono potenziali effetti di insulino-resistenza dovuti all'elevazione del GH. Tuttavia, l'uso diagnostico a dose singola non produce cambiamenti clinicamente significativi del glucosio [10][11].

Reazioni al sito di iniezione: Le reazioni locali sono generalmente lievi e transitorie con la somministrazione parenterale.

Confronto con Altri Secretagoghi del GH

| Composto | Rilascio GH | Aumento Appetito | Aumento Cortisolo | Aumento Prolattina | |---|---|---|---|---| | GHRP-2 | Più forte (classe esapeptidica) | Moderato | Moderato | Moderato | | GHRP-6 | Forte | Forte | Dose-dipendente | Dose-dipendente | | Hexarelin | Più forte (in assoluto) | Moderato | Significativo | Significativo | | Ipamorelin | Comparabile | Minimo | Minimo | Minimo |

Sicurezza nell'Uso Diagnostico

Negli studi di approvazione giapponesi, il GHRP-2 somministrato come singola iniezione endovenosa da 100 mcg ha dimostrato un profilo di sicurezza favorevole, senza eventi avversi gravi riportati nell'intera popolazione dello studio multicentrico [9][10][11]. La valutazione generale della sicurezza farmacologica non ha mostrato effetti significativi cardiovascolari, respiratori o del sistema nervoso centrale a dosi di rilascio di GH nei modelli preclinici [11].

Preoccupazioni Teoriche a Lungo Termine

I dati di sicurezza a lungo termine da studi controllati sull'uomo sono assenti. Come per altri secretagoghi del GH, i rischi teorici dell'uso cronico includono insulino-resistenza, ritenzione idrica e potenziali effetti sulla crescita delle cellule neoplastiche. La desensibilizzazione del recettore (tachifilassi) può verificarsi con l'uso prolungato, come documentato con il peptide correlato hexarelin [16].

7. Stato Normativo

Giappone (PMDA): La pralmorelin (GHRP Kaken) è approvata come agente diagnostico per la valutazione del deficit di GH in adulti e bambini, commercializzata da Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. dal 2004 [9].

FDA (Stati Uniti): Il GHRP-2 non è approvato dalla FDA per alcuna indicazione. Non ha subito il processo di approvazione dei farmaci della FDA.

WADA: Il GHRP-2 è proibito dalla World Anti-Doping Agency nella categoria S2 (Ormoni peptidici, fattori di crescita, sostanze correlate e mimetici) in ogni momento, sia durante che fuori competizione [20].

8. Farmacocinetica

La farmacocinetica del GHRP-2 riflette la sua natura di piccolo esapeptide sintetico somministrato per iniezione o spray intranasale. Gli studi farmacocinetici formali sull'uomo sono limitati, con la maggior parte dei parametri dedotti dalla cinetica farmacodinamica (risposta del GH) e dai dati di approvazione normativa giapponese [9][10][11].

Somministrazione endovenosa. Dopo un singolo bolo endovenoso da 100 mcg (la dose diagnostica approvata in Giappone), il GHRP-2 produce livelli di picco di GH entro 15-30 minuti, con il GH che ritorna ai livelli basali entro 60-90 minuti [9]. L'emivita di eliminazione plasmatica stimata del GHRP-2 stesso è di circa 25 minuti basata sulla cinetica della curva di risposta del GH [9][10]. La rapida clearance è coerente con la degradazione mediata da peptidasi e l'eliminazione renale tipiche dei piccoli peptidi.

Somministrazione sottocutanea. Quando somministrato per via sottocutanea (100-300 mcg), il GHRP-2 produce un picco di GH leggermente ritardato (circa 30-60 minuti dopo l'iniezione) rispetto alla somministrazione endovenosa, riflettendo la fase di assorbimento dal deposito sottocutaneo. L'area sotto la curva (AUC) complessiva del GH è comparabile tra le vie SC ed EV, sebbene le concentrazioni di picco di GH siano circa il 20-30% inferiori con la somministrazione SC. La durata d'azione effettiva per una singola dose SC si estende a circa 90-120 minuti [3].

Somministrazione intranasale. Nello studio pediatrico di Fase II di Tanaka et al. (2014), è stato somministrato spray intranasale di GHRP-2 due volte al giorno [12]. Sebbene i dati formali di biodisponibilità per la via intranasale non siano stati pubblicati, la risposta misurabile del GH ha confermato l'assorbimento sistemico, sebbene l'entità del rilascio di GH fosse inferiore a quella ottenuta con la somministrazione parenterale, coerentemente con un limitato assorbimento transmuco-coso dei peptidi.

Distribuzione e metabolismo. Essendo un piccolo esapeptide (817,97 Da), il GHRP-2 si distribuisce ampiamente nei tessuti altamente vascolarizzati, compresi l'ipofisi e l'ipotalamo, dove si trovano i suoi bersagli farmacologici (GHS-R1a). Il metabolismo avviene attraverso la scissione mediata da peptidasi nel plasma e nei tessuti. Il peptide non subisce metabolismo mediato dal CYP450 epatico e non sono state riportate interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti.

Proporzionalità della dose. Il rilascio di GH mostra aumenti proporzionali alla dose fino a circa 1 mcg/kg EV, momento in cui la risposta del GH si appiattisce mentre le risposte di ACTH, cortisolo e prolattina continuano ad aumentare in modo dose-dipendente [3]. Questo effetto tetto per il GH ma non per altri ormoni ha implicazioni per la selezione della dose sia in contesti diagnostici che off-label.

9. Relazioni Dose-Risposta

Il GHRP-2 dimostra relazioni dose-risposta ben caratterizzate per GH, ACTH, cortisolo e prolattina che informano sia il suo uso diagnostico che il suo profilo farmacologico rispetto ad altri secretagoghi del GH [3][8][13].

Risposta dose-risposta del rilascio di GH. Arvat et al. (1997) hanno stabilito la risposta dose-risposta definitiva in adulti sani che ricevevano 0,1, 0,3 e 1,0 mcg/kg EV [3]. La secrezione di GH è aumentata dose-dipendentemente da 0,1 a 1,0 mcg/kg, con la dose di 1,0 mcg/kg che produceva livelli di picco di GH di circa 40-80 ng/mL in soggetti sani. La curva dose-risposta del GH si satura a circa 1 mcg/kg, con dosi più elevate che non forniscono benefici aggiuntivi di GH aumentando gli effetti ormonali fuori bersaglio [3].

Risposta dose-risposta di ACTH e cortisolo. A differenza del GH, le risposte di ACTH e cortisolo al GHRP-2 non si appiattiscono a 1 mcg/kg e continuano ad aumentare a dosi più elevate. Alla dose diagnostica (circa 1,4 mcg/kg per un adulto di 70 kg che riceve 100 mcg), l'aumento del cortisolo è transitorio e clinicamente insignificante. A dosi sopra-fisiologiche, la risposta ACTH/cortisolo diventa proporzionalmente maggiore, un fattore che limita l'aumento della dose oltre il punto di saturazione del GH [3][8].

Risposta dose-risposta della prolattina. L'aumento della prolattina segue uno schema dose-dipendente simile ad ACTH/cortisolo ma con un'entità assoluta inferiore. A dosi diagnostiche, gli aumenti della prolattina sono modesti e transitori [3].

Sinergia con GHRH. La somministrazione combinata di GHRP-2 con GHRH produce un rilascio di GH che supera sostanzialmente la somma matematica delle risposte individuali [3][18]. Mericq et al. (2003) hanno confermato questa sinergia nei bambini prepuberi, dimostrando che i percorsi di segnalazione PLC/calcio (GHRP-2) e cAMP/PKA (GHRH) complementari convergono per amplificare l'output di GH delle somatotropine [18]. Questa risposta dose-sinergica è clinicamente rilevante per i test diagnostici (test GHRP-2 più GHRH) e informa la base farmacologica della combinazione di agonisti GHS-R1a con analoghi del GHRH [15].

Risposta dose-risposta del cut-off diagnostico. Alla dose diagnostica giapponese approvata di 100 mcg EV, i soggetti con GH sufficiente raggiungono livelli di picco di GH ben al di sopra del cut-off diagnostico (16 ng/mL per i bambini, 9 ng/mL per gli adulti), mentre i pazienti con deficit di GH non raggiungono queste soglie [9][14]. Questa chiara separazione farmacodinamica è alla base dell'utilità diagnostica del test di stimolazione con GHRP-2.

10. Efficacia Comparativa

GHRP-2 vs. GHRP-6

GHRP-2 e GHRP-6 condividono lo stesso bersaglio GHS-R1a ma differiscono in modo significativo per potenza, selettività e profilo di effetti collaterali [1][2][7]. Il GHRP-2 produce un rilascio di picco di GH circa il 25-50% maggiore per unità di dose rispetto al GHRP-6, attribuibile alla sostituzione della D-2-naftilalanina in posizione 2 che aumenta l'affinità di legame al recettore [2][10]. Il GHRP-6 stimola l'appetito in modo sostanzialmente maggiore rispetto al GHRP-2 a dosi di rilascio di GH equivalenti, riflettendo differenze nella cinetica di segnalazione ipotalamica [7]. Per le applicazioni diagnostiche, il GHRP-2 è preferito per la sua più forte risposta del GH e la sua relazione dose-risposta più prevedibile.

GHRP-2 vs. Ipamorelin

L'ipamorelin è un secretagogo GH di terza generazione pentapeptidico distinto per la sua elevata selettività per il rilascio di GH senza aumento di ACTH, cortisolo o prolattina a dosi di rilascio di GH [13]. Nei confronti farmacodinamici diretti, il GHRP-2 produce un rilascio di GH massimo leggermente maggiore rispetto all'ipamorelin, ma al costo di moderati aumenti di cortisolo e prolattina. Per i protocolli a dosi ripetute in cui si desidera la specificità ormonale, l'ipamorelin offre un profilo farmacologico più pulito. Per i test diagnostici di stimolazione del GH, in cui viene utilizzata una singola dose e gli effetti fuori bersaglio sono transitori, la maggiore potenza di rilascio del GH del GHRP-2 è vantaggiosa.

GHRP-2 vs. Hexarelin

L'hexarelin è spesso citato come il GHRP più potente per il rilascio acuto di GH, ma produce i maggiori effetti ormonali fuori bersaglio (significativi aumenti di cortisolo, ACTH e prolattina) ed è soggetto a una marcata desensibilizzazione del recettore (tachifilassi) con dosi ripetute [16]. Il GHRP-2 occupa una posizione intermedia: rilascio di GH più forte del GHRP-6, comparabile all'hexarelin su base per dose, ma con minori aumenti di cortisolo/prolattina e possibilmente minore tachifilassi [3][8].

GHRP-2 vs. MK-677 (Ibutamoren)

MK-677 è un agonista GHS-R1a non peptidico, oralmente attivo, con un'emivita molto più lunga (circa 24 ore) che produce un aumento sostenuto dell'IGF-1 per 24 ore [16]. Il GHRP-2, al contrario, produce impulsi transitori di GH con un rapido ritorno ai livelli basali, imitando più da vicino la pulsazione fisiologica del GH. La biodisponibilità orale e il dosaggio una volta al giorno di MK-677 offrono vantaggi pratici, ma la sua attivazione sostenuta dell'asse del GH può comportare maggiori rischi metabolici a lungo termine (insulino-resistenza, ritenzione idrica). Il GHRP-2 ha il merito di essere l'unico secretagogo del GH con approvazione normativa per qualsiasi uso clinico (diagnostico in Giappone) [9].

| Caratteristica | GHRP-2 | GHRP-6 | Ipamorelin | Hexarelin | MK-677 | |---|---|---|---|---|---| | Potenza GH | Molto alta | Alta | Moderata-alta | Massima (acuta) | Moderata | | Aumento Cortisolo | Moderato | Dose-dipendente | Minimo | Significativo | Minimo | | Aumento Prolattina | Moderato | Dose-dipendente | Minimo | Significativo | Minimo | | Stimolazione Appetito | Moderata | Forte | Minimo | Moderato | Moderato | | Via | EV, SC, intranasale | EV, SC | SC | EV, SC | Orale | | Tachifilassi | Possibile | Possibile | Improbabile | Marcata | Improbabile | | Approvazione normativa | Giappone (diagnostico) | Nessuna | Nessuna | Nessuna | Nessuna |

11. Profilo di Sicurezza Migliorato

Il profilo di sicurezza del GHRP-2 è il più ampiamente caratterizzato tra i secretagoghi del GH peptidici grazie alla sua approvazione normativa in Giappone e a decenni di studi clinici [9][10][11].

Sicurezza nell'uso diagnostico (dati definitivi). Nello studio multicentrico giapponese di approvazione che ha coinvolto 126 bambini in 84 strutture, un singolo bolo endovenoso da 100 mcg non ha prodotto eventi avversi gravi [9]. La valutazione generale della sicurezza farmacologica di Doi et al. (2004) non ha mostrato effetti significativi cardiovascolari, respiratori o del sistema nervoso centrale a dosi di rilascio di GH in ratti, cani e topi [11]. Questi dati forniscono la più forte evidenza di sicurezza nella classe GHRP.

Effetti endocrini: dati quantitativi. Alla dose diagnostica, l'aumento del cortisolo è transitorio (raggiunge il picco a 15-30 minuti, si risolve entro 60-90 minuti) e clinicamente insignificante nei soggetti sani [3]. Nei pazienti con sindrome di Cushing ACTH-dipendente, il GHRP-2 produce risposte ACTH/cortisolo esagerate, che costituiscono la base della sua utilità diagnostica in questa condizione ma rappresentano una controindicazione per l'uso di routine [8]. L'aumento della prolattina a dosi diagnostiche è modesto (tipicamente meno di 2 volte i livelli basali) e si risolve entro 60-90 minuti [3].

Metabolismo del glucosio. Come con tutti i secretagoghi del GH, l'iperglicemia transitoria e l'insulino-resistenza sono potenziali conseguenze dei livelli elevati di GH. Tuttavia, l'uso diagnostico a dose singola non produce perturbazioni clinicamente significative del glucosio [10][11]. Gli effetti metabolici a lungo termine dell'uso cronico off-label di GHRP-2 non sono stati valutati in studi controllati sull'uomo.

Sicurezza dell'asse HPA. La risposta ACTH/cortisolo indotta da GHRP-2 è prevalentemente mediata dal rilascio ipotalamico di CRF piuttosto che dall'attivazione ipofisaria diretta, suggerendo che la stimolazione dell'asse HPA è fisiologicamente regolata piuttosto che autonoma [15 dagli studi]. La somministrazione ripetuta in protocolli diagnostici (test multipli) non è stata associata a perturbazioni sostenute dell'asse HPA.

Sicurezza cardiovascolare. Studi di farmacologia di sicurezza preclinica non hanno mostrato effetti significativi sulla frequenza cardiaca, sulla pressione sanguigna, sugli intervalli elettrocardiografici o sulla contrattilità cardiaca a dosi che producevano il massimo rilascio di GH [11]. Nessun evento avverso cardiovascolare è stato attribuito al GHRP-2 in alcuno studio umano pubblicato.

Confronto con il test di tolleranza all'insulina. Il test di stimolazione con GHRP-2 offre un significativo vantaggio di sicurezza rispetto al test di tolleranza all'insulina (ITT), lo standard storico per la diagnosi di deficit di GH. L'ITT richiede l'induzione di ipoglicemia sintomatica (glicemia inferiore a 40 mg/dL), che comporta rischi di convulsioni, perdita di coscienza ed eventi cardiovascolari in pazienti suscettibili. Il test GHRP-2 raggiunge un'accuratezza diagnostica comparabile senza rischio di ipoglicemia, rendendolo particolarmente adatto per bambini, anziani e individui con malattie cardiovascolari o disturbi convulsivi [14][15][19].

Preoccupazioni teoriche a lungo termine. In assenza di dati umani a lungo termine controllati, si dovrebbero notare i seguenti rischi teorici dell'uso cronico di GHRP-2: insulino-resistenza dovuta all'elevazione sostenuta del GH, ritenzione idrica, potenziale tachifilassi con stimolazione cronica del recettore e effetti non caratterizzati sulla crescita delle cellule neoplastiche dovuti all'attivazione cronica dell'asse GH/IGF-1 [16]. Queste preoccupazioni sono comuni a tutta la classe dei secretagoghi del GH e non sono specifiche del GHRP-2.

12. Peptidi Correlati

See also: GHRP-6, Ipamorelin, Hexarelin, MK-677 (Ibutamoren), CJC-1295

• GHRP-6 -- Il composto progenitore da cui è derivato il GHRP-2. Agisce sullo stesso recettore GHS-R1a con una potenza di rilascio di GH leggermente inferiore ma una maggiore stimolazione dell'appetito. Ampiamente studiato per effetti cardioprotettivi e citoprotettivi.

• Ipamorelin -- Un secretagogo GH di terza generazione con una selettività molto maggiore rispetto al GHRP-2: non aumenta cortisolo, ACTH o prolattina a dosi di rilascio di GH e produce una minima stimolazione dell'appetito [13].

• Hexarelin -- Il GHRP più potente in termini di rilascio acuto di GH, ma con il maggior carico di effetti collaterali, inclusi significativi aumenti di cortisolo/prolattina e desensibilizzazione del recettore documentata con l'uso cronico.

• MK-677 (Ibutamoren) -- Un agonista GHS-R1a non peptidico, oralmente attivo, con una durata d'azione prolungata (elevazione dell'IGF-1 per 24 ore) e una farmacocinetica diversa dai GHRP iniettabili.

• CJC-1295 -- Un analogo del GHRH che agisce attraverso il recettore del GHRH, complementare al GHRP-2. La combinazione produce un rilascio sinergico di GH attraverso la convergenza dei segnali PLC/calcio e cAMP/PKA.

13. Riferimenti

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3. [3] Arvat E, Ramunni J, Giordano R, Maccagno B, Broglio F, Deghenghi R, Camanni F, Ghigo E. (1997). Effects of the combined administration of GHRH, GH-releasing peptide-6 (GHRP-6), and GHRP-2 in man. Metabolism. PubMed
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